Der Pneumologe

, Volume 3, Issue 5, pp 325–339

Zystische Fibrose

Authors

    • Schwerpunkt: Pneumologie/AllergologieKlinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität
  • S. Loitsch
    • Schwerpunkt: Pneumologie/AllergologieKlinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität
  • C. Smaczny
    • Schwerpunkt: Pneumologie/AllergologieKlinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität
  • C. von Mallinckrodt
    • Schwerpunkt: Pneumologie/AllergologieKlinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität
  • T. O. F. Wagner
    • Schwerpunkt: Pneumologie/AllergologieKlinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität
Leitthema

DOI: 10.1007/s10405-006-0110-3

Cite this article as:
Hirche, T.O., Loitsch, S., Smaczny, C. et al. Pneumologe (2006) 3: 325. doi:10.1007/s10405-006-0110-3

Zusammenfassung

Die zystische Fibrose (CF, syn.: Mukoviszidose) ist ein Musterbeispiel dafür, wie neue Erkenntnisse über ein Krankheitsbild zu einer kontinuierlichen Verbesserung der Therapie und Prognose genutzt wurden. Dennoch liegt der klinische Schwerpunkt bisher auf einer symptomatischen Behandlung, und weiterhin versterben 80% der CF-Patienten an den Folgen respiratorischer Insuffizienz. Die vorliegende Übersicht stellt aktuelles Wissen über die genetischen und molekularbiologischen Grundlagen der Erkrankung vor. Der Übergang des CF-Basisdefekts in eine klinisch manifeste Lungenerkrankung wird ausführlich diskutiert. Weiterhin werden Diagnostik- und Therapiestandards der Patientenversorgung in einem spezialisierten CF-Zentrum sowie mögliche zukünftige Therapieansätze vorgestellt. Es besteht die Hoffnung, dass das in den vergangenen Jahren erworbene multiprofessionelle Wissen über die CF-Erkrankung synergistisch genutzt werden kann, um bestehende Behandlungskonzepte weiter zu verbessern und am Basisdefekt orientierte Therapien zu entwickeln.

Schlüsselwörter

Zystische FibroseMukoviszidoseCFTRPseudomonas aeruginosaRespiratorische Insuffizienz

Cystic fibrosis

Abstract

Advances in knowledge and medical care of cystic fibrosis (CF) have resulted in a dramatic increase in life span and quality of life for this group of patients. Therapy remains, however, essentially symptomatic and the majority of patients faces premature death from respiratory failure. This review summarizes the current knowledge regarding the molecular basis of the CF gene and its product, CFTR. The pathways that link the malfunctioning of the CFTR protein with the observed pulmonary phenotype are discussed. State-of-the-art diagnostic and therapeutic standards performed in specialized German CF centers are introduced. There is hope that in the near future the accumulation of multiprofessional knowledge on CF disease will lead to improved therapeutic strategies, potentially targeting the basic defect.

Keywords

Cystic fibrosisCFTRPseudomonas aeruginosaRespiratory failure

Die zystische Fibrose (CF, syn.: Mukoviszidose) stellt weiterhin die häufigste genetisch bedingte, nicht heilbare und frühletale Erkrankung in der europiden Bevölkerung dar. In der Vergangenheit verstarben CF-Patienten häufig bereits im frühen Kindesalter. Durch verbessertes therapeutisches Management konnten die Lebensqualität und Prognose in den vergangenen Jahrzehnten erheblich verbessert werden. Inzwischen haben 52% der in Deutschland betreuten Patienten die Volljährigkeit erreicht, die mittlere Lebenserwartung beträgt mindestens 36,8 Jahre und die 10 ältesten Patienten sind zwischen 51 und 66 Jahren alt [66].

Lebenserwartung

Trotz aller Erfolge ist die Lebenserwartung und insbesondere die Lebensqualität der CF-Patienten im Vergleich mit gleichaltrigen Gesunden weiterhin eingeschränkt. Das mediane Sterbealter im Jahr 2004 betrug 25,1 Jahre (Abb. 1). Während die Bedeutung der Mangelernährung durch den Einsatz von exogenen Pankreasenzymen deutlich zurückgegangen ist, kann das Fortschreiten der Lungenerkrankung durch die bestehenden symptomatischen Therapieoptionen nur verzögert, aber nicht aufgehalten werden [29]. Im Jahr 2004 war die respiratorische Insuffizienz in Deutschland für 76,9% der Todesfälle unter CF-Patienten verantwortlich [66]. Eine Angleichung der Lebenserwartung von CF-Patienten an die Lebenserwartung Gesunder kann nur durch Etablierung innovativer, kausal orientierter und individualisierter Therapiestrategien erreicht werden. Die Entwicklung und Anwendung solcher Therapieformen wird in Zukunft ein fundiertes Verständnis der Erkrankungsgrundlagen durch die Kliniker sowie eine enge Zusammenarbeit mit Molekularbiologen, Biochemikern und Mikrobiologen erforderlich machen. Die vorliegende Übersicht möchte aktuelles Wissen zur Pathogenese, Symptomatik und Therapie der CF-Lungenerkrankung vorstellen und wichtige Schnittpunkte zwischen Grundlagenforschung und Klinik aufzeigen.
Abb. 1

a Alters- und Geschlechtsverteilung der CF-Patienten in Deutschland 2004. b Altersverteilung der von 1995–2004 verstorbenen CF-Patienten in Deutschland. (Mit freundlicher Genehmigung des Zentrums für Qualitätsmanagement im Gesundheitswesen, Ärztekammer Niedersachsen)

Pathophysiologie

CF-Gendefekt

Auf der Suche nach den genetischen Grundlagen der CF-Erkrankung wurden bisher (Stand 30.05.2006) 1437 unterschiedliche Mutationen identifiziert und beim Cystic Fibrosis Genetic Analysis Consortium in Toronto registriert (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr). Allen beschriebenen Mutationen ist die Lokalisation innerhalb einer ca. 250 kb umspannenden Region auf dem langen Arm von Chromosom 7 (7q31.2) gemeinsam, welche als CF-Gen bezeichnet wird [55]. Von der großen Zahl beschriebener Mutationen entfallen allein 75% auf die 10 häufigsten Mutationen, in Deutschland wird die Mutation ΔF508 bei 67% der Patienten nachgewiesen (49% homozygot, 18% heterozygot; [66]).

