Der Pneumologe

, Volume 7, Issue 6, pp 412–422

Multiresistente pulmonale Erreger auf der Intensivstation

Authors

  • S. Gatermann
    • Abteilung für Medizinische MikrobiologieRuhr-Universiät Bochum
  • I.F. Chaberny
    • Institut für Medizinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene, Arbeitsbereich KrankenhaushygieneMedizinische Hochschule Hannover
  • M. Pletz
    • Klinik für PneumologieMedizinische Hochschule Hannover
    • Medizinische Klinik Nord (Pneumologie, Infektiologie, Intensivmedizin)Klinikum Dortmund gGmbH
Leitthema

DOI: 10.1007/s10405-010-0414-1

Cite this article as:
Gatermann, S., Chaberny, I., Pletz, M. et al. Pneumologe (2010) 7: 412. doi:10.1007/s10405-010-0414-1
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Zusammenfassung

Multiresistente pulmonale Erreger sind ein zunehmendes Problem auf den Intensivstationen. Die Inzidenz der nosokomialen Pneumonie (HAP) ist am höchsten bei invasiv beatmeten Patienten. Jeder Beatmungstag ist mit etwa 1% Beatmungpneumonie (VAP) assoziiert. Die typischen pulmonalen Problemkeime sind Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, methicillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA) und Enterobakterien, die „Extended-spectrum“-β-Lactamasen bilden (ESBL).

Die Effektivität der HAP/VAP-Behandlung hängt entscheidend von einer frühzeitigen, richtigen empirischen Therapie ab. Unter anderem aus diesem Grund werden auf den Intensivstationen in extremem Ausmaß Antibiotika eingesetzt. Die Menge an Antibiotika, welche hier verwandt wird, ist jedoch assoziiert mit der Entwicklung multiresistenter Problemkeime.

Wichtig sind daher Strategien für eine möglichst effektive, aber gleichzeitig den Antibiotikaverbrauch einschränkende Therapie auf den Intensivstationen. Maßnahmen für die Infektionskontrolle sollten zudem zum Standard gehören. Antibiotika-Stewardship-Strategien sollten entwickelt und in Studien untersucht werden.

Schlüsselwörter

BeatmungspneumonieMethicillinresistente Staphylococcus aureusInfektionskontrolleAntibiotika

Multidrug-resistant pulmonary pathogens in the ICU

Abstract

Multiresistant bacteria are most prominent on intensive care units. The incidence of nosocomial pneumonia is highest in patients with invasive ventilation. The typical resistant bacteria in the lung are Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and enterobacteria producing extended-spectrum beta-lactamases (ESBL). Broad-spectrum antibiotics are used in intensive care medicine in many cases, but the number of antibiotic treatments used in the ICU is associated with the development of multiresistant organisms.

Strategies for high-quality antibiotic treatment with emphasis on diminishing overuse are essential. Infection control and antibiotic stewardship strategies should be developed.

Keywords

Pneumonia, ventilator-associatedMethicillin-resistant Staphylococcus aureusInfection controlAntibiotics

Multiresistente pulmonale Erreger sind ein zunehmendes Problem bei Patienten mit nosokomialen („hospital-acquired pneumonia“, HAP) bzw. Beatmungspneumonien („ventilator-associated pneumonia“, VAP) und bei Patienten mit Risikofaktoren für multiresistente Erreger (u. a. schwere pulmonale Vorerkrankung, Pflegeheimimmunsuppression). Die typischen pulmonalen Problemkeime sind Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, methicillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA) und Enterobakterien, die „Extended-spectrum“-β-Lactamasen bilden (ESBL).

Auf den Intensivstationen ist das extreme Ausmaß von Antibiotikatherapien bei Risikopatienten, die für nosokomiale Infektionen hoch empfänglich sind, verantwortlich für die Entstehung von Resistenzen. Zu den Fehlern zählen der unkritische Einsatz von Breitbandantibiotika, subtherapeutische Dosierungen bei zu langer Therapiezeit und fehlende Deeskalationstrategien (Tab. 1). Die Verbreitung der Erreger wird begünstigt durch eine unzureichende Infektionskontrolle und Hygiene.

Tab. 1

Ursachen der Zunahme multiresistenter Erreger auf den Intensivstationen

Faktoren

Selektion durch Antibiotika

Unkritischer Einsatz von Breitbandantibiotika

Subtherapeutische Dosierung

Inadäquate Substanzen

Zu lange Therapiedauer

Fehlende Deeskalation

Verbreitung

Unzureichende Infektionskontrolle (Diagnostik von Besiedlung, Isolation)

Fehlende Hygiene (z. B. Arbeitsüberlastung)

Begünstigende Faktoren

Risikopatienten (hohes Alter, Diabetes, Multimorbidität, etc.) als typische Kohorte der Intensivstationen

Häufigere immunsuppressive Therapie

Invasive Techniken (zentraler Venenkatheter, etc.)

