Zeitschrift für Epileptologie

, Volume 26, Issue 3, pp 134–141

Therapie von Epilepsien im Kindes- und Jugendalter

Authors

Leitthema

DOI: 10.1007/s10309-013-0305-7

Cite this article as:
Bast, T. Z. Epileptol. (2013) 26: 134. doi:10.1007/s10309-013-0305-7
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Zusammenfassung

Die Behandlung der Epilepsien im Kindes- und Jugendalter hängt stark vom zugrunde liegenden elektroklinischen Syndrom ab. Bei den selbstlimitierenden Epilepsien mit fokalen Anfällen unklarer oder genetischer Ursache, wie der benignen infantilen Epilepsie, der Rolando-Epilepsie oder dem Panayiotopoulos-Syndrom besteht zunächst keine strenge Therapieindikation. Im Fall einer Therapie führen Sultiam, Levetiracetam oder Oxcarbazepin meist rasch zur Anfallskontrolle. Bei den atypischen Varianten (Pseudo-Lennox-Syndrom, „syndrome of continuous spike-waves in sleep“ (CSWS), Landau-Kleffner-Syndrom) sollten rasch Kortikosteroide eingesetzt werden. Für Epilepsien mit fokalen Anfällen aus struktureller oder unbekannter Ursache können Lamotrigin, retardiertes Oxcarbazepin oder Levetiracetam als Mittel der 1. Wahl angesehen werden. Bei schwierigem Verlauf steht eine Vielzahl an Medikamenten zur Verfügung, allerdings sollte frühzeitig die Möglichkeit eines epilepsiechirurgischen Eingriffs überprüft werden. Zur Behandlung von kindlichen Absencen gilt Ethosuximid und bei juvenilen Absencen Valproat als Mittel der Wahl. Letzteres ist auch bei der juvenilen myoklonischen Epilepsie am aussichtsreichsten. Wegen potenziell teratogener Effekte kann bei Mädchen zunächst mit Lamotrigin und ggf. Levetiracetam behandelt werden. Bei der myoklonisch-astatischen Epilepsie sollten Valproat und, wenn nötig, Lamotrigin und Ethosuximid unbedingt eingesetzt werden. Bei dieser Epilepsieform ist auch die ketogene Diät eine aussichtsreiche Behandlung. Während beim West-Syndrom in erster Linie Kortikosteroide oder Vigabatrin einzusetzen sind, besteht die Behandlung bei Lennox-Gastaut-Syndrom in der Regel in einer Polytherapie mit Valproat und verschiedenen anderen Medikamenten. Lamotrigin, Topiramat, Rufinamid, Clobazam und Felbamat sind dabei gut untersucht und werden empfohlen. Vagusnervstimulation und ketogene Diäten sind weitere Optionen. Bei Dravet-Syndrom sollte rasch nach Diagnosestellung eine Behandlung entweder mit Brom oder einer Kombination von Valproat, Clobazam und Stiripentol eingeleitet werden. Kombinationen von Bromid, Valproat und Topiramat können aussichtsreich sein. Auch bei dieser schweren Epilepsieform ist die ketogene Diät eine ernst zu nehmende Alternative. Generell erlaubt die zunehmende Zahl an zur Verfügung stehenden Antikonvulsiva in vielen Fällen eine individuell besser abgestimmte Stufentherapie, die auch Patientenfaktoren wie Geschlecht, Alter, Körpergewicht, Verhalten und Kognition berücksichtigen kann. Die Behandlung von Epilepsien im Kindesalter sollte immer die möglichst gute Entwicklung der Patienten als Ziel im Auge behalten.