Das CF-Gen kodiert für den sog. „Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator“ (CFTR), ein Protein aus der Familie der ABC (ATP-binding cassette-)Membran-Transporter-Proteine, welches einen cAMP-abhängigen Chloridkanal bildet. Je nach Art und Lokalisation des genetischen Defekts kann ein vollständiger Verlust (Klasse-I-Mutation) [70], eine Synthesestörung (Klasse II) [73], eine Regulationsstörung (Klasse III) [1], eine veränderte Leitfähigkeit (Klasse IV) [59] und/oder eine verminderte Stabilität (Klasse V) [25] des CFTR-Proteins resultieren. Ein ausgeprägter Mangel an CFTR (zumeist der Klassen I–III) korreliert mit dem Schweregrad der Pankreasinsuffizienz, während pankreassuffiziente Patienten in der Regel mindestens eine milde Mutation der Klassen IV oder V aufweisen und noch über relevante Mengen an funktionstüchtigem CFTR-Protein verfügen [80]. Im Gegensatz zur Pankreasfunktion besteht für die Lungenerkrankung in der Regel keine Korrelation zwischen Genotyp und klinischem Schweregrad. Besonders deutlich wird dies bei Patienten mit homozygoter ΔF508-Mutation: Die Betroffenen weisen eine große Variabilität mit unterschiedlicher Latenzzeit und Dynamik bei der Entwicklung einer Lungenerkrankung auf [35]. Die mangelnde Korrelation zwischen identischen Mutationen im CF-Gen und dem Phänotyp der Erkrankung ist ein Hinweis auf die Bedeutung von Umweltfaktoren sowie des individuellen genetischen Hintergrunds (sog. „modifier-Gene“; [14, 37]).

CFTR-Pathie extrapulmonaler Organsysteme

Bei der CF-Erkrankung wird eine generalisierte Störung des sekretorischen Epithels aller exokrinen Drüsen beobachtet (Abb. 2). Der (funktionelle) Verlust des CFTR-Proteins bewirkt einen verminderten Chloridtransport über die apikale Zellmembran. In den Schweißdrüsen der Haut ist die Chloridreabsorption vermindert mit der Folge eines vermehrten Flüssigkeits- und Salzverlustes über den Schweiß (diagnoseweisend; [50]). Im Pankreas resultiert aus einer verminderten Chlorid-(Bikarbonat-)Sekretion ein reduzierter Flux von Wasser in das Gangsystem. Die konzentrierten, eiweißreichen Pankreassekrete präzipitieren in den Ausführungsgängen und verursachen eine exokrine Organinsuffizienz. Im Intestinum bewirkt die Sekretionsstörung von Chlorid eine Dehydrierung und Eindickung des Darminhaltes mit den Folgen einer chronischen Resorptions- und Transportstörung. Als Äquivalent zum Mekoniumileus des Neugeborenen findet sich bei erwachsenen CF-Patienten gehäuft ein distales intestinales Obstruktionssyndrom (DIOS). Durch Eindickung der Galle fallen ansonsten lösliche Proteine und Glykoproteine aus. Die chronische Cholestase begünstigt die Entwicklung einer Cholezystitis/-zystolithiasis und einer biliären Leberzirrhose [6].
Abb. 2

Bei CF betroffene Organsysteme. Beachte, dass vermehrte Infektionen nur im Bereich der Atemwege auftreten. (Foto mit freundlicher Genehmigung von Allesandro Marzio, http://www.souilpix.com oder info@marzio.net)

Bei erwachsenen CF-Patienten findet sich regelmäßig eine exokrine Pankreasinsuffizienz

In den paranasalen Sinus begünstigt der CFTR-Defekt durch Sekretretention und Schleimhauthypertrophie die Entwicklung einer chronisch rezidivierenden Pansinusitis und Polyposis nasi.

Die Fertilität beider Geschlechter ist deutlich reduziert. Die weibliche Infertilität wird neben sekundären Phänomenen (z. B. Amenorrhö bei Malnutrition) durch die erhöhte Viskosität des Zervixschleims und reduzierte Spermienpenetration begründet. Bei männlichen Patienten findet sich regelmäßig eine obstruktive Azoospermie. Ursachlich wird eine primäre Entwicklungsstörung im Sinne einer kongenitalen bilateralen Aplasie des Vas deferens (CBAVD) oder eine Gangatrophie in Folge der Obstruktion durch visköse Sekrete diskutiert [22].

CFTR-Pathie der Atemwege

In den Atemwegen resultiert aus dem CFTR-Defekt eine Schleimretention (sog. Mukostase). Der Zusammenhang zwischen funktionellem Verlust von CFTR und Entstehung der Mukostase wird weiterhin kontrovers diskutiert. Während initial postuliert wurde, dass ein defektes CFTR-Protein die Produktion von primär abnormal viskösem Mukus durch submuköse Drüsen und epithelständige Becherzellen bedingt (sog. „Abnormal-gland-Hypothese“; [69]), setzt sich inzwischen die Annahme durch, dass das CFTR-Protein eine essenzielle Funktion bei der mukoziliären Clearance ausübt. Die sog. „Low-volume-Hypothese“, die wesentlich auf die Arbeiten von R. Boucher von der University of North Carolina zurückgeht, postuliert, dass defektes CFTR in der apikalen Membran von respiratorischen Epithelzellen eine verminderte Sekretion von Chloridionen, bei gleichzeitig enthemmter Rückresorption von Natriumionen verursacht [44]. Die Folge ist eine isotonische Dehydrierung im Extrazellulärraum. Der relative Verlust der periziliären Flüssigkeitsphase (sog. „periciliary lining fluid“, PCL, oder „airway surface liquid“, ASL) behindert den Zilienschlag und den effektiven Transport von Mukus. Da die mukoziliäre Clearance durch alternative mechanische Abwehrmechanismen (z. B. vermehrte Hustenstöße) nur unvollständig kompensiert werden kann, resultiert eine Mukusstase bzw. -retention (Abb. 3). Entstehung und Folgen des (funktionellen) CFTR-Verlusts haben wir kürzlich in einem ausführlichen Übersichtsartikel dargestellt [28].
Abb. 3

a Modell der mukoziliären Clearance beim Gesunden. Eine niedrigvisköse periziliäre Flüssigkeitsphase (PCL) erlaubt den Zilien des respiratorischen Epithels, die aufgelagerte dünne Mukusphase (und darin gebundene inhalierte Schadstoffe, hier Bakterien) gerichtet aus den Atemwegen zu transportieren. b, c Modell der Mukostase bei CF. b Der CFTR-Defekt bewirkt einen Verlust der PCL und das Verkleben der Zilien durch die abgesunkene hochvisköse Mukusphase. Bakterien können sich im Mukus vermehren und die differenzierten Atemwegszellen infizieren [28]. c Der retinierte Mukus stellt eine Barriere für die Diffusion von Sauerstoff dar. Die epithelnahe Hypoxie wird durch Sauerstoffverbrauch von Bakterien und Entzündungszellen weiter verstärkt. P. aeruginosa gewinnt in diesem Milieu durch genetische Versatilität und fakultativ anaerobes Wachstum einen Selektionsvorteil. Die Bildung von Makrokolonien und Biofilmen schützt wirksam vor der Immunantwort des Wirts und begründet die chronische Kolonisation [76]

Entstehung einer manifesten Lungenerkrankung

Die Atemwege beim Gesunden gelten als steril. Durch Mikroinhalation oder -aspiration eingedrungene Keime sind nur transient nachweisbar und werden effizient durch mechanische Abwehrmechanismen, insbesondere die mukoziliäre Clearance, aus der Lunge entfernt [38].

Charakteristisch für die CF-Erkrankung ist die chronische bronchopulmonale Besiedelung mit opportunistischen Erregern.