Maschinelle, insbesondere invasive Beatmung

Fehlende Umsetzung von Antibiotika-Stewardship-Strategien

Mikrobiologische Grundlagen

Resistenz gegen Antibiotika entsteht immer dann, wenn Mikroorganismen einem Selektionsdruck ausgesetzt sind, d. h. resistente Varianten einen Überlebensvorteil haben (Abb. 1). Auf Intensivstationen erzeugt jede Anwendung von Antibiotika einen solchen Selektionsdruck und trägt damit zur Entwicklung von Resistenzen bei. Bei Antibiotika, die von natürlich vorkommenden Substanzen abgeleitet sind, sind Resistenzmechanismen bereits in der Natur vorhanden – mindestens bei den Organismen, die die Antibiotika herstellen; sie müssen nur noch aus den häufig klinisch irrelevanten Antibiotikaproduzenten in pathogene Mikroorganismen transferiert werden.

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Abb. 1

Synopsis der Determinanten bakterieller Resistenzentstehung und -ausbreitung

Ein Enzym, das Fluoramphenicol inaktiviert (cfr), kann nach Mutation das Oxazolidinon Linezolid inaktivieren [52]. Mit solchen Stämmen gibt es bereits Ausbrüche in Spanien [34].

Eine Veränderung der Bindungsstellen durch einzelne Punktmutationen führt bei der Topoisomerase und DNA-Gyrase zur Resistenz von E. coli gegenüber Ciprofloxacin [55].

Die Expression von Resistenzmechanismen ist häufig mit einer verminderten biologischen Fitness assoziiert, d. h. multiresistente Keime wachsen langsamer. Fehlt der Selektionsdruck, werden resistente Erreger meist von sensiblen und „fitteren“ Keimen verdrängt. Dies ist mit ein Grund, warum die Ausbreitung multiresistenter Keime von Intensivstation in den ambulanten Bereich bislang nur in begrenztem Ausmaß erfolgt ist. In seltenen Fällen allerdings ist Resistenz nur mit einem minimalen Verlust an Fitness oder gar einem Fitnessgewinn assoziiert.

Die wichtigsten pneumologischen Problemerreger

Methicillinresistente S. aureus (MRSA)

Bereits Anfang der 1960er Jahre, kurz nach der Einführung von Methicillin, wurden die ersten Ausbrüche von MRSA beschrieben [1, 2]. Methicillinresistenz wird durch PBP-2a, ein zusätzliches penicillinbindendes Protein vermittelt und auf dem mecA-Gen kodiert. Methicillinresistente Staphylokokken sind gegen alle β-Lactamantibiotika, u. a. Oxacillin, Dicloxacillin und Cefazolin resistent. Alle MRSA-Klone sind auf wenige Ausgangsstämme zurückzuführen.

Krankenhausassoziierte MRSA („health care-associated“, HA-MRSA) und ambulant erworbene MRSA („community-associated“ MRSA, CA-MRSA) unterscheiden sich mikrobiologisch, klinisch und epidemiologisch.

HA-MRSA-Infektionen

HA-MRSA können mit schweren, invasiven Infektionen des hospitalisierten Patienten assoziiert sein und sind meist multiresistent. MRSA bildet Biofilme speziell auf Fremdkörpern (endovaskuläre Katheter, Harnkatheter, Intubationstuben). Die Erreger können hier länger überleben und Resistenzgene weitergeben [49]. Die Prävalenz der MRSA-Infektionen ist seit den 1960er Jahren stetig gestiegen. In Deutschland betrug der MRSA-Anteil an S.-aureus-Isolaten aus Blutkulturen 19,5% (http://www.rivm.nl/earss).

Risikofaktoren für HA-MRSA-Infektionen sind Antibiotikagaben, längerer Krankenhausaufenthalt, Aufenthalt in Pflegeheimen oder auf Intensivstationen, HIV-Infektion, Wundinfektionen, Hämodialyse, MRSA-Kolonisation und Kontakt zu anderen Menschen mit MRSA-Kolonisation oder -Infektion.

Typische HA-MRSA-Infektionen sind Weichteil- und Wundinfektionen, Bakteriämie und Pneumonie. HA-MRSA-Infektionen sind mit einer höheren Letalität assoziiert als Infektionen mit methicillinsensiblen S. aureus (MSSA; [8]).

CA-MRSA-Infektionen

CA-MRSA-Infektionen sind typischerweise Weichteilinfektionen bei jungen, gesunden Menschen ohne kurz zurückliegenden Kontakt zum Gesundheitssystem [15]. Selten kommen schwer verlaufende, nekrotisierende Pneumonien vor.

CA-MRSA sind üblicherweise sensibel gegenüber Nicht-β-Lactamantibiotika.

CA-MRSA tragen meistens ein Gen für das Panton-Valentine Leukozidin, das für ihre Virulenz verantwortlich ist. Insbesondere in den USA führt der CA-MRSA inzwischen auch zu nosokomialen Infektionen. Etwa 50% der nosokomialen MRSA-Infektionen sind dort bereits CA-MRSA [29]. In Deutschland treten CA-MRSA noch selten auf [22]. Die Prävalenz von PVL-positiven sensiblen S. aureus beträgt 0,2% im Krankenhaus [5].

