Der Gastroenterologe

, 4:540

Pankreastransplantation

Authors

    • Abt. Allgemein- und Viszeralchirurgie, Klinik und Poliklinik für ChirurgieUniversitätsklinikum Freiburg
  • H. Neeff
    • Abt. Allgemein- und Viszeralchirurgie, Klinik und Poliklinik für ChirurgieUniversitätsklinikum Freiburg
  • U.T. Hopt
    • Abt. Allgemein- und Viszeralchirurgie, Klinik und Poliklinik für ChirurgieUniversitätsklinikum Freiburg
  • P. Pisarski
    • Abt. Allgemein- und Viszeralchirurgie, Klinik und Poliklinik für ChirurgieUniversitätsklinikum Freiburg
Schwerpunkt

DOI: 10.1007/s11377-009-0336-9

Cite this article as:
Drognitz, O., Neeff, H., Hopt, U. et al. Gastroenterologe (2009) 4: 540. doi:10.1007/s11377-009-0336-9
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Zusammenfassung

Die klinische Pankreastransplantation ist ein hoch effektives Verfahren zur Wiederherstellung der physiologischen Blutzuckerkontrolle bei Diabetikern. Im Gegensatz zur Inselzelltransplantation können für die Mehrzahl der Patienten Langzeitinsulinfreiheiten von deutlich mehr als 5 Jahren erreicht werden. Die simultane Pankreas-Nieren-Transplantation ist die Therapie der Wahl in der Behandlung von Typ-I-Diabetikern mit terminaler Niereninsuffizienz. Sie führt zu einer Verdreifachung der Lebenserwartung verglichen mit Patienten auf der Warteliste. Dies wird im Wesentlichen auf eine Reduktion der kardiovaskulären Mortalität zurückgeführt. Der vorliegende Artikel beschreibt die Pankreastransplantation im Hinblick auf Indikationen, Timing, chirurgische Technik, Komplikationen und Ergebnisse.

Schlüsselwörter

Isolierte PankreastransplantationPankreas- nach NierentransplantationSimultane Pankreas-Nieren-TransplantationBlutzuckerkontrolleLebensqualität

Pancreas transplantation

Abstract

Pancreas transplantation is an effective and highly successful procedure for restoring physiological glucose control in diabetics. In contrast to islet transplantation, long-term results beyond 5 years can be achieved for the majority of patients. Simultaneous pancreas and kidney transplantation is the therapy of choice for type 1 diabetics with end-stage renal failure. This procedure leads to a threefold longer life expectancy compared with patients on the waiting list. These results are mainly due to a decreased mortality rate from cardiovascular events. This article reviews the indications, timing, surgical technique, complications, and results of pancreas transplantation.

Keywords

Pancreas transplant alonePancreas after kidney transplantSimultaneous pancreas-kidney transplantGlucose controlQuality of life

Hintergrund

Seit der Einführung der klinischen Pankreastransplantation vor nunmehr über 40 Jahren haben wesentliche Fortschritte im Bereich der chirurgischen Technik, der Immunsuppression und der Organkonservierung zu einer stetigen Verbesserung der frühen postoperativen Ergebnisse und vor allem auch der Langzeitfunktionsraten geführt (Abb. 1). Weltweit wurden bis 2005 mehr als 23.000 Transplantationen an das internationale Pankreastransplantationsregister gemeldet, davon mehr als 17.000 allein in den USA (www.iptr.umn.edu). In Deutschland wurden im Jahre 2008 in 23 Zentren 137 Pankreas- und kombinierte Pankreas-Nieren-Transplantationen durchgeführt (www.dso.de).

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Abb. 1

Normales Pankreastransplantat ca. 30 Minuten nach Reperfusion

Im Gegensatz zur Leber-, Lungen- oder Herztransplantation ist die Pankreastransplantation zwar keine unmittelbar lebensrettende Operation. Sie führt kurzfristig zu einer Verbesserung der Lebensqualität durch den Wegfall der täglichen Insulinapplikationen und der Blutzuckermessungen. Sie vermeidet darüber hinaus Episoden der Hypoglykämie. Viel bedeutender ist jedoch die dauerhafte Wiederherstellung einer physiologischen Normoglykämie durch die Transplantation einer ausreichenden Inselzellmasse. Beim Diabetiker korreliert das Fortschreiten der diabetischen Spätschäden, insbesondere das Ausmaß der Mikroangiopathie und die kardiovaskulär bedingte Mortalität, in nahezu linearer Weise mit dem HbA1c-Wert und damit der Blutzuckereinstellung [1, 2]. Eine konsequente engmaschige Blutzuckerkontrolle ist daher das vorrangige Therapieziel. Allerdings lassen sich durch intensivierte Insulinregime die Langzeitkomplikation des Diabetes mellitus zeitlich verzögern und ihr Ausmaß reduzieren, verhindern aber lassen sie sich nicht. Nur durch die Wiederherstellung der rückkopplungsgesteuerten Insulinsekretion nach Pankreas- oder Inselzelltransplantation kann der Blutzucker in physiologischen Grenzen konstant gehalten werden.