Letztere können nach Kombination und Sequenz ihres Auftretens als pathognomonisch angesehen werden (Abb. 4). Während sich im Säuglings- und Kindesalter hauptsächlich Staphylococcus aureus (S. aureus) und Haemophilus influenzae (H. influenzae) aus den CF-Atemwegssekreten isolieren lassen, dominieren in der Adoleszenz und im Erwachsenenalter multiresistente gramnegative Erreger. Die Prävalenz von Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) betrug 2004 bei CF-Patienten in Deutschland 52,4%, in der Gruppe der Erwachsenen sogar 77,1% [66].
Abb. 4

Keimspektrum in Abhängigkeit vom Lebensalter der CF-Patienten in Deutschland 2004. Beachte, dass alle Keime zu den Opportunisten gerechnet werden, als Hinweis auf einen lokoregionalen Immundefekt bei CF. *häufige Kolonisation durch „small colony variants“ mit verminderter Virulenz im Vergleich zum Wildtyp, # nicht typisierbare Stämme. (Mit freundlicher Genehmigung des Zentrums für Qualitätsmanagement im Gesundheitswesen, Ärztekammer Niedersachsen)

Interessant ist, dass die überwiegende Zahl der CF-Problemkeime als reine Opportunisten einzustufen sind. d. h., manifeste Infektionen mit diesen Erregern werden sonst nur bei hochgradig immunkompromittierten Individuen beobachtet und sind dann oft mit schweren Verläufen und septischen Krankheitsbildern assoziiert. Bei CF-Patienten finden sich diese Keime jedoch streng auf den Bereich der Atemwege begrenzt. Die übrigen Organe, welche teilweise ausgeprägte CF-assoziierte Veränderungen aufweisen, zeigen auch im Spätstadium der Erkrankung keine vermehrte Disposition für bakterielle Infektionen. Auch kommt es trotz hoher bronchopulmonaler Keimlast bei CF-Patienten in der Regel nicht zu einer systemischen Streuung der Keime. Der Nachweis von Mykobakterien ist auch bei fortgeschrittener Lungenerkrankung im Vergleich zur Normalbevölkerung nicht erhöht (2004: 0,2%). CF-Patienten können daher als Sonderform immunkompetenter Individuen mit erworbener, lokoregional begrenzter Disposition für eine limitierte Zahl von Erregern bezeichnet werden.

Erklärungsmodelle

Um die Prädisposition der CF-Atemwege für Bakterien, insbesondere P. aeruginosa, zu erklären, wurden verschiedene Hypothesen formuliert.

„Cell-rezeptor-Hypothese“

Die sog. „Cell-rezeptor-Hypothese“ geht von vermehrter bakterieller Adhäsion am CF-Epithel aus. Als zellständiger Rezeptor wurde „asialoganglioside-1“ postuliert, ein Membranprotein, das in vitro eine Vielzahl respiratorischer Pathogene bindet. Eine Überexpression dieses Rezeptors wurde in Zellen mit CFTR-Mutation [31] sowie an nasalem Epithel bei CF-Patienten [79] nachgewiesen. Kritiker führen an, dass die Bindung über bakterielle Haftpili vermittelt wird und nur für Laborstämme gezeigt werden konnte, während klinisch relevante, mukoide P. aeruginosa-Stämme häufig keine Pili exprimieren. Auch das CFTR-Protein selbst wurde als Rezeptor für P. aeruginosa vorgeschlagen, wobei die Bindung über bakterielles Lipopolysaccharid vermittelt wird. Gebundene Keime könnten durch das Atemwegsepithel vermehrt phagozytiert oder durch Desquamation eliminiert werden. In Abwesenheit von CFTR entfällt dieser Abwehrmechanismus und begünstigt die Ausbildung einer chronischen endoluminalen Infektion [48]. Die Bedeutung der Epithelzellen bei der Phagozytose von Bakterien ist allerdings umstritten.

„High-salt-Hypothese“

Besonders kontrovers wurde in den vergangenen Jahren über die sog. „High-salt-Hypothese“ diskutiert. Diese geht wesentlich auf Arbeiten von M. Welsh von der University of Iowa zurück, der am Zellmodell bei fehlerhafter CFTR-Funktion die Ausbildung hypertoner Überstände demonstrierte [78]. Zuvor war gezeigt worden, dass ein hypertones Sekretmilieu einen Funktionsverlust autochthoner Immunmediatoren (z. B. der kationischen Peptide, sog. Defensine) bewirkt, wodurch die Entstehung chronischer Infektionen begünstigt werden könnte [61]. Ein wesentlicher Kritikpunkt an dieser Hypothese ist die Schwierigkeit, valide Bestimmungen der Tonizität von Atemwegsekreten insbesondere in vivo durchzuführen. Durch veränderte Versuchsanordnungen und Verfügbarkeit neuartiger Messtechniken geht die Mehrzahl der Autoren heute davon aus, dass auch in den CF-Atemwegen ein isotones Milieu vorherrscht.

„Low-oxygen-Hypothese“

Das jüngste Erklärungsmodell chronischer Infektion, die „Low-oxygen-Hypothese“, geht auf die Arbeiten von G. Döring, Universität Tübingen, zurück und baut auf der „Low-volume-Hypothese“ auf [76]. Durch die Mukostase verlängert sich die Diffusionsstrecke für Sauerstoff, und es bildet sich ein abfallender Gradient vom belüfteten Lumen zur epithelialen Oberfläche aus. Gleichzeitig steigt der Sauerstoffverbrauch der Zellen durch erhöhten Energiebedarf, z. B. durch vermehrten Widerstand beim Zilienschlag. Eine weitere Reduktion des Sauerstoffpartialdruckes wird durch im Mukus befindliche Bakterien und Entzündungszellen bewirkt. Die resultierende Hypoxie schädigt die differenzierten Epithelszellen und vermindert die Bildung/Wirksamkeit bakterizider Effektormoleküle (z. B. Sauerstoffradikale durch neutrophile Granulozyten). Im nährstoffreichen Mukus können sich die eingedrungenen Keime vermehren, ohne durch die mukoziliäre Clearance eliminiert zu werden (Abb. 3c). Dabei gewinnen solche Bakterien einen Selektionsvorteil, die sich optimal an das hypoxische Milieu adaptieren können. Diese Fähigkeit besitzt besonders P. aeruginosa, ein auxotrophes, fakultativ anaerobes Bakterium, das eine Vielzahl unterschiedlicher biologischer Nischen besiedelt. Die besondere Versatilität des Keims erklärt sich durch die Größe und Komplexität seines (inzwischen sequenzierten) Genoms, dessen Anteil an „open reading frames“ (≅5570) und regulatorischen Gensequenzen (≅9%) den anderer sequenzierter Bakterien (z. B. Escherichia coli) weit überschreitet [67]. Bei Adaptation an das Milieu der CF-Lunge durchläuft P. aeruginosa multiple phänotypische Veränderungen: Die planktonisch wachsenden Wildtypkeime verlieren neben Oberflächenantigenen und Pili ihre Flagella-vermittelte Motilität und finden sich zu Makrokolonien zusammen. Bei Erreichen kritischer Zelldichte erfolgt eine interzellulare Kommunikation über „Quorum-sensing-Signale“ und die Sekretion von Exopolysaccharid (sog. Alginat) [60]. Die Ummantelung der Kolonien mit Biofilmen aus Alginat schützt die Bakterien vor Phagozytose durch Zellen der Wirtsabwehr und verhindert die Diffusion von endogenen antibakteriellen Substanzen bzw. exogen zugeführten Antibiotika.