Therapie

Bei Pneumonie durch MRSA wird diskutiert, ob Vancomycin und Linezolid äquivalent sind. In zwei prospektiven, randomisierten Studien fand sich kein Unterschied. Erst die Metaanalyse aus beiden Studien, die wegen statistischer Fragen häufig kritisiert wurde, erbrachte bessere Heilungschancen für Linezolid [40, 57].

Argumente pro Linezolid sind meist die bessere Gewebepenetration und die fehlende Nephrotoxizität. Die Effektivität von Vancomycin kann evtl. durch hohe Talspiegel (15–20 μ/ml) verbessert werden, die Datenlage hierzu ist uneinheitlich [18, 23]. Bei Niereninsuffizienz und einer minimalen Hemmkonzentration (MIC) für Vancomycin >2 μg/ml sollte Linezolid gegeben werden. Eine Kombination mit Rifampicin wird bei Pneumonie nicht empfohlen.

Die durch ermA- oder ermC-Gene vermittelte Resistenz (Methylierung der rRNA) gegen Erythromycin und Clindamycin tritt in einer induzierbaren Form auf, bei der die Isolate erythromycinresistent aber clindamycinsensibel erscheinen.

Eine Therapie mit Clindamycin bei Erythromycinresistenz ist daher trotz eines „sensiblen“ Testergebnisses bei S. aureus üblicherweise nicht indiziert.

„Extended-spectrum“-β-Lactamase (ESBL)-Bildner

Bei den ESBL-Bildnern wird die Situation dadurch komplizierter als bei MRSA, dass der namensgebende Resistenzmechanismus nicht an eine Spezies gebunden ist (wie bei MRSA), sondern bei unterschiedlichen Spezies auftreten kann. Zudem ist der Mechanismus selbst, d. h. das verantwortliche Enzym, extrem heterogen. Bei den ESBL liegt eine plasmidkodierte, zusätzliche ß-Lactamase vor, die neben ihren ursprünglichen Substraten, den Penicillinen, auch Cephalosporine spalten kann. Zurückzuführen ist diese Fähigkeit auf wenige Mutationen, die dazu führen, dass auch diese Substanzen in das aktive Zentrum des Enzyms gelangen. Dort wird der den ß-Lactamen gemeinsame ß-Lactamring gespalten und die Substanz inaktiviert.

Wegen der Lokalisation auf Plasmiden sind diese Enzyme zwischen gramnegativen Bakterien austauschbar und können im Prinzip bei allen Spezies vorkommen. Das größte Problem stellen ESBL-tragende Stämme von Klebsiella pneumoniae und E. coli dar. In Deutschland hat der Anteil der ESBL-tragenden Stämmen an den Klebsiellen vielerorts die 20%-Marke überschritten, bei E. coli liegt diese Zahl bei etwa 10–15%. Es soll dabei hervorgehoben werden, dass zur Jahrtausendwende bei beiden Spezies diese Resistenz noch sehr selten (<1%) war.

Die schnelle Ausbreitung lässt sich u. a. mit Schwierigkeiten bei der Erkennung dieses Resistenzmechanismus erklären. Es erscheinen einige Stämme, trotz Vorhandenseins des Plasmids, als gegen Cephalosporine sensibel; in vivo allerdings haben Patienten mit schweren Infektionen mit solchen Stämmen eine höhere Letalität, wenn sie mit Cephalosporinen therapiert werden. Die ersten ESBL wurden 1983 in Deutschland, 1984 in Frankreich und 1988 in den USA gefunden und werden inzwischen weltweit beschrieben.

ESBL können Carbapeneme (Imipenem, Meropenem, Doripenem und Ertapenem) nicht inaktivieren. Die in vitro messbare und für die Identifizierung der Keime genutzte Empfindlichkeit der Enzyme gegenüber den β-Lactamaseinhibitoren Clavulansäure, Sulbactam und Tazobactam ist allerdings therapeutisch nicht sicher anwendbar [58]. ß-Lactam / ß-Lactamaseinhibitor-Kombinationen sollten daher nicht zur Behandlung von Infektionen mit ESBL angewandt werden.

Risikofaktoren für eine Infektion mit ESBL sind insbesondere ein Krankenhaus- bzw. Intensivaufenthalt, Pflegeheimaufenthalt, zentrale Venenkatheter, Urindauerkatheter und eine chronische Dialyse [38]. Die Anwendung von ß-Lactam / ß-Lactamaseinhibitor-Kombinationen scheint protektiv zu sein [39].

Die einzige geprüfte Behandlung ist die Therapie mit Carbapenemen. ESBL-produzierende Isolate haben häufiger auch Resistenzen gegen Aminoglykoside und Fluorchinolone [20]. Selbst wenn in vitro Cephalosporine, Piperacillin / Tazobactam, Fluorchinolone und Aminoglykoside sensibel getestet werden, kommt es häufiger als unter Carbapenemen zu Therapieversagen. Diese Medikamente sollten daher nicht primär eingesetzt werden [38]. Daten, die eine Kombinationstherapie unterstützen, existieren nicht.