Schlüsselwörter

AntiepileptikaKetogene DiätVagusnervstimulationEpilepsiechirurgie„Off-label use“

Treatment of epilepsy in children and adolescents

Abstract

Therapeutic strategies for treating epilepsy in childhood and adolescence markedly depend on the underlying electroclinical syndromes. In self-limiting epilepsies with focal seizures of genetic or unknown etiology, e.g. benign infantile seizures, rolandic epilepsy and Panayiotopoulos syndrome, a considerable number of patients may not require any pharmacological therapy but if they do, sulthiame, levetiracetam or oxcarbazepine should easily control seizures. Early application of corticosteroids should be considered in atypical forms, such as pseudo-Lennox syndrome, syndrome of continuous spike waves in sleep (CSWS) and Landau-Kleffner syndrome. Lamotrigine, slow release oxcarbazepine and levetiracetam are drugs of first choice for treating focal seizures in epilepsy of structural/metabolic or unknown causes. Various antiepileptic drugs are available in case of difficulties in controlling seizures; however, the possibility of epilepsy surgery should be evaluated early in these cases. Ethosuximide is the first line drug in childhood absence while valproate is the most effective drug in juvenile absence epilepsy and juvenile myoclonic epilepsy. Because of the lower teratogenic risk an initial trial with lamotrigine, possibly combined with levetiracetam is justified in girls. Valproate, lamotrigine and ethosuximide are the most important options in myoclonic atonic epilepsy. In addition, a ketogenic diet is a promising option. While corticosteroids and vigabatrin should be administered for infantile spasms, valproate is the basis for different combinations in the treatment of Lennox-Gastaut syndrome. Efficacy of lamotrigine, topiramate, rufinamide, clobazam and felbamate has been shown in placebo-controlled randomized trials. Vagus nerve stimulation and ketogenic diets are further options. In cases of Dravet syndrome early treatment with either bromide or valproate in combination with clobazam and stiripentol should be established. Combinations of valproate, topiramate and bromide and ketogenic can be effective. In general, the increasing number of available anticonvulsants allows an individually optimized therapeutic strategy in many cases, considering gender, age, body weight, behavior and cognition. Maintaining the best possible development should always be a major issue in the treatment of childhood epilepsy.

Keywords

Antiepileptic drugsKetogenic dietVagus nerve stimulationEpilepsy surgeryOff-label use

Die Therapie kindlicher Epilepsien unterscheidet sich häufig vom Vorgehen im Erwachsenenalter. Hauptgrund ist die Vielfalt altersgebundener elektroklinischer Syndrome, deren frühzeitige Diagnosestellung unmittelbare Auswirkungen auf die Therapiestrategie hat. Die jeweiligen Chancen auf Anfallsfreiheit und sogar auf ein Ausheilen der Epilepsie nehmen dabei ebenso Einfluss wie die potenzielle Entwicklungsgefährdung, z. B. im Rahmen epileptischer Enzephalopathien. Vor jeder Therapie steht die Diagnose. Hierbei sind es gerade aufgrund der reifungsbedingten Dynamik im frühen Kindesalter hin und wieder Arbeitsdiagnosen, die beim Scheitern der Behandlung im weiteren Verlauf immer wieder hinterfragt und ggf. korrigiert werden müssen.

Bei der Therapie kindlicher Epilepsien können Schulungsprogramme, wie das modulare Schulungsprogramm Epilepsie für Familien „famoses“, durch Vermittlung von Wissen helfen, die Adhärenz und damit den Therapieerfolg zu verbessern. Strategien der Selbstkontrolle und insbesondere des Selbstschutzes bei vorausgehender Aura können auch bei Kindern helfen, das Ausmaß der Beeinträchtigung durch Anfälle im Alltag zu verringern. Darüber hinaus ist eine multimodale Behandlung, die v. a. die psychosozialen Folgen einer Epilepsie mitberücksichtigt, von entscheidender Bedeutung.

Dieser Übersichtsbeitrag konzentriert sich im Weiteren auf medikamentöse, diätetische oder operative Therapien. Die Zulassungsbeschränkungen der einzelnen Substanzen werden betont, spielen aber u. U. in der Abwägung von Empfehlungen zur bestmöglichen Behandlung eine untergeordnete Rolle. Der Einsatz von Medikamenten außerhalb der Zulassung ist ein immer im Einzelfall zu begründender und entsprechend hinsichtlich der Aufklärung und Einwilligung gut zu dokumentierender, individueller Heilversuch.