Die Zellen der Atemwege reagieren auf die bakterielle Kolonisierung mit der Ausschüttung proinflammatorischer Mediatoren, woraus ein massiver Einstrom von Entzündungszellen, insbesondere neutrophilen Granulozyten, resultiert. Durch Freisetzung aggressiver Enzyme (z. B. Neutrophilenelastase) können diese Zellen erhebliche Kollateralschäden im umgebenden Gewebe verursachen [27]. Physiologisch handelt es sich dabei um eine zeitlich limitierte Frühphase der unspezifischen Abwehr, die durch eine Makrophagen/T-Zell-kontrollierte, spezifische Abwehrreaktion abgelöst wird. Bei der CF-Lungenerkrankung bleibt diese immunologische Reifung aus [9]. Folge der chronisch-persistierenden Infektion/neutrophilendominierten Inflammation ist die fortschreitende Destruktion der Atemwege und des Lungenparenchyms (Abb. 5).
Abb. 5

Pathogenese der CF-Lungenerkrankung und therapeutische Ansatzpunkte kausal orientierter und symptomorientierter Therapie

CF-Basisdiagnostik

Da die molekularbiologischen Veränderungen ohne eigenständigen Krankheitswert sind und die CF-Lungen bei Geburt normal angelegt und voll funktionsfähig sind, kann die Erstdiagnose der Erkrankung schwierig sein. Der Verdacht auf das Vorliegen einer CF-Erkrankung wird in der Regel erst durch das Auftreten klinischer Symptome/Komplikationen begründet. Die Vorgeschichte von Mekoniumileus, Malnutrition und Wachstumsstörung, rezidivierenden Nasenpolypen und Bronchitiden, Bronchiektasen, unklarer Hepatopathie, Infertilität (Vas-deferens-Aplasie bei männlichen Patienten) und natürlich alle Kombinationen sind wichtige Hinweise, die an eine CF-Erkrankung denken lassen und eine entsprechende Diagnostik nach sich ziehen sollten.

Die Basisdiagnostik wird durch Schweißtest nach Pilocarpiniontophorese durchgeführt und sollte von einem geübten Untersucher (Kinderklinik) mehrfach wiederholt werden.

Die Diagnose kann durch Nachweis von krankheitsverursachenden Mutationen in beiden Kopien des CFTR-Gens gesichert werden. Durch genetische Untersuchung kann eine CF-Erkrankung jedoch niemals ausgeschlossen werden, da bislang unbekannte oder von den durchgeführten Tests nicht erfasste Allele vorliegen können. In Grenzfällen hat sich an spezialisierten Zentren die Potenzialdifferenzmessung an der Nasen- bzw. Rektumschleimhaut etabliert.

Da ein CF-Neugeborenensreening in Deutschland bisher nicht flächendeckend durchgeführt wird, wurde die Diagnose 2004 im Mittel mit 3,5 Jahren gestellt, bei 5,8% der Patienten erst im Erwachsenenalter [66]. Bei Letzteren kann die Sicherung der Grunderkrankung durch uncharakteristische, monosymptomatische Verläufe erheblich erschwert sein, und es ist eine hohe Dunkelziffer nicht diagnostizierter Fälle anzunehmen. Für eine ausführliche Darstellung verweisen wir auf die verfügbare Literatur [4, 56].

Klinische Evaluation

In der Routinebetreuung wird ein regelmäßiger Ambulanzbesuch im Abstand von 3 Monaten empfohlen, bei klinisch instabilem Zustand oder nach Listung zur Lungentransplantation können sich diese Intervalle deutlich verkürzen. Einmal jährlich wird der Gesundheitszustand der CF-Patienten durch erweiterte pädiatrische/internistische Untersuchung erhoben (z. B. Bodyplethysmographie, Röntgenthorax, UKG, Sonographie Abdomen, Osteodensitometrie). Die spezifischen Inhalte von Routine- und Jahresuntersuchungen wurden kürzlich durch eine Europäische Konsensuskonferenz neu definiert [34]. Die Umsetzung dieser Empfehlungen soll in zunehmendem Maß der Kontrolle von Qualitätssicherungssystemen unterliegen und die Voraussetzung für die Zertifizierung einer CF-Einrichtung darstellen [66].

Extrapulmonale Symptome

Typische extrapulmonale CF-Symptome resultieren kausal aus dem CF-Basisdefekt (z. B. exokrine Pankreasinsuffizienz, Gallenwegserkrankung, Infertilität) oder manifestieren sich als (Spät-)Komplikationen bei fortgeschrittener Systemerkrankung (z. B. endokrine Pankreasinsuffizienz, Leberzirrhose, Osteoporose; Abb. 2). Klinisch führend sind die Folgen der Pankreasachylie mit Maldigestion und Steatorrhö (Kinder 78%, Erwachsene 83%; [66]). Krampfartige Bauchschmerzen, ein geblähtes Abdomen und tastbare Stuhlmassen sind häufige Symptome, wobei differenzialdiagnostisch ein distales intestinales Obstruktionssyndrom (DIOS, 4% aller Patienten/Jahr) zu bedenken ist. Unbehandelt resultieren trotz kompensatorisch gesteigerter Nahrungsaufnahme eine Mangelernährung und Gedeihstörung. Goldstandard zur Evaluation der exokrinen Pankreasinsuffizienz ist die quantitative Bestimmung des Fettgehaltes im Sammelstuhl nach protokollierter Fettaufnahme. Alternativ wird heute die humane Pankreaselastase im Stuhl bestimmt, da deren Reduktion gut mit dem vermehrten Fettgehalt der Fäzes korreliert [64].

Klinisch führend sind die Folgen der Pankreasachylie mit Maldigestion und Steatorrhö

Anthropometrische Indikatoren altersgemäßer Entwicklung (Größe, Gewicht, BMI) sollten engmaschig erhoben und dokumentiert werden [74]. Bei sekundärer zystisch-fibrotischer Parenchymdestruktion (namensgebend für CF) wird im Spätstadium auch eine endokrine Pankreasinsuffizienz mit pathologischer Glukosetoleranz bis hin zu einem manifesten Diabetes mellitus (25% der erwachsenen Patienten) beobachtet [68]. Mit Ausnahme der Ketoazidose (bei erhaltener Glukagonsekretion) werden bei CF-Patienten alle diabetestypischen Symptome und Folgeerkrankungen beobachtet, sodass stringente Maßnahmen zur Früherkennung (z. B. jährlicher OGT-Test) und Blutzuckereinstellung geboten sind.