AmpC-β-Lactamasen

Neben den plasmidkodierten ESBL gibt es noch die weniger bekannten intrinsischen AmpC-β-Lactamasen, die auf dem Chromosom einiger Enterobakterienspezies sowie von einigen Non-Fermentern (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.) kodiert werden und deren Expression unter Antibiotikatherapie induziert werden kann [20]. Diese Enzyme vermitteln eine Resistenz gegen Cephalosporine der Klasse 1 (z. B. Cefalexin) und 2 (z. B. Cefuroxim), Penicilline, β-Lactam / β-Lactaminhibitor-Kombinationen und Monobactame (Aztronam).

Werden AmpC überexprimiert, können sie auch Resistenzen gegen Cephalosporine der Klasse 3a (z. B. Cefriaxon) und 3b (z. B. Ceftazidim) vermitteln. Für die klinische Praxis bedeutet dies, dass ein initial gegen die genannten Antibiotika sensibel getesteter Stamm unter Therapie die entsprechenden Resistenzen entwickeln kann.

Multiresistenz: Carbapenemasebildende, ESBL-positive Bakterien

Neuerdings werden auch carbapenemhydrolisierende β-Lactamasen beschrieben. Insbesondere die KPC (Klebsiella-pneumoniae-Carbapenemase) hat bereits international eine klinische Bedeutung. KPC wurde in den 1990ern erstmals beschrieben und kommt sporadisch, aber auch bei Ausbrüchen in Europa und Deutschland vor [35]. KPC kann von Klebsiellen auf E. coli, P. aeruginosa, Citrobacter, Salmonella, Serratia, und Enterobacter spp. übertragen werden. Zusätzlich wurde eine Anzahl anderer Carbapenemasen beschrieben. In Deutschland scheint sich eine höhere Prävalenz von Oxa-48-ß-Carbapenemasen als von KPC abzuzeichnen [24].

Die kommerziellen Resistenztests sind nicht zuverlässig, um Carbapenemasen sicher festzustellen. Hierfür muss regelhaft Ertapenem als Indikatorsubstanz getestet werden. Zudem kommen diese Carbapenemasen fast ausnahmslos in Kombination mit ESBL vor. Bei der kürzlich in der Presse beschriebenen NDM-1-ß-Lactamase handelt es sich um eine in Deutschland noch seltene Metallo-β-Lactamase mit der gleichen klinischen Konsequenz wie andere, häufigere Carbapenemasen.

Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii und Stenotrophomonas maltophilia

Diese Keime sind gramnegative, Glukose nicht fermentierende Stäbchen, die insbesondere durch die Biofilmbildung z. B. an medizinischen Produkten haften und überleben können. P. aeruginosa kann z. B. über defekte Bronchoskope übertragen werden [26]. Pseudomonaden kommen insbesondere bei der Beatmungspneumonie (VAP) häufig vor. Pseudomonas und Acinetobacter können leicht eine Multiresistenz entwickeln.

P. aeruginosa

Dieser Keim ist neben MRSA der wichtigste Problemkeim bei nosokomialen Pneumonien und Beatmungspneumonien [54]. Patienten mit Infektionen durch P. aeruginosa haben insbesondere bei Immunsuppression und bei Bakteriämie eine hohe Letalität. Der Keim weist in jedem Krankenhaus in unterschiedlichem Ausmaß Resistenzen gegen die pseudomonaswirksamen Standardmedikamente auf. Die ambulant erworbene Pneumonie („community-acquired pneumonia“, CAP) mit Pseudomonaden kommt fast nur bei immunsupprimierten Patienten, Patienten mit struktureller Lungenerkrankung und nach Antibiotikatherapie vor. Pseudomonas-CAP wurde bei immunkompetenten Personen in seltenen Fällen, z. B. bei Kontakt zu Whirlpoolfiltern beschrieben [17].

Therapie

Es ist umstritten, ob die Kombinationstherapie aus einem pseudomonaswirksamen β-Lactam und einem gegen Pseudomonas wirksamen Chinolon oder Aminoglykosid der Monotherapie überlegen ist. Aminoglykoside sollten nicht als Monotherapie bei Pneumonie gegeben werden. Bei multiresistenten Pseudomonaden kann insbesondere Colistin nach Testung sowohl intravenös als auch inhalativ eine Alternative darstellen.

Acinetobacter-Spezies

Acinetobacter baumannii ist die klinisch wichtigste der etwa 20 Acinetobacterspezies und ist typischerweise mit Ausbrüchen assoziiert [16]. Der Keim ist ein gramnegatives non-fermentatives Stäbchen, das insbesondere durch die Biofilmbildung an medizinischen Produkten haften und überleben kann. Die ausgeprägte Umweltresistenz mit Überlebenszeiten von 3 Tagen bis 5 Monaten spielt bei der Übertragung eine Rolle. Daher sind neben der Surveillance die forcierte Hände- und Flächendesinfektion entscheidende Interventionsparameter bei der Reduktion von Kolonisationen und Infektionen mit A. baumannii [44].