Generelle Therapieoptionen

Nach der Diagnosestellung einer kindlichen Epilepsie kann ein Zuwarten vertretbar oder sogar sinnvoll sein, z. B. bei der Rolando-Epilepsie und verwandten Syndromen. Die Erstbehandlung erfolgt ansonsten quasi immer medikamentös. Hierbei sind die Medikamente der 1. Wahl und die der ferneren Wahl, deren Einsatz also bei schwierigem Verlauf oder in begründeten Einzelfällen früher überlegt werden sollte, zu unterscheiden [2]. Für die Minderzahl der in Deutschland verfügbaren Medikamente liegt eine Zulassung zur Behandlung im Kindesalter vor (Abb. 1). Die weitestgehend uneingeschränkt zugelassenen Medikamente sind typischerweise die älteren Antiepileptika, die häufig mit einem höheren Risiko von Langzeitnebenwirkungen, nicht zuletzt wegen der Enzyminduktion im Zytochrom-P450(CYP)-System, einhergehen. Im Interesse der Patienten, die mehrere Jahre und nicht selten lebenslang behandelt werden müssen, sollte dieser Aspekt bereits initial bei der Wahl eines Medikaments eine Rolle spielen. In der aktuellen Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) zur Behandlung erwachsener Patienten wird dieser Sorge Rechnung getragen [3]. Eine vergleichbare Leitlinie zur Behandlung von Kindern liegt in Deutschland nicht vor, allerdings werden auch in der jüngsten „National Institute of Health and Clinical Experience (NICE) guideline“ „neue Antiepileptika“ in der Stufentherapie weiter nach vorn gerückt [22]. Generell werden Neuropädiater bei einem schwierigen Therapieverlauf gezwungen, Antiepileptika außerhalb der Indikation („off-label“) einzusetzen, da den Patienten eine wirksame und häufig gut verträgliche Medikation nicht vorenthalten werden darf. Im Einzelfall kann unter der Berücksichtigung individueller Patientenfaktoren (Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Verhalten, kognitive Leistungsfähigkeit, Schlafverhalten) der initiale Einsatz eines nicht in der jeweiligen Altersgruppe zugelassenen Medikaments die beste Wahl sein. Die Art der Erstbehandlung richtet sich im Wesentlichen nach dem vorliegenden elektroklinischen Syndrom (Tab. 1).

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Abb. 1

Eigenschaften verschiedener antiepileptischer Medikamente. Eine Anfallsverschlechterung ist im Einzelfall bei jedem Medikament möglich. Abs Absencen, GTKA generalisierte tonisch-klonische Anfälle, J Alter (Jahre), K Kombinationstherapie, KAE kindliche Absence-Epilepsie, LGS Lennox-Gastaut-Syndrom, M Monotherapie, MAE myoklonisch-astatische Epilepsie, Myo myoklonische Anfälle, SMS schwere myoklonische Syndrome. aPlus Monotherapie bei typischen Absencen; bzugelassen in Kombination mit Valproat und Clobazam; cbei Versagen anderer Medikamente; dZulassung für GTKA bei idiopathischer generalisierter Epilepsie und Myoklonien bei juveniler myoklonischer Epilepsie; ebei Versagen anderer Medikamente, fAdrenokortikotropin (ACTH), Prednisolon, Pulstherapien mit Methylprednisolon/Prednisolon/Dexamethason; gketogene Diät, modifizierte Atkins-Diät; hverschiedene Medikamente können bezüglich einzelner Anfallstypen hilfreich sein, andere Anfälle aber verstärken; ibei (diskontinuierlichem) Status mit Absencen, atypischen Absencen, Myoklonien

Tab. 1

Therapieoptionen

Epilepsieform und -syndrome

Therapie

Anmerkungen

1. Wahl

2. Wahl

Fernere Wahl

Epilepsie mit fokalen Anfällen

Ursache strukturell oder unbekannt

LEV, LTG, OXC

STM, TPM, VPA

CBZ, ESL, GBP, KD, LCM, PB, PER, PHT, PGB, RTG, TGB, VGB, VNS, ZNS

Präoperative Epilepsiediagnostik nach 2. Medikament erwägen/veranlassen

Rolando-Epilepsie (und Verwandte)

STM

LEV, OXC, VPA

CLB, TPM, ZNS, LTG

Therapieindikation streng prüfen

Atypische Verlaufsformen idiopathischer fokaler Epilepsien

KS, STM

CLB, ESM, LEV, TPM, VPA

KD, ZNS

Epilepsien mit generalisierten Anfällen

Kindliche Absence-Epilepsie

ESM

VPA, LTG

KD, LEV, STM, TPM, ZNS

Bei frühkindlichen Absencen Ausschluss GLUT-1-Defekt

Juvenile myoklonische Epilepsie

VPA (männlich) LTG (weiblich)