Im Gegensatz zur Inselzelltransplantation, bei der die Langzeittransplantatfunktionsraten bis heute enttäuschend sind, führt die Pankreastransplantation zu einer langfristigen Insulinfreiheit. Heutzutage werden nach Pankreastransplantation in Deutschland bzw. international 5-Jahres-Funktionsraten (Insulinfreiheit) von ca. 60–70% erreicht (www.dso.de, www.iptr.umn.edu). Nach Inselzelltransplantation sind je nach Studienlage nach 5 Jahren (monozentrisch) bzw. bereits nach 2 Jahren (multizentrisch) 87% der Empfänger wieder insulinpflichtig [3, 4]. Außerdem sind für die Erzielung einer Insulinfreiheit bei der überwiegenden Mehrzahl der Inselzelltransplantatempfänger zwei oder drei Inselzelltransplantationen notwendig, wobei nur ca. jede zweite Isolation überhaupt erfolgreich ist. Dies bedeutet, dass im Durchschnitt vier Pankreata für einen Inselzelltransplantatempfänger benötigt werden [4].

Die simultane Pankreas-Nieren-Transplantation gilt seit Beginn der 1990er Jahre als ein weltweit etabliertes und akzeptiertes Verfahren in der Behandlung von niereninsuffizienten Typ-I-Diabetikern [5]. Die Vorteile der Pankreastransplantation, insbesondere die der alleinigen Pankreastransplantation, müssen allerdings gegen die langfristigen Nachteile einer dauerhaften Immunsuppression und gegen das chirurgische Risiko der Operation abgewogen werden. Die Mehrzahl der Pankreastransplantationen wurde bei Typ-I-Diabetikern durchgeführt. Immerhin 7,7% der Patienten hatten einen Typ-Ii-Diabetes [6].

Indikationen

Die klassische Indikation für eine simultane Pankreas-Nieren-Transplantation (SPK) ist der juvenile Typ-I-Diabetes mit negativem C-Peptid und präterminaler bzw. terminaler Niereninsuffizienz (vgl. Tab. 1). Die Zahl der Doppeltransplantationen ist in den letzten 20 Jahren nahezu konstant geblieben. Ihr Anteil an der Gesamtzahl der Pankreastransplantationen betrug im Jahre 2003 ca. 66%. Demgegenüber hat sich die Zahl der Pankreas- nach Nierentransplantationen bzw. der isolierten Pankreastransplantationen nahezu vervierfacht. Ihr Anteil liegt aktuell bei 25% bzw. 8%.

Tab. 1

Indikationen zur Pankreastransplantation

Simultane Pankreas-Nieren-Transplantation (simultaneous pancreas-kidney transplant, SPK)

Diabetes mellitus Typ I mit terminaler oder präterminaler Niereninsuffizienz

Pankreas- nach Nierentransplantation (pancreas after kidney transplant, PAK)

Bereits nierentransplantierte Typ-I-Diabetiker mit gut funktionierendem Nierentransplantat (Kreatinin-Clearance >40–50 ml/min)

Isolierte Pankreastransplantation (pancreas transplant alone, PTA)

Typ-I-Diabetiker mit stabiler Funktion der Eigennieren (Kreatinin-Clearance >60–80ml/min) und

a) mit rezidivierenden, lebensbedrohlichen Hyperglykämien (Wahrnehmungsstörung/Störung der Gegenregulation) und/oder

b) mit rascher Progredienz der diabetischen Spätschäden trotz optimaler Betreuung und/oder

c) mit unverhältnismäßig starker Einschränkung der Lebensqualität

Diabetes mellitus Typ II: Momentan in Deutschland nur sehr eingeschränkt erlaubt, in den USA beträgt der Anteil der Typ-II-Diabetiker an allen Pankreastransplantierten knapp 8%.