Multiresistenz

Acinetobacter kann sehr schnell Resistenzen gegen verschiedene Klassen der Antibiotika entwickeln und auch Carbapenemasen produzieren. Seit 1980 sind multiresistente Acinetobacter ein zunehmendes Problem bei nosokomialen Infektionen. Eine Vielzahl von Ausbrüchen wurde publiziert [16], panresistente Keime kommen vor. Die Resistenzsituation verschlechtert sich zunehmend. In einer multizentrischen Studie von 2005 mit 100 Zentren weltweit waren 24% der Isolate bereits ceftazidim- und 40% ciprofloxacinresistent. Tobramycin war in 94% und Carbapeneme waren in 92% noch wirksam [42]. Die Carbapenemresistenz nimmt jedoch wegen der verbreiteten Nutzung von Carbapenemen zu. Ausbrüche mit Acinetobacter sind schwer zu kontrollieren und verbreiten sich zudem zwischen den Krankenhäusern.

Therapie

Die Therapie richtet sich nach dem Antibiogramm. Carbapeneme sind die erste Wahl, wenn sensitiv getestet. Gegen Tigecyclin können sich unter Therapie Resistenzen entwickeln, sodass häufig nur noch Colistin als Therapeutikum verbleibt.

S. maltophilia

Dieser Mikroorganismus ist der beste Beweis für die immer stattfindende Selektion der Keime unter Antibiotikatherapie (Selektionsdruck Abb. 1). Der Keim besitzt physiologisch eine Metallo-β-Lactamase, ein Enzym, das auch Carbapeneme zerstört. Wie Enterokokken unter Cephalosporintherapie und Candida unter Antibiotikatherapie, persistiert S. maltophilia unter der Carbapenemtherapie. In nennenswerter Prävalenz ist der Keim erst seit Einführung dieser Substanzen aufgetreten.

Üblicherweise wird der Keim nach langer Therapie mit Carbapenemen als Kolonisierungskeim gefunden, eine Infektion ist selten [27]. Verschiedene Autoren werten das Auftreten von S. maltophilia nicht als Infektion, sondern als ein Zeichen für die schlechte Prognose des Patienten. Wenn dennoch eine Infektion wahrscheinlich ist, bleibt Cotrimoxazol das Mittel der Wahl, obgleich auch dagegen resistente Stämme vorkommen. Das im angelsächsischen Raum verfügbare Ticarcillin / Clavulansäure scheint eine Alternative zu sein.

Strategien gegen die Resistenzausbreitung

Optimaler Antibiotikaeinsatz

Ziel

Reduktion des Antibiotikaverbrauchs bei effektiver Therapie und damit eine verringerte Selektion von Resistenzen (Übersicht Infobox 1).

Infobox 1 Strategien für einen optimalen Antibiotikaverbrauch

  • Empirische Antibiotikatherapie nach Leitlinien

  • Keine Antibiotika bei Besiedlung

  • Antibiotikaprophylaxe nur evidenzbasiert, bzw. nach Leitlinie

  • Antibiotika nicht unterdosieren, Zeitabstände einhalten

  • Kein übermäßiger Einsatz von Cephalosporinen: Assoziation mit ESBL-Bildnern

  • Kein übermäßiger Einsatz von Fluorchinolonen: Assoziation mit MRSA

  • „Mixing“ statt „Cycling“ der Antibiotikaklassen

  • Dauer der Antibiotikatherapie:
    • bei VAP initial auf 8 Tage begrenzen

    • bei CAP, VAP und Sepsis durch PCT steuern

  • Vor Antibiotikagabe: BAL oder Absaugung (gute Qualität, quantitative Kultur)
    • bei negativer Kultur Absetzen der Antibiotika bei stabilem Patienten

    • bei positiver Kultur Deeskalation auf ein Schmalspektrum-Antibiotikum

  • Umsetzung von Antibiotika-Stewardship-Strategien

BAL bronchoalveoläre Lavage, CAP ambulant erworbene Pneumonie, ESBL „Extended-spectrum“-β-Lactamase, MRSA methicillinresistente S. aureus, PCT Procalcitonin, VAP Beatmungspneumonie.

Antibiotikaauswahl und -dosis

Unnötiger Antibiotikaeinsatz muss vermieden werden. Antibiotikaprophylaxen dürfen nur nach Leitlinien und evidenzbasiert erfolgen (maximal 1 Tag). Eine Kolonisation, auch mit resistenten Mikroorganismen, ist keine Antibiotikaindikation.

Die empirische Therapie bei Verdacht auf HAP oder VAP sollte nach den Leitlinien und Dosierungsempfehlungen erfolgen. Unterdosierung und falsche Zeitabstände sind zu vermeiden. Aminoglykoside sollten einmal täglich gegeben werden. Die Wirkung von β-Lactamen ist abhängig von der Zeit, in der die Konzentration über der mittleren Hemmkonzentration liegt (T > MIC). Höhere Dosierungen, kürzere Zeitabstände oder Antibiotikadauerinfusionen können mit dem Mikrobiologen oder Infektiologen diskutiert werden [25].