LEV, TPM

ESM, PB, STM, ZNS

LTG kann Myoklonien verstärken und ist weniger effektiv als VPA

Spezielle Epilepsiesyndrome

West-Syndrom

VGB, KS

STM, TPM, VPA

KD, LEV, LTG, RFM, ZNS

Dravet-Syndrom

VPA

BR, CLB, KD, STP, TPM

ESM, LEV, MSM, PB, PRM, ZNS

Rasche Polytherapie erwägen

Cave: im jungen Alter nicht: CBZ, LTG, OXC, PHT

Myoklonisch-astatische Epilepsie

VPA

ESM, KD, LTG

BR, CLB, KS, MSM, PB, PRM, RFM, TPM, ZNS

Lennox-Gastaut-Syndrom

LTG, TPM, VPA

CLB, RFM

BR, ESM, FBM, KD, KS, MSM, PB, PHT, PRM, VGB, ZNS

Je nach Anfallstypen im Prinzip jedes AE einsetzbar.

Cave: Verschlechterungen möglich

BR Bromid, CBZ Carbamazepin, CLB Clobazam, ESL Eslicarbazepinacetat, ESM Ethosuximid, FBM Felbamat, GBP Gabapentin, GLUT-1 Glucosetransporter 1, KD ketogene Diät, KS Kortikosteroide, LCM Lacosamid, LEV Levetiracetam, LTG Lamotrigin, MSM Mesuximid, OXC Oxcarbazepin, PB Phenobarbital, PER Perampanel, PGB Pregabalin, PHT Phenytoin, PRM Primidon, RFM Rufinamid, RTG Retigabin, STM Sultiam, STP Stiripentol, TGB Tiagabin, TPM Topiramat, VGB Vigabatrin, VNS Vagusnervstimulation, VPA Valproat, ZNS Zonisamid.

In Einzelfällen kann die Einleitung einer ketogenen Diät als initiale Therapie vertretbar sein. Sie sollte zu diesem Zeitpunkt aber nicht als Standard empfohlen werden, da die Behandlung durchaus mit Belastungen im Alltag einhergehen kann, die im Verhältnis zur Einnahme eines gut verträglichen Medikaments letztlich nachteilig sein können. Ein epilepsiechirurgischer Eingriff kommt potenziell bei therapieschwierigem Epilepsieverlauf mit fokalen Anfällen unklarer oder struktureller Ursache infrage. Eine prächirurgische Diagnostik ist nach Versagen von 2 Therapieversuchen mit adäquaten Antikonvulsiva in ausreichend hoher Dosierung und ausreichend langer Behandlungsdauer indiziert [1]. Schließlich können bei refraktärem Verlauf nach Ausschluss der Möglichkeit einer resektiven Epilepsiechirurgie Stimulationsverfahren, bei Kindern meist mit dem Vagusnervstimulator (VNS), eingesetzt werden.

Selbstlimitierende Epilepsien mit fokalen Anfällen

Zu den vormals „idiopathische fokale Epilepsien“ genannten Syndromen zählen die benigne familiäre und nichtfamiliäre idiopathische fokale Epilepsie des Säuglingsalters, die Rolando-Epilepsie und das Panayiotopoulos-Syndrom. Darüber hinaus gibt es seltenere Varianten, die nicht in die Epilepsieklassifikation der Internationalen Liga gegen Epilepsie (ILAE) aufgenommen wurden, wie die benigne Frontallappenepilepsie mit „terror fits“ u. a.

Die Langzeitprognose dieser Epilepsien ist mit und ohne Behandlung gut [24], sodass bei seltenen und nichtgefährdenden, beispielsweise ausschließlich nächtlichen, Anfällen auf eine medikamentöse Therapie verzichtet werden kann. Eine Medikation empfiehlt sich bei hoher Anfallsfrequenz, Auftreten von Anfällen aus dem Wachen und rezidivierenden Grand-Mal. In Deutschland hat sich Sultiam (STM) als initiale Therapie all dieser Syndrome bewährt; hierbei liegen nur zur Rolando-Epilepsie adäquate Studien vor [26]. International gelten Carbamazepin (CBZ), Oxcarbazepin (OXC), Valproat (VPA) oder Levetiracetam (LEV) als Medikamente der Wahl. Alternativ können Topiramat (TPM) und Lamotrigin (LTG) eingesetzt werden. Allerdings sollte die Diagnose bei einem Verlauf, der den Einsatz eines 3. Medikaments notwendig macht, dringend hinterfragt werden. Bei der benignen idiopathischen fokalen Epilepsie des Säuglingsalters sollte eine Beendigung der Therapie nach 6-monatiger Krankheitsdauer bzw. spätestens mit 18 Monaten versucht werden [23]. Bei den übrigen Syndromen sollte die Behandlung bei Anfallsfreiheit für mindestens ein Jahr erfolgen. Die meisten Kinderneurologen starten nach 2 Jahren einen Reduktionsversuch [29]. Wichtig ist es zu wissen, dass die Persistenz der benignen epilepsietypischen Potenziale im EEG keine prognostische Bedeutung hinsichtlich des Risikos von Anfallsrezidiven hat [30].