Durch eingedickte Galle wird die Entstehung einer intrahepatischen Cholestase begünstigt. Komplizierend treten vermehrt Gallengangssteine und distal betonte Gangstenosen auf, die mit Koliken und cholangitischen Beschwerden einhergehen können. Mit zunehmendem Alter entwickelt sich eine zumeist asymptomatische fokale biliäre Leberfibrose, die aber in eine manifeste Zirrhose übergehen kann. Letztere imponiert weniger durch Zeichen hepatozellulärer Insuffizienz als durch portale Hypertension, Hypersplenismus und deren Komplikationen. Die üblichen Leberfunktionstests können lange Zeit normal bleiben, sodass der (Duplex-)Sonographie besonderer Wert bei der Diagnosestellung und Verlaufsbeobachtung zukommt [63].

Die nasale Sekretretention und polypoide Schleimhauthypertrophie behindert die Nasenatmung und verursacht eine nasale Sprache sowie eine als besonders störend empfundene Hypo-/Anosmie. Radiologisches Korrelat ist die (sub-)totale Verschattung der paranasalen Sinus. Eitrige Sinusitiden sind selten, können aber rezidivierende Infekte der unteren Atemwege unterhalten. Zur Abgrenzung von Mukopyozelen und Sinuswanderosionen kann ein CT der Nasennebenhöhlen hilfreich sein [24].

Mit zunehmendem Alter finden sich häufig Erkrankungen des Bewegungsapparates wie Gelenkbeschwerden und Osteopenie. Die Mineralisierungsstörung des Skeletts wird durch Unterernährung (Vitamin-D- und Kalziummangel), Medikation (Steroide) und Immobilisierung begünstigt. Im Verlauf bilden sich Skelettdeformitäten (Kyphosierung der Brustwirbelsäule) und pathologische Frakturen (Rippenfrakturen nach Hustenstoß) aus, die erheblichen Anteil an der geminderten Lebensqualität der Patienten haben können. Eine Osteopenie sollte daher bereits im Frühstadium diagnostiziert (z. B. durch DEXA-Scan) und anbehandelt werden [34].

Pulmonale Symptome

Die Symptome der CF-Lungenerkrankung sind heterogen und vom Stadium der Erkrankung abhängig. Häufig bestehen Thoraxdeformitäten (Fassthorax) und Trommelschlegelfinger. Mit zunehmender Mukostase entwickelt sich ein chronischer Hustenreiz mit zähem und purulentem Auswurf. Neben der Anlage einer Sputumkultur stellt die Analyse des Auswurfes ein wichtiges Verlaufskriterium dar. Der Auskultationsbefund kann aufgrund der protrahierten Entwicklung der Lungenveränderungen lange unauffällig bleiben. Bei fortgeschrittener Obstruktion und Sekretretention manifestieren sich feuchte Rasselgeräusche sowie Giemen und Brummen über den betroffenen Bezirken, bei größeren Bullae können amphorische Geräusche auskultierbar werden. Häufig geklagter Thoraxschmerz erfordert die Differenzialdiagnose pulmonaler (Atelektase, subpleurales pneumonisches Infiltrat) und osteogener (Osteoporose, Rippenfraktur, statische Wirbelsäulenveränderung) Genese.

Weitere CF-typische pulmonale Komplikationen stellen ein Spontanpneumothorax (2004: Kinder 0,4%, Erwachsene 2%), massive Hämoptysen (Kinder 0,2%, Erwachsene 3,2%) sowie die allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA, Kinder 3,9%, Erwachsene 8,3%) dar [66]. Letztere ist manchmal schwierig von der häufig auftretenden bakteriellen Infektexazerbation zu differenzieren, da beide mit vermehrter Frequenz und Intensität des Hustens, Veränderung der Sputumqualität (Volumen, Viskosität, Färbung, Blutbeimengung) und Dyspnoe einhergehen. Bei der Infektexazerbation werden typischerweise extrapulmonale Symptome wie Belastungsintoleranz, Appetit und Gewichtsabnahme beobachtet, nur selten tritt Fieber auf.

Lungenfunktion

Die primäre Konsequenz der chronisch entzündlichen Bronchialdestruktion bei der CF-Erkrankung stellt die Entstehung einer obstruktiven Ventilationsstörung dar. Erst im fortgeschrittenen Stadium kommt es in Folge fixierter Überblähung und rezidivierender Infektionen zu einer relevanten Parenchymschädigung mit messbarer Restriktion und Gasaustauschstörung.

Die Dynamik der jährlichen FEV1-Reduktion ist einer der sensitivsten Prognoseparameter

Die regelmäßige Bestimmung der Lungenfunktion dient dem Ziel, die Evolution der Erkrankung zu verfolgen, auch schleichende Veränderungen zu dokumentieren und den Effekt einer etablierten Therapie zu überprüfen. Ein besonderer Vorteil der Spirometrie besteht darin, dass die Ergebnisse im Langzeitverlauf sowie bei Messungen in unterschiedlichen Laboratorien gut reproduzierbar sind. Derzeit erreichen in Deutschland 66,9% der CF-Kinder noch eine normwertige Einsekundenkapazität (FEV1 >80% des Soll). Im Erwachsenenalter wird jedoch ein steiler Abfall der FEV1 beobachtet. Dabei stellt die Dynamik der jährlichen FEV1-Reduktion einen der sensitivsten Prognoseparameter bei der CF-Erkrankung dar. Ein Abfall unter 30% des Solls ist statistisch mit einer mittleren Sterblichkeit über 50% innerhalb von 2 Jahren korreliert und stellt ein wichtiges Kriterium zur Evaluation für eine Lungentransplantation dar. Durch gleichzeitigen Gewichtsverlust, vermehrte Belastungsintoleranz sowie Ausbildung einer Hepatopathie wird die Prognose weiter belastet [45].

Radiologische Befunde

Die konventionelle Thoraxübersicht kann bei milden Verläufen der CF-Lungenerkrankung über lange Zeiträume unauffällig bleiben. Auch bei Infektexazerbationen korrelieren die radiologischen Veränderungen häufig nicht ausreichend mit der Schwere des klinischen Befundes. Dennoch ist die Thoraxübersicht zur Verlaufsbeobachtung und Dokumentation unverzichtbar und sollte jährlich in Standardtechnik angefertigt werden. Die radiologischen Anomalien sind unspezifisch, jedoch nach Lokalisation und Morphologie häufig sehr charakteristisch. Insbesondere in fortgeschrittenen Stadien finden sich eine pulmonale Überblähung mit abgeflachten Zwerchfellen, bandförmige Bronchuswandverdickungen (Bronchiektasen), multiple, unscharf begrenzte fleckförmige Verschattungen („mucus plugs“) sowie zystische bis bullöse Veränderungen, häufig apikal betont (Abb. 6a). Die Beurteilung erfordert eine systematisch vergleichende Interpretation der Veränderungen. In der Literatur werden verschiedene semiquantitative Scoresysteme (z. B. Crispin-Norman-Score) beschrieben, welche bisher jedoch nur für Kinder evaluiert und vorwiegend im Rahmen von Studien verwendet wurden [12].
Abb. 6a, b

Konventionell radiologische und computertomographische Thoraxaufnahmen und Spirometrien einer 29-jährigen CF-Patientin. a 6 Monate vor Lungentransplantation Bronchiektasie beidseits und schwerstgradig obstruktive Ventilationsstörung. b 6 Monate nach bilateraler Lungentransplantation Normalisierung des radiologischen Befundes und der Spirometrie

Die Thoraxübersicht ist zur Verlaufsbeobachtung und Dokumentation unverzichtbar

Bisher gibt es keinen Konsens über den Stellenwert der Computertomographie bei der CF-Lungenerkrankung. Zwar ist sie erheblich sensitiver bei der Beurteilung von Veränderungen der Atemwege, des Parenchyms sowie des Mediastinums, jedoch konnten Verbesserung bezüglich wichtiger Endpunkte der konservativen Therapie bisher nicht gesichert belegt werden [8]. Aufgrund der höheren Kosten und Strahlenbelastung sind Wiederholungsuntersuchungen zur Verlaufsbeobachtung problematisch.