Antibiotikaklassen und Resistenzentwicklung

Prinzipiell können sich gegen jedes Antibiotikum Resistenzen entwickeln. Studien zeigen, dass der übermäßige Einsatz bestimmter Antibiotikaklassen die Ausbreitung multiresistenter Problemkeime fördert:

Der Einsatz von Cephalosporinen der zweiten und dritten Generation wird mit der Entwicklung von ESBL-Bildnern und multiresistenten Acinetobacter sowie mit der Ausbreitung von MRSA assoziiert.

Die gute Gewebepenetration der Fluorchinolone (FQ) führt zur Resistenzentwicklung der permanenten Hautflora, inkl. von S. epidermidis und S. aureus, und ist mit der Selektion von MRSA assoziiert [14].

„Cycling“ oder „Mixing“ von Antibiotikaklassen

„Cycling“, der regelmäßige Wechsel der empirischen Antibiotikaregime, und „Mixing“, bei dem Antibiotika je nach Risikofaktoren des Patienten gegeben werden, sind unterschiedliche Strategien, die die Resistenzentwicklung reduzieren sollen. Studien konnten bislang nicht klar belegen, dass „Cycling“ einen Vorteil bringt [53]. Prinzipiell können die Erreger hier die entsprechenden Resistenzen sukzessive erwerben [3]. Beim „Mixing“ ist der Selektionsdruck diverser und die Selektion einer bestimmten Resistenz sollte seltener vorkommen.

Reduktion der Therapiedauer

Wissenschaftliche Studien zeigen, dass eine 8-tägige Therapie einer längeren Therapie gegenüber gleichwertig ist [7].

Die Antibiotikagabe bei HAP und VAP sollte von Beginn an in der Patientenakte auf maximal 8 Tage begrenzt werden. Bei fehlendem Therapieansprechen sollte das Konzept generell überdacht werden (Fehldiagnose, diskordante Therapie, „drug fever“, etc.). Nach Diskussion mit dem Mikrobiologen oder Infektiologen kann die Dauer der Antibiotikagabe im Einzelfall auch über 8 Tage hinaus verlängert werden. Die empirische Aminoglykosid- und Vancomycintherapie bei HAP / VAP wird nur für 3 Tage durchgeführt, es sei denn der kulturell nachgewiesene Keim erfordert eine längere Therapie.

Bei Nachweis von P. aeruginosa ist die optimale Therapiedauer nicht bekannt. Eine Therapiedauer unter 8 Tagen erhöht das Rezidivrisiko, eine Therapiedauer von 14 Tagen erhöht die Resistenzbildung [7].

Procalcitonin

Für Patienten mit CAP, Sepsis oder VAP wurde in randomisierten Studien gezeigt, dass die regelmäßige Bestimmung von Procalcitonin (PCT) und das unverzügliche Absetzen der Antibiotika bei definierten Kriterien (CAP: PCT <0,25 µg/ml, VAP und Sepsis: PCT <0,25 µg/ml oder PCT-Abfall um mehr als 90% des Ausgangswertes), die Antibiotikaexposition und Intensivliegezeit deutlich reduzieren ohne die Prognose des Patienten zu verschlechtern [9, 36, 51]. Die PCT-Bestimmung wird sich über die eingesparten Antibiotika und die verminderte Resistenzinduktion auf der eigenen Intensivstation amortisieren [48].

Mikrobiologische Diagnostik

Da die Verdachtsdiagnose VAP unspezifisch ist, wird eine mikrobiologische Diagnostik empfohlen (2 Blutkulturen, Pleurapunktion bei Erguss, Gewinnung respiratorischen Materials). Die tracheobronchiale Absaugung und die bronchoalveoläre Lavage (BAL), jeweils mit quantifizierter Kultur, sind als gleichwertig anzusehen. Um eine Kontamination zu vermeiden, ist eine standardisierte Abnahme durch qualifiziertes Personal notwendig.

Absetzen der empirischen Therapie

Bei steriler Kultur oder dem Nachweis eines nicht lungenpathogenen Keims (Tab. 2) sollte bei stabilem Patienten die empirische Antibiotikatherapie beendet werden.

Tab. 2

Pathogene und nichtpathogene Mikroorganismen in den Atemwegen

Immer pathogen

Fakultativ pathogen

Apathogen

Francisella tularensis

Legionella pneumophila

Burkholderia mallei, B. pseudomallei

Mycobacterium tuberculosis

Yersinia pestis

Bacillus anthracis

Histoplasma capsulatum

Coccidioides immitis

Staphylococcus aureus

Streptococcus pneumoniae

Haemophilus influenzae

Enterobakterien

Pseudomonas aeruginosa

Acinetobacter baumannii

Stenotrophomonas maltophilia

Aspergillus spp.

Pneumocystic jirovecii

Vergrünende Streptokokken

Corynebakterien

Neisseria spp.