Von diesen im Prinzip gutartigen Epilepsiesyndromen sind die atypischen Varianten abzugrenzen. Beim „syndrome of continuous spike-waves in sleep“ (CSWS), Landau-Kleffner-Syndrom und Pseudo-Lennox-Syndrom kann ebenfalls STM als initiale Therapie versucht werden, allerdings sollte wegen der Entwicklungsgefährdung der Kinder nicht allzu lange mit einer Therapie mit Kortikosteroiden (KS) gewartet werden. Diese gilt weithin als aussichtsreiche Option dieser insgesamt schwer behandelbaren Syndrome [5] und kann als vorübergehende Dauerbehandlung [mit Adrenokortikotropin (ACTH) oder Prednisolon] oder Pulstherapie (mit Prednisolon, Methylprednisolon oder Dexamethason) unter entsprechend sorgfältiger Überwachung durchgeführt werden. Alternativ kommen LEV, Clobazam (CLB), VPA, Ethosuximid (ESM), TPM und Zonisamid (ZNS) zum Einsatz, die in Einzelfällen durchaus deutliche Verbesserungen bringen können [18]. Auch ketogene Diäten (KD) können wirksam sein [21]. Wichtig ist, dass bei diesen Epilepsieformen auf den Einsatz der klassischen Natriumkanalblocker [CBZ, OXC, LTG, Phenytoin (PHT)] wegen einer potenziellen und dann dramatischen Verschlechterung von EEG und Anfallssituation, insbesondere mit Provokation von atypischen Absencen, myoklonischen und negativ-myoklonischen Anfällen, verzichtet werden sollte. Die Effekte der auf andere Weise am Natriumkanal wirksamen Substanzen, wie Lacosamid (LCM) oder Rufinamid (RFM) sind nicht bekannt.

Andere Epilepsien mit fokalen Anfällen (strukturell-metabolische oder unbekannte Ursache)

Die Wahl des ersten Medikaments bei „kryptogenen“ und „symptomatischen“ fokalen Epilepsien hängt u. a. von der Häufigkeit der Anfälle und der Beeinträchtigung des Patienten ab. Bei niedriger Frequenz wenig belastender Anfälle (z. B. überwiegend Auren) ist LTG eine gute erste Wahl (Zulassung in Monotherapie ab 2 Jahre). Allerdings dauert die wegen der erhöhten Gefahr einer allergischen Reaktion bei zu rascher Steigerung langsame Eindosierung mit Schritten um 0,3 mg/kgKG/Tag alle 10 bis 14 Tage viele Wochen. Eine sehr rasche Eindosierung kann mit LEV erfolgen, in diesem Stadium der Behandlung allerdings als zu begründender individueller Heilversuch (Zulassung in Monotherapie ab 16 Jahre). Retardiertes OXC bietet einen guten Kompromiss zwischen Aussicht auf Anfallskontrolle, Eindosierungsgeschwindigkeit sowie Verträglichkeit und ist ebenfalls Mittel der 1. Wahl (Zulassung in Monotherapie ab 6 Jahre). Medikamente mit erhöhtem Risiko für kognitive Nebenwirkungen, wie TPM oder VPA, sind zwar teilweise für die Monotherapie zugelassen, spielen aber in der Initialbehandlung meist keine Rolle, da die Erfahrung kognitiver Nebenwirkungen für die meisten gerade erst mit der Diagnose konfrontierten Familien sicherlich kein guter Einstieg in eine dauerhafte Behandlung ist.