Inwiefern eine Pankreastransplantation isoliert, zusammen oder nach einer Nierentransplantation durchgeführt werden soll, hängt von der Funktion der Eigennieren des potenziellen Empfängers ab. Die isolierte Pankreastransplantation führt zu einer schnelleren Verschlechterung der glomerulären Filtrationsrate der Eigennieren, als dies unter einer intensivierten Insulintherapie zu beobachten wäre [7]. Aus diesem Grund sollte die glomeruläre Filtrationsrate bei Patienten auf der Warteliste für ein isoliertes Pankreastransplantat möglichst über 80 ml/min liegen. Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate von unter 50–60 ml/min sollten grundsätzlich einem zusätzlichen Nierentransplantationsverfahren, entweder als simultane Pankreas-Nieren-Transplantation oder als Pankreas- nach Nierentransplantation, z. B. im Rahmen einer Nierenlebendspende, zugeführt werden.

Die glomeruläre Filtrationsrate bei Patienten auf der Warteliste für ein isoliertes Pankreastransplantat sollte >80 ml/min sein

Aktuelle Daten zeigen, dass die Pankreastransplantation nach vorausgegangener Lebendnierenspendetransplantation zu einer Verbesserung der Langzeitfunktionsrate der transplantierten Niere führt [8]. Seltene Indikationen für eine Pankreastransplantation sind Patienten nach totaler Pankreatektomie bei chronischer Pankreatitis [9].

Die Frage, ob auch Typ-II-Diabetiker eine Pankreas-Nieren-Transplantation erhalten sollen, wird national und international kontrovers diskutiert. Bei sorgfältiger Empfängerselektion ist die Erfolgsrate mit der nach Pankreastransplantation beim Typ-I-Diabetiker vergleichbar. Allerdings würde der bestehende Organmangel durch die prinzipielle Erweiterung des Empfängerkollektivs weiter verschärft und Patienten, die auf eine isolierte Nierentransplantation warten, durch die Priorisierung der Doppeltransplantation prinzipiell benachteiligt werden. Die Richtlinien der ständigen Kommission Organtransplantation der Bundesärztekammer sowie das Eurotransplant Advisory Commitee beschränken derzeit die Pankreastransplantation auf Typ-II-Diabetiker mit auch im Stimulationstest negativem C-Peptid.

Kontraindikationen

Von besonderer Bedeutung ist die sorgfältige Erfassung möglicher kardialer Vorschädigungen des Empfängers. Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit (KHK) oder einem bereits durchgemachten Myokardinfarkt haben nach Transplantation ein signifikant erhöhtes Mortalitätsrisiko [10]. Rund 30% der asymptomatischen Typ-I-Diabetiker mit terminaler Niereninsuffizienz weisen signifikante koronare Gefäßveränderungen (Stenosen >70%) auf. Aus diesem Grund ist die Durchführung einer Koronarangiographie bereits bei Empfängern von über 40 Jahren an vielen Zentren obligat [11]. Die wichtigsten Kontraindikationen vonseiten des Empfängers sind in Tab. 2 aufgeführt.

Tab. 2

Kontraindikationen des Empfängers

Absolute Kontraindikationen

Relative Kontraindikation

Bestehende Malignomerkrankung

BMI >30 kg/m2

Transplantation innerhalb von 3–5 Jahren nach vollständiger Remission bei Malignomerkrankung

Generalisierte schwere Arteriosklerose

Sepsis, Pneumonie

Zustand nach Major-Amputationen

Schwere Allgemeininfektionen wie z. B. HIV

Zustand nach Myokardinfarkt

Schwere psychische Störungen

Anamnestische Hinweise für Noncompliance

C-Peptid-positiver Typ-II-Diabetesa

Alkohol- oder Drogenabhängigkeit

aAusschluss nicht nach klinischen Kriterien, sondern nach den momentanen Allokationsrichtlinien im ET-Gebiet.

Spenderselektion

Da das operative Risiko bei einer Pankreastransplantation höher ist als z. B. nach einer isolierten Nierentransplantation, gelten für die Akzeptanz eines Pankreasangebotes wesentlich strengere Kriterien. Wie eng diese Kriterien gefasst werden, wird durch die einzelnen Zentren festgelegt. Einigkeit besteht im Moment darüber, dass Spender mit einer Alkohol- oder Diabetesanamnese, einem abdominellen Trauma unter Mitbeteiligung des Pankreas, einer Sepsis oder einem extrakraniellen Malignom generell nicht für eine Pankreasentnahme geeignet sind. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass sich die Ergebnisse nach Pankreastransplantation bei einem Spenderalter über 45 Jahre signifikant verschlechtern [12, 13]. Allerdings muss berücksichtigt werden, dass Patienten auf ein geeignetes Organ von einem jüngeren Spender in aller Regel deutlich länger warten müssen und der mögliche Nutzen durch die progrediente Mortalität auf der Warteliste z. T. egalisiert wird [13].