Haemophilus spp. außer H. influenzae

Staphylococcus epidermidis

Enterokokken

Candida spp.

Deeskalation des Antibiotikums

Bei vorliegendem Kulturergebnis und Resistogramm sollte die empirische Breitspektrumtherapie auf ein Antibiotikum mit schmalem Wirkspektrum reduziert werden.

Antibiotika-Stewardship-Strategien

Insbesondere in den USA werden Antibiotika-Stewardship-Strategien entwickelt (Infobox 2), welche computerassistierte Strategien und Restriktionen von Medikamenten, bzw. Freigaben lediglich durch autorisierte Personen beinhalten. Einer der ersten Schritte ist die Einführung gemeinsamer Visiten auf der Intensivstation mit Klinikern und Mikrobiologen bzw. Infektiologen.

Infobox 2 Antibiotika-Stewardship-Strategien

  • Strukturierte Kommunikation mit Mikrobiologen und Infektiologen

  • Intensivvisiten mit Mikrobiologen oder Infektiologen

  • Umsetzung von Leitlinien

  • Erarbeitung von SOP für Diagnostik und Therapie

  • Computerassistierte Strategien

  • Freigabe von Antibiotika durch autorisierte Personen (cave: Zeitverzögerung)

  • Strukturierte, wiederholte Fortbildung des pflegerischen und ärztlichen Personals

  • Regelmäßige Resistenz- und Antibiotikaverbrauchstatistik

Strategien zur Infektionskontrolle

Ziel

Primäre Prävention nosokomialer Infektionen und somit Verhinderung der weiteren Verbreitung resistenter Erreger

Neben der rationalen Antibiotikatherapie sind flankierend adäquate Hygienemaßnahmen die beiden tragenden Säulen in der Infektionskontrolle (Infobox 3, Leitlinien unter http://www.rki.de; http://www.cdc.gov).

Infobox 3 Maßnahmen zur Infektionskontrolle

  • Surveillance von nosokomialen Infektionen und multiresistenten Erregern (ITS-KISS, MRSA-KISS)

  • Identifikation mit multiresistenten Erregern infizierter oder kolonisierter Patienten

  • Isolation, Desinfektion, Dekolonisation (MRSA) infizierter oder kolonisierter Patienten

  • Initiation mikrobiologischer Surveillanceprogramme

  • Asepsis bei invasiven Prozeduren (ZVK, DK, etc.)

  • Desinfektion gebrauchter Instrumente, Geräte und Räume

  • Entwicklung lokaler Richtlinien zur Durchführung medizinischer Prozeduren (Beatmung, ZVK-Anlage, etc.)

  • Schulung des Personals

  • Handhygienekampagne zur Verbesserung der Compliance bei der Händedesinfektion (Hand-KISS)

DK Dauerkatheter, ITS Intensivstation, KISS Krankenhausinfektion-Surveillance-System, MRSA methicillinresistente S. aureus, ZVK zentraler Venenkatheter.

Surveillance

Die systematische und prospektive Erfassung von nosokomialen Infektionen mit speziellen Resistenzen und Multiresistenzen (Infektionsschutzgesetz §23) dient u. a. der Kommunikation mit dem medizinischen Personal als Feedback. Anhand dieser Zahlen können Strategien auf ihren Erfolg hin geprüft werden. Bei der VAP haben verschiedene Studien Reduktionen von 31% bis 57% zeigen können, sodass dieses schon als Qualitätsindikator für die Patientensicherheit diskutiert wird [15, 16].

Isolation und Dekolonisierung

Die MRSA-Kolonisation der Nasenschleimhaut ist mit einem 4-fach erhöhten Risiko für eine invasive MRSA Infektion assoziiert [46] und es besteht die Gefahr der Übertragung auf andere Patienten. Im Sinne von „Gefahr erkannt – Gefahr gebannt“ führt ein frühzeitiges MRSA-Aufnahmescreening von Krankenhauspatienten, zielorientiert auf Stationen mit einer großen Anzahl von Patienten mit Risikofaktoren mit nachfolgender konsequenter Dekontamination zu einer lang dauernden Reduktion von MRSA-Infektionen im gesamten Krankenhaus, was somit höchst kosteneffektiv ist [5, 37].

Unabhängig davon, ob Patienten mit MRSA infiziert oder kolonisiert sind, muss eine Übertragung auf andere Personen verhindert werden. MRSA-Patienten werden isoliert. Dekolonisierungmaßnahmen insbesondere der Nase werden allgemein empfohlen; inwieweit desinfizierende Waschungen der Haut wirklich einen zusätzlichen Vorteil bringen, ist nicht absolut sicher, wird aber empfohlen.

Weniger eindeutig ist die Situation bei ESBL. Obwohl Isolierungsmaßnahmen bei infizierten Patienten auch hier empfohlen werden, ist die Bedeutung einer Screeninguntersuchung nicht klar. Es ist nämlich davon auszugehen, dass die Patienten im Darm lange Zeit mit ESBL-tragenden Keimen kolonisiert bleiben. Solange keine Infektionen vorliegen, von denen eine Ausbreitung auf andere Patienten erfolgen kann, ist eine Isolierung normalerweise nicht notwendig. Ein positives Screeningergebnis wird also meist ohne Konsequenzen bleiben, es sei denn, man wollte alle Patienten, bei denen einmal ein ESBL nachgewiesen wurde, dauerhaft isolieren.