Das Prinzip der Medikamenteneinstellung unterscheidet sich bei Kindern nicht von dem bei Erwachsenen. Das 1. Medikament wird bis zu einer erfahrungsgemäß bereits potenziell wirksamen und meist gut vertragenen Zieldosis gesteigert. Nach Erreichen der Zieldosis stellen sich folgende Fragen: 1) „Wird das Medikament vertragen?“ Wenn dies nicht der Fall ist, dann muss das Medikament als für das Kind ungeeignet beurteilt werden, und es sollte eine Umstellung auf eine andere Therapie der 1. Wahl erfolgen. Bestehen keine beeinträchtigenden Nebenwirkungen, folgt 2) „Ist das Medikament effektiv?“. Ist das Kind anfallsfrei, wird die Therapie fortgesetzt. Treten weiterhin Anfälle auf, wird die Dosis auf eine nächste, sinnvolle Stufe gesteigert. Wieder sind die beiden Fragen in der genannten Reihenfolge zu beantworten. Wird das Medikament in der erhöhten Dosis nicht vertragen, ist es ungeeignet, traten doch unter noch verträglichen Dosierungen Anfälle auf. In diesem Fall sollte auf ein anderes Medikament umgestellt werden. Bei guter Verträglichkeit hängt die zukünftige Dosierung wiederum von der Effektivität hinsichtlich der Anfälle ab. So wird das Medikament gesteigert, bis entweder der Patient beschwerdefrei ist oder Nebenwirkungen auftreten, bzw. die maximal noch sinnvoll erscheinende Dosis erreicht ist. Der „therapeutische Bereich“ der Medikamentenkonzentrationen im Serum ist dabei häufig irreführend. Nur für wenige Medikamente (z. B. PHT, CBZ) besteht ein klarer Zusammenhang von Serumkonzentration und der Chance auf Anfallskontrolle bzw. dem Risiko einer Unverträglichkeit. Gerade bei den neuen Antiepileptika sollte der Laborbefund nicht überbewertet werden. Ein „zu hoher“ Spiegel spielt bei einem beschwerdefreien Patienten in der Regel keine Rolle.

Bei Versagen der initialen Monotherapie wird üblicherweise auf eine alternative Monotherapie mit einem anderen Medikament der 1. Wahl umgestellt. Hatte das 1. Medikament eindeutig positive Teileffekte und ließ sich z. B. lediglich wegen einer dann schlechten Verträglichkeit nicht weiter steigern, kann im 2. Schritt eine Kombinationsbehandlung mit Hinzunehmen eines passenden Partners die bessere Alternative sein.

Nach Versagen von 2 adäquaten Therapieversuchen sollte jeder Patient mit fokalen Anfällen prächirurgisch hinsichtlich der Möglichkeit einer operativen Behandlung abgeklärt werden. Dies gilt auch für Kinder mit „normalem“ MRT, wenn es sich um fokale Anfälle mit immer wieder gleichen Anfallssymptomen handelt. Umgekehrt sollten insbesondere junge Kinder unabhängig von den Anfallssymptomen evaluiert werden, wenn sich im MRT eine potenziell epileptogene Läsion zeigt, da sich Anfälle fokalen Ursprungs reifungsbedingt nicht selten mit bilateralen, scheinbar generalisierten klinischen Symptomen äußern. Erst nach der prächirurgischen Diagnostik lässt sich unter Abwägung der Chancen und Risiken der chirurgischen Option im Vergleich zur weiteren konservativen Therapie entscheiden, ob und wann eine Operation für das einzelne Kind infrage kommt [1].

Nach Ausschluss einer Operationsmöglichkeit oder bei einem im Vergleich zur konservativen Therapie ungünstigen Chancen-Risiko-Verhältnis stehen für die weitere medikamentöse Therapie zahlreiche Substanzen zur Verfügung. Die meisten von ihnen sind allerdings nicht im Kindesalter zugelassen. Wichtig ist es bei Kombinationsbehandlungen die potenziellen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Wechselwirkungen zu beachten [2]. Im Sinne einer „rationalen“ Pharmakotherapie sollte zumindest die Reihenfolge des Einsatzes verschiedener Medikamente als Therapiestrategie entwickelt werden: „Wenn A um B ergänzt wird, dann sollte sich B auch mit C vertragen, falls A+B scheitern. Idealerweise wird das Medikament abgesetzt, das sich dann mit D am wenigsten vertragen würde …“ Kombinationen von mehr als 2 Medikamenten sollten möglichst, solche von mehr als 3 Medikamenten unbedingt vermieden werden. Sollte eine Polytherapie mit 4 oder 5 Medikamenten aus der Not heraus etabliert sein, kann das Absetzen „unnötiger“ Antiepileptika durchaus zu einer Verbesserung der Gesamtsituation führen.