Therapie

Durch verbessertes, multidisziplinäres therapeutisches Management konnte die Lebenserwartung der CF-Patienten in den vergangenen Jahrzehnten erheblich verbessert werden. Dennoch ist die Zahl der Therapieelemente, die nach Kriterien der evidenzbasierten Medizin als gesichert angesehen werden können, weiterhin gering. Da eine kausale Behandlung derzeit nicht möglich ist, zielen die verwendeten symptomatischen Ansätze neben optimierter Ernährung auf eine konsequente Behandlung der Atemwegsinfektionen, eine effektive Steigerung der Sekretdrainage sowie Verminderung der entzündlichen Reaktionen. Bei ausgeschöpfter konservativer Therapie kann eine Lungentransplantation als Ultima Ratio eingesetzt werden.

Ernährungstherapie

Da der Ernährungszustand von CF-Patienten wesentlichen Einfluss auf den Krankheitsverlauf hat, besteht eines der wichtigsten Therapieziele darin ein altersgemäßes Normalgewicht zu erreichen [65]. Aufgrund des erhöhten Ruheenergieumsatzes (z. B. durch vermehrte Atemarbeit, chronische Inflammation) wird eine Energiezufuhr von 120–150% der Norm bei erhöhtem Fettanteil (ca. 40%) angestrebt. Letzterer ist seit der Verfügbarkeit magensaftresistenter, mikroverkapselter Pankreas-Enzympräparate möglich geworden. Zusätzlich müssen fettlösliche Vitamine substituiert werden. Wird trotz ausreichender Enzym- und Energiezufuhr keine Gewichtsnormalisierung erreicht, kann die zusätzliche Gabe hochkalorischer Nahrungssupplemente per os oder über Ernährungssonde (z. B. perkutane endoskopische Gastrostomiesonde, PEG) notwendig werden. Eine parenterale Ernährung ist nur in Ausnahmefällen sinnvoll.

Bei Zeichen der Hepatopathie ist der Einsatz von Ursodesoxycholsäure zur Verbesserung des Galleflusses verbreitet, der Nutzen einer primär prophylaktischen Gabe wurde bisher nicht ausreichend untersucht [11]. Eine Cholezystektomie wird nur in Einzelfällen und nach stattgehabter Komplikation durchgeführt. Um eine regelrechte Darmmotilität und -passage zu gewährleisten und Obstruktionen zu vermeiden, ist auf eine faserreiche Kost und ausreichende Hydrierung zu achten. Die Ernährungstherapie eines CF-Patienten sollte grundsätzlich in enger Zusammenarbeit mit einem spezialisierten Ernährungstherapeuten durchgeführt und der Erfolg der Maßnahmen in regelmäßigen Abständen evaluiert werden.

Antibiotikatherapie

Ein Hauptmerkmal der CF-Lungenerkrankung ist die rezidivierende und/oder chronische Infektion der Atemwege. Über die Frage, wann und wie lange antimikrobielle Substanzen zum Einsatz kommen sollten, herrschen erhebliche Diskrepanzen. Einige Grundprinzipien einer CF-Therapie mit Antibiotika sind jedoch allgemein akzeptiert: Jede Verschlechterung der pulmonalen Symptomatik im Sinne einer Exazerbation sollte eine antibiotische Therapie zur Folge haben. Die Auswahl geeigneter antimikrobieller Substanzen erfolgt gemäß Antibiogramm aus Sputumproben. Wegen pharmakokinetischer Besonderheiten (u. a. Malabsorption, erhöhter Verteilungsraum für hydrophile Substanzen bei kachektischen Patienten, hepatische Enzyminduktion, gesteigerte renale Clearance, idiopathisch veränderter Stoffwechsel) müssen bei CF-Patienten ungewöhnlich hohe Dosierungen eingesetzt werden, um therapeutische Wirkspiegel zu erreichen [13].

Bei Infektionen mit S. aureus oder H. influenzae sollte eine mehrwöchige orale Antibiotikatherapie durchgeführt werden. Die Indikation zu einer oralen (Dauer-)Therapie auch bei asymptomatischen Patienten und Nachweis einer pulmonalen Kolonisation mit S. aureus ist umstritten. Wenngleich für die prophylaktische Therapie eine geringere Nachweisrate von S. aureus gezeigt werden konnte, weisen neuere Untersuchungen eine vermehrte Besiedelung mit dem prognostisch ungünstigeren P. aeruginosa nach [62].

Bei Nachweis von gramnegativen Problemkeimen wie P. aeruginosa steht grundsätzlich eine orale, intravenöse oder inhalative Antibiotikatherapie bzw. eine Kombination aus diesen Regimen zur Verfügung. Die Standardtherapie bei pulmonaler Infektexazerbation besteht heute in der i.v.-Verabreichung eines semisynthetischen Penizillins, eines Cephalosporins der 3. Generation oder eines Carbapenems, vorzugsweise in Kombination mit einem Aminoglykosid für die Dauer von 2–3 Wochen. Bei vielen Patienten kann diese Behandlung als heimparenterale Therapie ambulant durchgeführt werden. Auch wenn durch diese Maßnahmen bei vorbekannter chronischer Besiedelung mit P. aeruginosa der Keim nicht mehr aus der Lunge eliminiert werden kann, werden eine Reduktion der Keimlast und damit eine Rückbildung der vorhandenen Entzündung erreicht.

Im Gegensatz zur intravenösen Therapie eignet sich die inhalative Antibiotikaapplikation gut für eine Langzeit- oder Dauerbehandlung.

Da es sich bei der P. aeruginosa-Infektion der CF-Patienten nicht um eine systemische, sondern um eine im Bereich der Atemwege lokalisierte Infektion handelt, kann durch die Inhalation ein hoher Wirkspiegel am Ort der Infektion bei geringem systemischen Nebenwirkungsprofil erzielt werden. Inzwischen sind eigens für die Inhalation entwickelte und zugelassene Präparate verfügbar. Die Inhalation mit hoch dosiertem Tobramycin (Tobi®, 2-mal 300 mg/Tag, in On/off-Zyklen von jeweils 28 Tagen) zeigte sich in mehreren großen Studien der Placebogruppe bzw. Vergleichsmedikation (Colistin-Inhalation) überlegen und stellt inzwischen die Standarderhaltungstherapie bei CF-Patienten in Deutschland dar [30, 51]. Während die Präparate bisher als Feuchtinhalation mit entsprechend hohem zeitlichem Aufwand für die Patienten appliziert werden, befinden sich Pulverpräparationen mit lyophilisierten Antibiotika in fortgeschrittenen Stadien klinischer Prüfung.