An vielen Zentren gilt ein Spenderalter von 40–50 Jahren als Obergrenze, während die untere Spenderaltersgrenze bei ca. 10 Jahren liegt. Der P-PASS (preprocurement pancreas suitability score) kann helfen, die Eignung des Organs für eine Pankreastransplantation abzuschätzen. In diesen Score fließen das Alter, der BMI, die Intensivstationsverweildauer, der Katecholaminbedarf und die Pankreasenzyme mit ein [14].

Die endgültige Entscheidung für oder gegen die Akzeptanz eines Pankreastransplantats obliegt dem Transplanteur, der bei der vorbereitenden Organpräparation vor Beginn der Narkose des Empfängers die Organqualität nach dem Grad der Fibrose, dem Grad der Verfettung und dem Vorhandensein vaskulärer atheromatöser Läsionen abschließend beurteilen muss.

Allokation

Die Kriterien für die Pankreasallokation in Deutschland werden in den Richtlinien der Bundesärztekammer auf der Grundlage des vom Transplantationsgesetz geforderten aktuellen Stands der Wissenschaft festgelegt.

Patienten mit einer Doppeltransplantation haben Vorrang vor Patienten mit einer Einorgantransplantation.

Dies führt dazu, dass die durchschnittliche Wartezeit für eine simultane Pankreas-Nieren-Transplantation ca. 12–18 Monate, dagegen die durchschnittliche Wartezeit für eine alleinige Nierentransplantation aufgrund des Organmangels ca. 6 Jahre beträgt. Begründung für diese „Ungleichbehandlung“ ist die Tatsache, dass Typ-I-Diabetiker unter einer Dialysebehandlung eine viel schlechtere Lebenserwartung haben als Patienten, die aus anderen Gründen dialysepflichtig geworden sind. Vor dem Hintergrund der geringen Kaltischämietoleranz des Pankreas wird auf eine Allokation nach dem Grad der Gewebeübereinstimmung von Spender und Empfänger (HLA-Kompatibilität) in aller Regel verzichtet. Das HLA-Match scheint bezogen auf die Langzeitfunktionsrate nur für die alleinige Pankreastransplantation (PTA) von Bedeutung zu sein [6].

Transplantationstechnik

Ein sicheres Management der exokrinen Pankreassekretion ist bei der Pankreastransplantation von zentraler Bedeutung, da die lokale Freisetzung von aktivierten Pankreasenzymen ähnlich wie bei der akuten Pankreatitis zu gravierenden lokalen Gewebeschädigungen führen kann [15]. Standard der Pankreastransplantation ist heutzutage die sog. Ganzorgantransplantation, bei der das gesamte Pankreas inklusive eines kurzen, blind verschlossenen Zwölffingerdarmsegments transplantiert wird [16]. Das Spenderduodenum kann anschließend entweder mit der Harnblase oder mit dem oberen Jejunum anastomosiert werden (Blasendrainage bzw. enterale Drainage).

Ein sicheres Management der exokrinen Pankreassekretion ist von zentraler Bedeutung

Die Ableitung des exokrinen Sekretes über die Harnblase wurde vorwiegend in den 1980er und 1990er Jahren durchgeführt. Diese Technik erlaubt über die Messung der Amylasekonzentration im Urin eine sichere immunologische Überwachung des Transplantats (Abb. 2). Mit der Verbesserung der Immunsuppression und der generellen Reduktion der Rate akuter Abstoßungen ist dieser Aspekt zunehmend in den Hintergrund getreten. Die Blasendrainage wird heute auch wegen signifikanter urologischer Probleme, Refluxpankreatitiden und wegen eines mitunter erheblichen Bikarbonatverlusts in den meisten Zentren nicht mehr eingesetzt. Sie wird zunehmend von der enteralen Drainagetechnik verdrängt. So beträgt der Anteil pankreastransplantierter Patienten mit enteraler Drainage je nach Transplantationskategorie aktuell ca. 82% (SPK), 72% (PAK) und 57% (PTA), mit steigender Tendenz [17].

