Investigational New Drugs

, Volume 29, Issue 1, pp 73–86

Characterization of the cell growth inhibitory effects of a novel DNA-intercalating bipyridyl-thiourea-Pt(II) complex in cisplatin-sensitive and—resistant human ovarian cancer cells

Authors

    • Dipartimento di Scienze Biomediche, Sezione di Chimica BiologicaUniversità di Modena e Reggio Emilia
  • Alessio Ligabue
    • Dipartimento di Scienze Biomediche, Sezione di Chimica BiologicaUniversità di Modena e Reggio Emilia
  • Monica Montanari
    • Dipartimento di Scienze Biomediche, Sezione di Chimica BiologicaUniversità di Modena e Reggio Emilia
  • Davide Guerrieri
    • Dipartimento di Scienze Biomediche, Sezione di Chimica BiologicaUniversità di Modena e Reggio Emilia
  • Matteo Cusumano
    • Dipartimento di Chimica Inorganica, Chimica Analitica e Chimica FisicaUniversità di Messina
  • Maria Letizia Di Pietro
    • Dipartimento di Chimica Inorganica, Chimica Analitica e Chimica FisicaUniversità di Messina
  • Leonarda Troiano
    • Dipartimento di Scienze Biomediche, Sezione di Chimica BiologicaUniversità di Modena e Reggio Emilia
  • Elena Di Vono
    • Dipartimento di Scienze Biomediche, Sezione di Chimica BiologicaUniversità di Modena e Reggio Emilia
  • Stefano Iotti
    • Dipartimento di Medicina Internadell’Invecchiamento e Malattie Nefrologiche, Università di Bologna, Via Massarenti 9
  • Giovanna Farruggia
    • Dipartimento di Biochimica “G. Moruzzi”Università di Bologna
  • Federica Wolf
    • Istituto di Patologia Generale, Facoltà di MedicinaUniversità Cattolica del Sacro Cuore
  • Maria Giuseppina Monti
    • Dipartimento di Scienze Biomediche, Sezione di Chimica BiologicaUniversità di Modena e Reggio Emilia
  • Chiara Frassineti
    • Dipartimento di Scienze Biomediche, Sezione di Chimica BiologicaUniversità di Modena e Reggio Emilia
PRECLINICAL STUDIES

DOI: 10.1007/s10637-009-9336-3

Cite this article as:
Marverti, G., Ligabue, A., Montanari, M. et al. Invest New Drugs (2011) 29: 73. doi:10.1007/s10637-009-9336-3

Summary

The cellular effects of a novel DNA-intercalating agent, the bipyridyl complex of platinum(II) with diphenyl thiourea, [Pt(bipy)(Ph2-tu)2]Cl2, has been analyzed in the cisplatin (cDDP)—sensitive human ovarian carcinoma cell line, 2008, and its—resistant variant, C13* cells, in which the highest accumulation and cytotoxicity was found among six related bipyridyl thiourea complexes. We also show here that this complex causes reactive oxygen species to form and inhibits topoisomerase II activity to a greater extent in the sensitive than in the resistant line. The impairment of this enzyme led to DNA damage, as shown by the comet assay. As a consequence, cell cycle distribution has also been greatly perturbed in both lines. Morphological analysis revealed deep cellular derangement with the presence of cellular masses, together with increased membrane permeability and depolarization of the mitochondrial membrane. Some of these effects, sometimes differentially evident between the two cell lines, might also be related to the decrease of total cell magnesium content caused by this thiourea complex both in sensitive and resistant cells, though the basal content of this ion was higher in the cDDP-resistant line. Altogether these results suggest that this compound exerts its cytotoxicity by mechanisms partly mediated by the resistance phenotype. In particular, cDDP-sensitive cells were affected mostly by impairing topoisomerase II activity and by increasing membrane permeability and the formation of reactive oxygen species; conversely, mitochondrial impairment appeared to play the most important role in the action of complex F in resistant cells.

Keywords

Cisplatin-resistanceDNA intercalatorsOvarian cancer cellsTopoisomerase IIMg2+ content

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