Aufgrund der gesichert vermehrten Morbidität und Mortalität bei chronischer P. aeruginosa-Besiedelung [5, 17] wurden Versuche unternommen, durch konsequenten und aggressiven Antibiotikaeinsatz unmittelbar nach Erstmanifestation des Keims eine Elimination bzw. Verzögerung der chronischen Infektion zu erreichen. Das therapeutische Prinzip konnte inzwischen von unabhängigen Arbeitsgruppen bestätigt werden und wird derzeit in einer multizentrischen europäischen Studie (ELITE) untersucht [21, 52, 75].

Ein relativ neuer Ansatz ist der Einsatz von Makrolidantibiotika bei CF-Patienten mit chronischer P. aeruginosa-Infektion. Trotz einer primären Resistenz der Bakterien in vitro wurden wiederholt klinisch relevante Therapieerfolge beschrieben und 2003 durch eine große multizentrische Studie gesichert [57]. Der eigentliche Wirkmechanismus ist weiterhin unklar, diskutiert werden eine Hemmung der Synthese immunstimulatorischer Exoprodukte (z. B. Pyozyanin) und der Ausbildung von Biofilmen durch P. aeruginosa [72].

Mukolytika, Sekretolytika und Physiotherapie

Da die Lungenerkrankung bei CF durch zähes bronchiales Sekret charakterisiert ist, wurde eine Vielzahl von Medikamenten mit dem Ziel eingesetzt, die viskoelastischen Eigenschaften des Sekrets zu vermindern. In Deutschland wird die Mehrzahl der CF-Patienten weiterhin mit Mukolytika wie N-Acetylcystein und Sekretolytika wie Ambroxol behandelt, obwohl der Erfolg dieser Therapie in Studien nicht ausreichend belegt werden konnte [54]. Die bisher am besten untersuchte Substanz mit belegter Wirksamkeit ist die rekombinant hergestellte rhDNAse (Dornase alpha, Pulmozyme®), die mit Unterstützung der Cystic Fibrosis Foundation (CFF) speziell für den Einsatz bei der CF-Erkrankung entwickelt wurde. Nach Inhalation ist rhDNAse in der Lage, im hochviskösen Schleim enthaltene polymerisierte DNA-Ketten, die aus dem Neutrophilenzerfall stammen, aufzuspalten und zu verflüssigen. Der klinische Nutzen konnte in einer placebokontrollierten Phase-III-Studie an fast 100 Patienten belegt werden [20]. Mit rhDNAse behandelte Patienten zeigten eine Verbesserung ihrer FEV1 (im Mittel um 6%) und eine verminderte Häufigkeit von Atemwegsinfektionen im Beobachtungszeitraum. Inzwischen konnte in einer multizentrischen europäischen Studie (BEAT) gezeigt werden, dass eine langfristige Behandlung mit rhDNAse auch die Entzündungsreaktionen in den Lungen signifikant vermindert, sodass ein frühzeitiger Einsatz gerechtfertigt erscheint [47, 53].

Nach positiven Ergebnissen einer australischen Studie wurde kürzlich auch hypertone Kochsalzlösung (NaCl 7%) für die inhalative Behandlung von CF-Patienten zugelassen [16]. Hier liegen jedoch derzeit noch keine Langzeitergebnisse vor, insbesondere in Bezug auf die proinflammatorische Potenz sowie die Verträglichkeit und Compliance bei den behandelten Patienten.

Die Atemphysiotherapie stellt weiterhin eine wichtige Basismaßnahme der CF-Behandlung dar. Ziele sind die Mobilisation und Elimination des retinierten Sekrets, die Entlastung der Atemmuskulatur und der Erhalt der Thoraxmobilität. Leider sind die verschiedenen passiven (z. B. Lagerungsdrainage, manuelle Vibration, Haut- und Bindegewebstechniken, Muskeldehnung) und aktiven (z. B. Autodrainage, Oszillationstechniken) Therapiemodelle bisher durch wissenschaftliche Arbeiten nur unzureichend belegt. Allgemein empfohlen werden der regelmäßige (tägliche) Einsatz und die Kombination mit mukolytischer und bronchialerweiternder Inhalationstherapie.

Auch Sport kann die Sputumexpektoration verbessern [26]. Weiterhin wurden durch Sport positive Effekte auf die körperliche Leistungsfähigkeit, Lungenfunktion und insbesondere die Lebensqualität der CF-Patienten nachgewiesen [7, 58]. Die individuelle Leistungsfähigkeit sollte jedoch vor Trainingsbeginn evaluiert werden, z. B. durch standardisierte Belastungstests.

Antiinflammatorische Therapie

Da die CF-Lungenerkrankung durch exzessive und chronisch persistierende Entzündungsvorgänge gekennzeichnet ist, wäre eine wirksame Medikation zur Unterdrückung der endobronchialen Inflammation besonders wünschenswert. Obwohl weltweit mit großem Forschungsaufwand an der Entwicklung antientzündlicher Medikationen gearbeitet wird, stehen bis heute keine geeigneten Substanzen für eine langfristige Therapie zur Verfügung. Durch systemischen Einsatz von Steroiden konnte zwar eine (geringe) Verbesserung der Lungenfunktion bei CF-Patienten erreicht werden, jedoch musste eine multizentrische Studie nach 3 Jahren wegen erhöhter Inzidenz von Glukoseintoleranzen, Katarakten und Wachstumsretardierungen in der Verumgruppe beendet werden [15, 42]. Die topische Applikation von inhalativen Steroiden ist bei CF-Patienten zwar weithin verbreitet, allerdings konnte bisher kein relevanter Nutzen nachgewiesen werden [2]. Die britische WISE-Studie („withdrawal of inhaled steroids“) zeigte keine klinische Verschlechterung bei CF-Patienten, nachdem eine vorbestehende inhalative Steroidtherapie kontrolliert abgesetzt wurde [3]. Auch für nichtsteroidale Antirheumatika konnte über längere Therapiezeiträume kein klinisch relevanter Effekt nachgewiesen werden. Zwar wies eine klinische Studie mit hoch dosiertem Ibuprofen eine verbesserte Lungenfunktion und Gewichtsentwicklung der behandelten Patienten nach [39], jedoch wird ein langfristiger Einsatz bei CF-Patienten durch die enge therapeutischen Breite und mögliche gravierende Nebenwirkungen (insbesondere gastrointestinale Blutungen) verhindert. Nachdem der antiinflammatorische LTB4-Rezeptorantagonist BIL-284 in klinischen Studien an CF-Kindern und -Erwachsenen zunächst als sicher und gut verträglich beurteilt wurde [41], musste kürzlich eine multizentrische Phase-II-Studie nach Einschluss von 400 CF-Patienten vorzeitig abgebrochen werden, weil in der Verumgruppe signifikant vermehrt Infektexazerbationen mit P. aeruginosa beobachtet wurden [40].