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Abb. 2

Schema der simultanen Pankreas-Nieren-Transplantation mit Blasendrainagetechnik und systemisch-venösem Anschluss. Im Gegensatz zur alleinigen Nierentransplantation erfolgt die Pankreastransplantation intraperitoneal, das Nierentransplantat wird sekundär retroperitonealisiert

Die Frage, in welcher Form die venöse Ableitung des Pankreas erfolgen soll, wird kontrovers diskutiert. Sicher ist, dass durch die von Gaber et al. [18] eingeführte Methode der portalvenösen Drainage die unphysiologische Hyperinsulinämie, die nach Pankreastransplantation mit systemisch-venösem Anschluss beobachtet wird, verhindert werden kann (Abb. 3). Ursache hierfür ist die Tatsache, dass das insulinreiche Blut wie unter physiologischen Bedingungen auch dem First-Pass-Effekt der Leber unterliegt [19]. Eine Hyperinsulinämie gilt als möglicher Prediktor für eine erhöhte kardiale Mortalität, allerdings konnte bisher nicht gezeigt werden, dass eine Hyperinsulinämie nach Pankreastransplantation die Arterioskleroseentstehung direkt begünstigt [20]. In den USA beträgt der Anteil der Pankreata mit portalvenöser Drainage ca. 20% an allen Pankreastransplantationen [17]. Am Universitätsklinikum Freiburg stellt die portalvenös-enterale Drainage seit 2001 das Standardverfahren dar.

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Abb. 3

Schema der Pankreasduodenaltransplantation mit portalvenös-enteraler Drainage. Die Ableitung des exokrinen Sekretes erfolgt physiologisch über die erste oder zweite Jejunalschlinge und der venöse Anschluss des Transplantates an einen Ast der V. mesenterica superior (sog. portalvenös-enterale Drainage). Durch die portalvenöse Ableitung wird die bei der systemisch-venösen Drainage zu beobachtende unphysiologische periphere Hyperinsulinämie verhindert

Eine neue operative Variante stellt die retroperitoneale Transplantation des Pankreas in einer modifizierten Technik nach Boggi dar. Hierbei wird nach Mobilisierung des gesamten Rechtskolons die Portalvene des Transplantates mit der retropankreatischen V. mesenterica superior des Empfängers anastomosiert und das exokrine Sekret über eine Duodenoduodenostomie zwischen dem Zwölffingerdarm des Transplantats und des Empfängers abgeleitet. Hierdurch ist das Pankreastransplantat zum Ausschluss von Abstoßungen für endoskopische Biopsien zugänglich. Ob sich diese Technik durchsetzen wird, bleibt abzuwarten [21].

Postoperatives Management

Immunsuppression

Durch eine Vielzahl neuer Wirkstoffe und die Einführung innovativer Protokolle unterliegt die Immunsuppression nach Pankreastransplantation einem stetigen Wandel. Durch die Kombination einzelner Substanzen mit unterschiedlichem Wirkmechanismus können immunsuppressive Effekte potenziert und die Einzeldosierungen der Immunsuppressiva reduziert werden. Grundsätzlich ist in der Frühphase nach Pankreastransplantation wie auch bei anderen Organtransplantationen eine höhere Immunsuppression notwendig als in der Spätphase, da die Inzidenz akuter Abstoßungen in den ersten 6 Monaten am höchsten ist. Bedingt durch die höhere Immunogenität der Bauchspeicheldrüse ist daneben eine – absolut gesehen – stärkere Immunsuppression nach Pankreastransplantation erforderlich als z. B. nach einer alleinigen Nieren- oder Lebertransplantation. Momentaner „Standard“ in der Pankreastransplantation ist eine Quadrupelmedikation, bestehend aus einem
  • Calcineurininhibitor, einem

  • Antimetaboliten, einem

  • Glukokortikoid und einem

  • depletierenden bzw. nichtdeplitierendem Antikörper in der Induktionstherapie.

Daten der europäischen Multicenterstudie EuroSPK 001 belegten 2008 die Überlegenheit von Tacrolimus gegenüber Cyclosporin [22]. In den USA erhalten heutzutage 65% der Patienten nach Pankreastransplantation eine Basisimmunsuppression bestehend aus Tacrolimus und Mycophenolat mofetil (CellCept®). Rund 80% der Patienten erhalten eine depletierende (ATG, Alemtuzumab) oder nichtdepletierende (Basiliximab, Daclizumab) Induktionstherapie [17].

Die Abstoßungsfrequenz nach simultaner Pankreas-Nieren-Transplantation konnte von 60–80% in den 1980er Jahren auf aktuell unter 20% reduziert werden.

