Der Pneumologe

, Volume 6, Issue 2, pp 111–112

Tiotropium in der Langzeittherapie bei COPD

Authors

    • Robert-Koch-KlinikThoraxzentrum des Klinikums St. Georg
Journal Club

DOI: 10.1007/s10405-008-0289-6

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Gillissen, A. Pneumologe (2009) 6: 111. doi:10.1007/s10405-008-0289-6
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Tiotropium in long-term treatment of COPD

Folgender Originalbeitrag wurde für Sie gelesen und kommentiert:

Donald P, Tashkin MD, Bartolome CMD et al. (2008) A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 359(15): 1543–1554

Tiotropium ist als inhalatives Anticholinergikum mit einer 24-stündigen Wirksamkeit in der Therapie der COPD (chronisch-obstruktive Lungenerkrankung) weltweit etabliert und in Leitlinien empfohlen [5, 8]. In den diversen 6- bis 12-Monats-Studien ergaben sich unter einer Tiotropium-Behandlung im Wesentlichen folgende klinische Effekte:
  • Verbesserung der Lungenfunktion (v. a. in der Einsekundenkapazität = FEV1),

  • Reduktion der Lungenüberblähung,

  • Verbesserung der Lebensqualität und der physischen Leistungsfähigkeit sowie

  • Senkung der Exazerbationsrate und -schwere.

Eine retrospektive Analyse wies nun darauf hin, dass Tiotropium auch den bei diesen Patienten erhöhten jährlichen FEV1-Abfall zu reduzieren vermag [1]. Die Idee der UPLIFT-Studie (Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium) und die Auswahl des Primärparameters basierten auf dieser Untersuchung.

Studiendesign

Bei UPLIFT handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, prospektive Studie, bei der 5993 COPD-Patienten mit einem mittleren FEV1 von 1,3±0,4 l (= 48% vom Sollwert) in 2 Therapiearmen behandelt wurden. Die Patienten erhielten über einem Studienzeitraum von insgesamt 4 Jahren entweder Tiotropium oder Placebo mit einer wahlweise vom behandelnden Arzt ergänzbaren COPD-Therapie (Ausnahme andere Anticholinergika). Primärer Endpunkt war die Reduktion des jährlichen prä- und postbronchodilatatorischen FEV1-Abfalls [4].

Ergebnisse

Über den ganzen Zeitraum lag zwar die FEV1 in der Tiotropium-Behandlungsgruppe um 87–103 ml (vor Bronchodilatation) bzw. 47–65 ml (nach Bronchodilatation) über den entsprechenden Werten der mit Placebo Behandelten (p<0,001), aber das Ziel der Reduktion des jährlichen FEV1-Abfalls wurde nicht erreicht. Die mittlere FEV1/Jahr fiel in beiden Gruppen präbronchodilatatorisch um –30 ml/Jahr bzw. postbronchodilatatorisch um ca. –41 ml/Jahr ab. Ungeachtet dessen war jedoch Tiotropium bei folgenden Sekundärparametern der Placebogruppe überlegen:
  • Senkung der Exazerbationsrate und der damit assoziierten Hospitalisierungsrate sowie

  • Verbesserung der Lebensqualität.

Die Mortalität blieb durch Tiotropium unbeeinflusst.

Diskussion

Um diese Studie in ihrer Bedeutung richtig einordnen und bewerten zu können, lohnt sich eine gemeinsame Bewertung von UPLIFT mit anderen neueren großen Analysen zur Wirksamkeit und Sicherheit von inhalativen Pharmaka in der COPD-Langzeittherapie.

Sicherheitsaspekt

Etwa 14 Tage vor der Publikation wurden Daten einer Metaanalyse veröffentlicht, die auf ein unter einer Anticholinergikatherapie erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Ereignisse hinwies [7]. Dieses Ergebnis widersprach damit einer früheren Metaanalyse [6]. Letztendlich können Metaanalysen Hypothesen zwar generieren, aber nicht beweisen. Die prospektiv durchgeführte UPLIFT-Studie bewies jetzt zweifelsfrei die Sicherheit von Tiotropium und konnte damit das Ergebnis der Metaanalyse von Singh et al widerlegen.

Jährlicher FEV1-Abfall

Da Tiotropium den Primärparameter nicht signifikant beeinflusste, handelt es sich bei UPLIFT formal um eine Negativstudie. Mögliche Gründe hierfür könnten sein, dass
  • viele Patienten einen nur leicht- bis mittelschweren Erkrankungsgrad (GOLD-Schweregad II 45–46%, III 44%) aufwiesen,

  • nur etwa 30% aktiv rauchten und

  • über 70% aller Patienten mit einem inhalativen Kortikosteroid und einem langwirksamen β2-Mimetikum therapiert wurden.

Aus diesem Grund diskutieren die Autoren auch einen „Ceiling-Effekt“, d. h., dass bei einer guten therapeutischen Einstellung ein weiterer potenter Bronchodilatator keine zusätzliche Verbesserung bewirken kann und der Patient letztendlich therapeutisch ausgereizt ist. Der Primärparameter war somit sicherlich zu ehrgeizig ausgewählt.

Sekundärparameter

In vielen Sekundärparametern (s. oben) bewies dagegen UPLIFT die Effektivität von Tiotropium, was man aber schon von früheren Studien mit kürzeren Laufzeiten wusste.

Fazit für die Praxis

Alle Langzeitstudien, so auch TORCH [2, 3] und jetzt auch UPLIFT, belegen, das die bei der COPD erzielbaren Therapieeffekte nur marginal sind. Die FEV1-Verbesserungen gegenüber Placebo liegen bestenfalls im mittleren zweistelligen Milliliterbereich, die Reduktion des jährlichen FEV1-Abfalls sogar niedriger [3]. Andererseits wissen wir jetzt, dass Tiotropium, aber auch inhalative Kortikosteroide und langwirksame β2-Mimetika in der COPD-Langzeittherapie, entgegen den Aussagen in den zitierten Metaanalysen, sicher und bei einer ganzen Reihe von sekundären Erfolgsparametern effektiv sind. Zusammenfassend hat die in COPD-Leitlinien empfohlene Therapie nach wie vor ihre Berechtigung.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor weist auf folgende Beziehungen hin: Honorierte Vertrags- und Beraterleistung für Boehringer Ingelheim Pharma.

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