Bei Infektion oder Kolonisation mit Acinetobacter, die auch carbapenemresistent sind, muss eine sehr strikte Isolierung der Patienten, eine rigorose Hände- und Flächendesinfektion erfolgen. Danach ist eine hygienische Untersuchung der Umgebung erforderlich, da diese Erreger auf unbelebten Oberflächen sehr lange persistieren können und, wenn die Maßnahmen nicht erfolgreich waren, auch noch nach mehreren Monaten mit den Händen des medizinischen Personals wieder aufgenommen und auf Patienten übertragen werden können.

Wenngleich man bei Enterobakterien einen geringer ausgeprägten Hang zur Persistenz erwartet, entsprechen die Maßnahmen doch denen der Acinetobacter, weil auch bei diesen Spezies die therapeutischen Optionen erheblich eingeschränkt sind.

Weitere Strategien

Eine subglottische Absaugung kann, wie in einer Metaanalyse gezeigt wurde, die Beatmungszeit und die Intensivzeit verkürzen und eine VAP um etwa 7 Tage verzögern.

Die nichtinvasive Beatmung sollte, wenn möglich, bevorzugt werden.

Ebenso sollte eine Oberkörperhochlagerung so häufig wie möglich bei intubierten Patienten erfolgen, sofern hierfür keine Kontraindikationen vorliegen [13].

Bei einer Beatmungsdauer von 7 Tagen und länger führt die Anwendung von HME-Filtern („heat moisture exchange“) zur passiven zu einer Reduktion in der VAP-Inzidenz, im Vergleich mit der aktiven Befeuchtung.

Zusätzlich hat die Handhygiene ihre ganz zentrale, wichtige Bedeutung. Zur Handhygiene gibt es allerdings noch keine ausreichende Umsetzung bzw. Verhaltensänderungen vor Ort, wie in Beobachtungen eindrucksvoll festgestellt werden konnte. So zeigte sich, dass die Compliance zwischen 22–40% schwankt. Zur Verbesserung dieser sehr schnell und effektiv durchgeführten Maßnahme wurde 2008 die Aktion Saubere Hände (http://aktion-sauberehaende.de) ins Leben gerufen. Verschiedene internationale Kampagnen zur Handhygiene haben hier schon einen Effekt bei der Reduzierung nosokomialer Infektionen zeigen können.

Durch die selektive Dekontamination der Mundhöhle oder des Darms kann das Risiko einer VAP reduziert werden. Mikroorganismen werden reduziert; Mikroaspirationen der oropharyngealen Flora führen dann seltener zur Infektion der Lunge. Eine vollständige Dekontamination gelingt jedoch nicht, so dass vorbestehende resistente Mutanten selektiert werden können. Die Resistenzentwicklung hängt u. a. von der Prävalenz resistenter Erreger auf der Intensivstation ab. Die meisten erfolgreichen Studien zur Darmdekontamination erfolgten in den Niederlanden, wo resistente Erreger relativ selten sind. Die Daten stammen zudem von chirurgischen, traumatologischen und Verbrennungspatienten [11]. Eine nennenswerte Zunahme von Resistenzen wurde in diesen Studien in den Niederlanden nicht beschrieben [10].

Eine kürzlich publizierte Leitlinie zur Sepsis empfiehlt die selektive (orale) Darmdekontamination (SDD) bei Patienten mit voraussichtlich längerer Beatmungsdauer (>48 h; [41]). Da die Übertragbarkeit der Daten auf deutsche Verhältnisse und auf internistische Intensivstationen angezweifelt wird, besteht aktuell keine allgemein akzeptierte Empfehlung für die selektive Darmdekontamination für internistische Patienten. Wir empfehlen die SDD für internistische Patienten nicht.

Orale Chlorhexidinspülungen (0,12–2%) zur VAP-Prävention hingegen erscheinen sinnvoll; ein Effekt wurde in verschiedenen Metaanalysen von randomisierten Studien nachgewiesen [19, 20]. Die hiermit assoziierte Resistenzentwicklung ist sehr viel komplexer und mit einem höheren Fitnessverlust für die Keime assoziiert, da Antiseptika im Gegensatz zu Antibiotika mehrere bakterielle Zielstrukturen gleichzeitig attackieren.

Weitere Maßnahmen sind in Infobox 3 aufgelistet.

Fazit für die Praxis

  • Strategien für eine effektive und gleichzeitig den Antibiotikaverbrauch einschränkende Therapie sollten auf den Intensivstationen unbedingt umgesetzt werden.

  • Maßnahmen für die Infektionskontrolle sollten zum Standard gehören.

  • Antibiotika-Stewardship-Strategien sollten entwickelt und in Studien untersucht werden.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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