Parallel hierzu ist der immunologisch bedingte Transplantatverlust zwischen 1987 und 2002 nach Simultantransplantation von 5% auf ca. 2% und nach alleiniger Pankreastransplantation von 37% auf 9% zurückgegangen [17, 23].

Ein Ausschleichen der Steroide scheint bei der Mehrzahl von Patienten nach simultaner Pankreas-Nieren-Transplantation möglich zu sein und führt zu einer Verbesserung des metabolischen Risikoprofiles [24]. Inwieweit sich durch Minimierungsprotokolle mit den antiproliferativ wirksamen mTOR-Inhibitoren Sirolimus (Rapamune®) bzw. dessen Derivat Everolimus (Certican®) die Inzidenz des chronischen Transplantatversagens insbesondere der kotransplantierten Niere reduzieren lässt, bleibt abzuwarten. Beide Substanzen sind im Gegensatz zu den Calcineurininhibitoren nicht nephrotoxisch und nicht diabetogen [25].

Abdominelle Komplikationen

Die Komplikationsrate nach simultaner Pankreas-Nieren-Transplantation ist höher als nach alleiniger Nierentransplantation. Dies gilt jedoch nur für das erste Jahr nach Transplantation [23]. Danach sinkt die Komplikationsrate deutlich ab und unterscheidet sich nicht mehr signifikant von der nach alleiniger Nierentransplantation. Zu den chirurgischen Komplikationen gehören Transplantatthrombosen, Anastomoseninsuffizienzen, Nachblutungen oder Komplikationen durch intraabdominelle Infektionen. Die Transplantatthrombose führt in der Regel zu einem sofortigen und irreversiblen Transplantatverlust. Ihre Inzidenz hat in den letzten 10 Jahren abgenommen und beträgt heutzutage ca. 5–6% [17]. Die Inzidenz der Transplantatpankreatitis liegt bei 1,4–16% [26] und kann ähnlich wie bei der genuinen Pankreatitis in einer ödematösen oder auch nekrotisierenden Form auftreten. Klinisch kann die Beurteilung des Abdominalbefundes mitunter schwierig sein. Ein CRP-Wert über 200 mg/l innerhalb der ersten 3 Tage nach Transplantation (Peak-CRP, [27]) sowie erhöhte Leukozyten- und Amylase-/Lipasewerte in der Drainageflüssigkeit können bei der Diagnose einer schweren Transplantatpankreatitis hilfreich sein. Entscheidend für die Prognose ist ein frühzeitiges und aggressives Vorgehen mit ggf. wiederholten abdominellen Lavagen und Entfernung peripankreatischer Nekrosen [28].

Lokale Verhalte können interventionell drainiert werden, bei Zeichen der Peritonitis oder bei Verdacht auf eine Anastomoseninsuffizienz ist immer die chirurgische Intervention indiziert. Leckagen im Bereich der Duodenozystostomie oder Duodenoenterostomie sind selten, die Inzidenz liegt unter 1% [17]. Die in direktem Zusammenhang mit der Blasendrainagetechnik stehende Morbidität durch rezidivierende Zystitiden, Urethrastrikturen, Blutungen aus der Harnblase und einen z. T. erheblichen Bikarbonatverlust kann im Langzeitverlauf die Lebensqualität der Patienten deutlich vermindern und erfordert nicht selten eine Konversionsoperation mit Aufhebung der Blasenanastomose und Anschluss des Pankreastransplantates an das Jejunum. Die Inzidenz einer solchen Konversionsoperation wird in der Literatur mit ca. 24% innerhalb von 5 Jahren angegeben [29].

Abstoßung

Die meisten Abstoßungsreaktionen treten innerhalb der ersten 6 Monate nach Transplantation auf. Hiernach sinkt das Risiko deutlich ab, so dass konsekutiv die Immunsuppression reduziert werden kann. Eine rechtzeitige Diagnosestellung ist vor allem deswegen von entscheidender Bedeutung, da nur bei rascher Therapie die abstoßungsbedingte Schädigung des Transplantates noch reversibel ist. Kommt es nach simultaner Pankreas-Nieren-Transplantation zu einer Abstoßungsreaktion, so sind in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle beide Organe betroffen. Eine isolierte Abstoßung des Pankreastransplantats ist selten [30, 31]. Somit lässt sich mit Hilfe der Retentionsparameter der kotransplantierten Niere die Funktion beider Organe problemlos und präzise überwachen. Die perkutane Nierentransplantatbiopsie sichert die Diagnose, dagegen ist eine perkutane oder offene Pankreasbiopsie deutlich seltener indiziert.