Lungentransplantation

Bei Ausbildung einer terminalen respiratorischen Insuffizienz stellt eine Lungentransplantation eine Ultima Ratio dar. Wenngleich die Spenderorgane nicht von der CF-Erkrankung betroffen werden, ist der zu erwartende Zuwachs an Lebenserwartung des Empfängers begrenzt [43]. Dabei sind die Ergebnisse der Lungentransplantation im internationalen Vergleich bei CF-Patienten mindestens genauso günstig wie bei anderen Indikationen, wobei die durchschnittlich deutlich jüngeren CF-Patienten in den ersten Jahren nach Transplantation eine besondere Steigerung der Leistungsfähigkeit und Lebensqualität erfahren (Abb. 6b). Nach einer (bei CF obligaten) bilateralen Transplantation beträgt die mittlere 5-Jahres-Überlebenszeit zwischen 40 und 75%, abhängig unter anderem von der sorgfältigen Empfängerauswahl sowie der Größe und Erfahrung des Transplantationszentrums [71]. Wesentliche Komplikationen sind die chronische Abstoßung, das Bronchiolitis-obliterans-Syndrom, Infektionen sowie selten lymphoproliferative Erkrankungen [18].

Im Jahr 2005 wurden in Deutschland 46 zumeist erwachsene CF-Patienten transplantiert, wobei eine Steigerung der Transplantationsfrequenz durch ein beschränktes Organangebot limitiert wird. Da die Wartezeiten für ein Organ häufig 1 Jahr überschreiten, sollte die Option einer Transplantation frühzeitig mit den Patienten besprochen werden. Lebendorganspenden, welche bisher nur vereinzelt und in Deutschland noch nicht durchgeführt wurden, könnten in Zukunft größere Bedeutung erlangen, hier bestehen aber weiterhin erhebliche ethische Bedenken [10].

Zukünftige Therapieoptionen

Die gegenwärtig genutzten Therapieregime können die Entwicklung einer Lungenerkrankung nur verzögern, aber nicht aufhalten. Mit zunehmendem Lebensalter und chronischer Progression der Erkrankung erschöpfen sich die Reservekapazitäten und Kompensationsmechanismen der Betroffenen. Gegenwärtig wird eine große Chance, welche die CF-Erkrankung bietet, nämlich die antizipierten Veränderungen durch prophylaktische Maßnahmen zu verhindern, noch bevor sie klinisch manifest werden, nicht genutzt. Eine ideale Therapie müsste kausal orientiert sein und bereits im Bereich der molekularen Veränderungen ansetzen. In der gegenwärtigen Forschung lassen sich 3 geeignet erscheinende Behandlungsstrategien unterscheiden:
  1. 1.

    Reparatur des Gendefekts,

     
  2. 2.

    Korrektur von CFTR-Produktion/Funktion sowie

     
  3. 3.

    Modulation/Recruitment alternativer Ionenkanäle (Abb. 5).

     
Wenngleich das Prinzip der Reparatur des Gendefekts besonders attraktiv erscheint und experimentell wiederholt belegt werden konnte [32, 77], scheitert die Umsetzung weiterhin an der mangelnden Transfektionseffizienz verfügbarer Vektoren, einer zu kurzen Wirkdauer sowie erheblicher entzündlicher Reaktionen [19]. Die fetale Gentherapie [36] sowie der Einsatz von Stammzellen [23] eröffnen neue Behandlungsperspektiven, allerdings müssen in diesem Sektor neben technischen auch gravierende ethische Schwierigkeiten bedacht und gelöst werden. Alternativ könnte der frühzeitige zytosolische Abbau von CFTR durch sog. Korrektoren verhindert werden [49] oder die Restaktivität defekter CFTR-Proteine durch sog. Aktivatoren/Potenziatoren gesteigert werden [33]. Da inzwischen eine Reihe alternativer Kanäle mit Einfluss auf die Sekretion/Resorption von Chloridionen und Flüssigkeit identifiziert wurde [46], ist deren pharmakologische Beeinflussung ein mittelfristig denkbares Konzept, um den CFTR-Defekt zu kompensieren. Für detaillierte Informationen über den gegenwärtigen Forschungsstand verweisen wir auf einen kürzlich publizierten Übersichtsartikel [28].

Fazit für die Praxis

Die frühere fatalistische Haltung gegenüber der CF-Erkrankung ist inzwischen durch ein lebhaftes Interesse klinisch und wissenschaftlich interessierter Mediziner ersetzt worden. Auslöser hierfür ist eine in den letzten Jahrzehnten erlebte dramatische Prognoseverbesserung, die durch konsequente Weiterentwicklung konventioneller Therapieregimes erreicht wurde. Parallel zu den Behandlungserfolgen der vergangenen Jahre wurde inzwischen ein beachtliches Wissen über die genetischen und molekularen Grundlagen der CF-Erkrankung gesammelt, das jetzt als Grundlage zur Entwicklung neuer Therapieansätze zur Verfügung steht. Es besteht die Hoffnung, dass Kliniker und Wissenschaftler gemeinsam dieses Wissen nutzen können, um einen Strukturwandel von der symptomatischen hin zu einer kausal orientierten Therapie der CF-Erkrankung zu erreichen.

Mehr Informationen zum Thema zystische Fibrose

Kontaktadressen und Internetlinks

  1. 1.

    Mukoviszidose e.V. – Bundesverband Selbsthilfe bei Cystischer Fibrose (CF), In den Dauen 6, 53117 Bonn, Telefon: 0228/98780-0, Fax: 0228/98780-77, E-Mail: info@muko.info

     
  2. 2.

    Christiane Herzog Stiftung für Mukoviszidose, Geißstraße 4, 70173 Stuttgart, Tel. 0711/997999-30, Fax 0711/997999-40

     
  3. 3.

    Expertenrat Mukoviszidose, Internetportal und Service für Patienten, Angehörige und Behandler, http://www.muko.info/53.html

     

Buchtipps

Reinhardt D, Götz M, Krämer R, Schöni MH (2001) Cystische Fibrose. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokyo

Ullrich G (2002) Mukoviszidose und Pseudomonas aeruginosa: Infektionsangst und Maßnahmen zur Infektionsvermeidung. Gratiana Steinkamp, Vas-Verlag für Akademische Schriften, Frankfurt

Danksagung

Die Autoren danken dem Wissenschaftlichen Beirat „Qualitätssicherung für Mukoviszidose“ für die Überlassung von Daten aus dem Berichtsband 2004 und würdigen die Leistung der Mitarbeiter der 111 deutschen CF-Ambulanzen, deren gewissenhafte Dokumentation eine Qualitätssicherung erst ermöglicht.

Interessenkonflikt

Es besteht kein Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor versichert, dass keine Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt, bestehen. Die Präsentation des Themas ist unabhängig und die Darstellung der Inhalte produktneutral.

Copyright information

© Springer Medizin Verlag 2006