Systemische Infektionen

Neben der Abstoßungsproblematik spielt das Erkennen von Infektionen in der ambulanten Nachsorge eine entscheidende Rolle. Durch die Immunsuppression können trotz nachgewiesener systemischer Infektion allgemeine Entzündungszeichen wie Fieber und Leukozytose fehlen, was die richtige Diagnosestellung in der Praxis erschwert. Besonders opportunistische Erreger wie Candida albicans, Pneumocystis carinii, Herpes simplex (HSV) und Zytomegalieviren (CMV) können in dieser Zeit zum Teil schwere Infektionen bei den immunkompromittierten Patienten hervorrufen.

Neben der Abstoßungsproblematik spielt das Erkennen von Infektionen in der Nachsorge eine entscheidende Rolle

An den meisten Zentren in Deutschland wird daher aufgrund der höheren Immunsuppression nach Pankreastransplantation grundsätzlich eine CMV-Prophylaxe mit Ganciclovir (Cymeven®) oder Valganciclovir (Valcyte®) sowie eine antimykotische Abschirmung mit Diflucan und Amphomoronal für insgesamt 3 Monate nach Transplantation durchgeführt. Zusätzlich ist die Gabe von Cotrimoxazol zur Pneumocystis-carinii-Prophylaxe als Standard etabliert. Bei Infektionsverdacht ist ähnlich wie bei einem Abstoßungsverdacht eine rasche und umfassende Abklärung – im Zweifel immer unter stationären Bedingungen – erforderlich. Nach ca. 6 Monaten sinkt schließlich das Risiko für opportunistische Infektionen, und das Erregerspektrum und die Infektlokalisation gleichen sich derjenigen der Normalbevölkerung an.

Ergebnisse

Patientenüberlebens- und Transplantatfunktionsraten

Die Einjahresfunktionsrate (Insulinfreiheit) nach Simultantransplantation beträgt heutzutage 85% für das Pankreas- und 92% für das Nierentransplantat bei einem Patientenüberleben von 95% [17]. Im Vergleich hierzu waren die Funktionsraten nach alleiniger Pankreastransplantation traditionell deutlich schlechter. Seit Mitte der 90er Jahre hat sich dies geändert. Nach den neusten Daten des IPTR liegt die Einjahres-Pankreasfunktionsrate inzwischen bei 77% [17].

Verschiedene Studien Ende der 90er Jahre konnten einen signifikanten Überlebensvorteil für Patienten nach simultaner Pankreas-Nieren-Transplantation im Langzeitverlauf im Vergleich zu einer alleinigen Nierentransplantation zeigen [32]. In der Studie von Tyden et al. betrug dieser Unterschied für altersgematchte Diabetiker 60% nach 10 Jahren (80% vs. 20%; [33]). Das 10-Jahres-Überleben der Patienten in großen US-amerikanischen Single-Center-Studien liegt bei 75% bei einer 10-Jahres-Funktionsrate von 65% sowohl für das Pankreas- als auch für das Nierentransplantat [29].

Bei der Beurteilung der genannten Langzeitergebnisse muss berücksichtigt werden, dass die durchschnittliche Lebenserwartung niereninsuffizienter Typ-I-Diabetiker auf der Warteliste ca. 8 Jahre, nach alleiniger Nierentransplantation ca. 13 Jahre, dagegen nach simultaner Pankreas-Nieren-Transplantation ca. 23 Jahre beträgt ([34]; Abb. 4). Durch eine präemptive Simultantransplantation lassen sich diese Ergebnisse womöglich weiter verbessern [35]. Empfänger über 50 Jahre profitieren von einer Pankreastransplantation bezüglich eines Zugewinns an Lebenserwartung nur noch eingeschränkt, dennoch zeigen aktuelle Studien, dass sich bei einer sorgfältigen Empfängerselektion exzellente Patientenüberlebens- und Transplantatfunktionsraten erzielen lassen [36]. Verglichen mit einer alleinigen Nierentransplantation führt die simultane Transplantation zu einer hochsignifikanten Verlängerung der Lebenserwartung niereninsuffizienter Typ-I-Diabetiker. Hierbei muss aber berücksichtigt werden, dass retrospektiven Vergleichsanalysen zwischen simultan pankreas-nieren- und nur nierentransplantierten Empfängern jeweils wesentliche Spender- und Empfängerfaktoren, die das Patienten- und Transplantatüberleben beeinflussen können, nicht berücksichtigen [37]. Verglichen mit einer Lebendnierenspendetransplantation ist der Zugewinn an Lebenserwartung nach Simultantransplantation nicht mehr signifikant größer [34].

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Abb. 4

Mittlere Lebenserwartung niereninsuffizienter Diabetiker auf der Warteliste (WL), nach alleiniger Nierentransplantation (NTx) und nach kombinierter Bauchspeicheldrüsen- und Nierentransplantation (SPK). Analysiert wurden über 13.000 niereninsuffiziente Typ-I-Diabetiker. (Nach [34])

Dennoch muss aufgrund der herausragenden Langzeitergebnisse die Pankreastransplantation heutzutage als eine lebensverlängernde Therapieoption für niereninsuffiziente Typ-I-Diabetiker angesehen werden. Verschiedene Arbeiten gehen davon aus, dass dies im Wesentlichen auf einen Rückgang kardial bedingter Todesfälle zurückzuführen ist [38]. Dennoch stellen kardiale Komplikationen auch nach erfolgreicher simultaner Pankreas-Nieren-Transplantation die häufigste Todesursache im Langzeitverlauf dar [10, 38]. Diese Mortalität lässt sich möglicherweise durch eine raschere Aufnahme auf die Warteliste weiter reduzieren. Während die kombinierte Transplantation dem Empfänger einen hochsignifikanten Überlebensvorteil bietet, wurde in einer Arbeit aus dem Jahre 2003 die Befürchtung geäußert, dass die Mortalitätsraten in den singulären Pankreas-Transplantationskategorien (PAK und PTA) höher sind als bei einem Verbleib der Patienten auf der Warteliste. Dies hat sich nach aktuellen Untersuchungen jedoch nicht bestätigt [39, 40].

Einfluss der Pankreastransplantation auf die diabetischen Spätschäden

Zahlreiche Studien konnten zeigen, dass die erfolgreiche Pankreastransplantation zu einer Normalisierung des Glukosemetabolismus, d. h. zu normalen Nüchternblutzuckerspiegeln bzw. HbA1c-Werten führt. Auch unter Belastung mit Glukose bzw. Stimulation mit Glukagon werden bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten nach Transplantation normale Blutzuckerwerte gemessen. Durch den Anschluss des Transplantates an den portalvenösen Kreislauf (portalvenöse Drainage) wird die bei der systemisch-venösen Drainage beobachtete periphere Hyperinsulinämie verhindert. Die Pankreastransplantation führt damit praktisch zu einer vollständigen Normalisierung des Glukosestoffwechsels [19].

Es gilt inzwischen als sicher, dass nach einer erfolgreichen Pankreastransplantation das weitere Fortschreiten bestimmter diabetischer Spätschäden verhindert wird. In vielen Studien wird sogar ein Rückgang der Spätschäden beobachtet. Dies gilt insbesondere für die Mikroangiopathie, die Polyneuropathie und die autonome Neuropathie [6].

Allerdings sind diese Effekte oft erst mit einer Latenz von etwa 5 Jahren zu beobachten. Darüber hinaus ist inzwischen unstrittig, dass die erfolgreiche Pankreastransplantation im Langzeitverlauf einen protektiven Effekt auf die simultan transplantierte Niere hat und ein Wiederauftreten der diabetischen Nephropathie im Transplantat auf lange Sicht verhindert wird. Andererseits muss man davon ausgehen, dass es für alle fortgeschrittenen diabetischen Spätschäden einen „point of no return“ gibt, ab dem eine Verbesserung auch bei vollständiger Normalisierung des Blutzuckers nicht mehr erzielt werden kann [41].

Fazit für die Praxis

In einer Vielzahl von Publikationen konnte inzwischen nachgewiesen werden, dass die Lebensqualität nach kombinierter Pankreas-Nieren-Transplantation zum Teil deutlich ansteigt [42]. Eine Verbesserung wird allerdings bei den meisten Patienten erst ein halbes Jahr nach Transplantation erreicht. Nach einer erfolgreichen kombinierten Pankreas-Nieren-Transplantation entfallen die Dialysebehandlungen, die exogenen Insulinapplikationen, die Trinkmengenbeschränkungen und die Diätvorschriften. Für die Patienten bedeutet dies im Vergleich zu einer alleinigen Nierentransplantation eine Verbesserung der individuellen Selbstbestimmung und eine Rückgewinnung von Freiheit und Normalität [6].

Interessenkonflikt

Keine Angaben.

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© Springer Medizin Verlag 2009