Alternativ zu weiteren Medikamentenversuchen kann eine KD (klassisch oder als modifizierte Atkins-Diät) bei grundsätzlich allen Epilepsieformen eingesetzt werden. Besonders wirksam scheint sie bei Kindern mit tuberöser Sklerose („tuberous sclerosis complex“, TSC, [17]) zu sein. Im Übrigen sollte bei Patienten mit TSC frühzeitig Vigabatrin (VGB) verabreicht werden, da es gerade bei sehr jungen Kindern eine vergleichsweise gute Chance auf Effektivität hat. Das Risiko von bleibenden Gesichtsfelddefekten wird dabei von der Chance auf eine bessere Entwicklung bei Kontrolle der Epilepsie überwogen [10].

Schließlich kann bei einem pharmakorefraktären Verlauf und nach Ausschluss einer kurativen Operationsmöglichkeit eine VNS überlegt werden [12]. Sie bietet eine realistische Chance auf Besserung der Anfallssituation; Anfallsfreiheit lässt allerdings nur in seltenen Einzelfällen erreichen.

Genetische Epilepsien mit generalisierten Anfällen

Unter dieser Gruppe werden die früher sog. idiopathischen generalisierten Epilepsien zusammengefasst.

Bei der klassischen Absence-Epilepsie des Kindesalters mit „3/s-spike-and-wave“-Komplexen zeigte sich, dass ESM und VPA der Behandlung mit LTG hinsichtlich der Effektivität überlegen waren. Im Vergleich zu VPA war ESM mit signifikant weniger negativen Effekte auf kognitive Funktionen (Aufmerksamkeit, [14]) assoziiert. Ethosuximid kann somit als Mittel der 1. Wahl empfohlen werden. Dabei ist bemerkenswert, dass die Rate an generalisierten tonisch-klonischen Anfällen (GTKA) unter ESM-Gabe nicht erhöht ist [28]. Bei therapieschwierigem Verlauf können auch andere, breit wirksame Medikamente eingesetzt werden (LEV, STM, TPM, ZNS). Auch bei dieser Epilepsieform kann die KD aussichtsreich sein.

Wichtig ist, dass bei frühkindlichen Absencen oder myoklonischen Epilepsien mit Beginn im Alter < 4 Jahren und bei Patienten mit positiver Familienanamnese für Absencen, myoklonische Anfälle oder Bewegungsstörungen, ein Glucosetransporter-1-Defekt mithilfe Lumbalpunktion und molekulargenetischer Untersuchung des SLC2A1-Gens ausgeschlossen wird. Dieser ist bei über 10 % der Kinder mit frühkindlichen Absencen zu erwarten [32]. Während Antiepileptika häufig nicht ausreichend wirken, werden die meisten der betroffenen Kinder unter KD prompt beschwerdefrei.

Patienten mit juvenilen Absence-Epilepsien haben ein höheres Risiko für das Auftreten auch anderer Anfallsformen, einschließlich GTKA. Hier ist VPA das Mittel der Wahl. Bei Mädchen sollte wegen der meist bis ins Erwachsenenalter reichenden und häufig lebenslangen Therapienotwendigkeit ein Behandlungversuch mit LTG und/oder LEV, ggf. auch mit TPM, überlegt werden.

Bei der juvenilen myoklonischen Epilepsie (JME, Janz-Syndrom) und der Epilepsie mit GTKA im Aufwachen gelten für Jugendliche dieselben Empfehlungen, wie sie in der Leitlinie der DGN ausgesprochen wurden [3]. Dabei ist VPA das aussichtsreichste Medikament. Bei Mädchen sollte ein vorhergehender Therapieversuch mit LTG und ggf. eine Kombination mit LEV wegen der höheren Risiken einer Teratogenität von VPA überlegt werden.

Auswahl spezieller Epilepsiesyndrome mit Beginn in der Kindheit

West-Syndrom

Für die Behandlung des West-Syndroms existiert eine aktuelle Leitlinie der Gesellschaft für Neuropädiatrie, nach der VGB oder KS als Therapie der Wahl empfohlen werden [29]. Vigabatrin gilt wegen der hohen Erfolgsraten als Mittel der Wahl bei Kindern mit TSC. Für die KS ließ sich nicht feststellen, dass für eines der Medikamente (ACTH, Prednisolon …) oder der Therapieschemata (Dauer, Dosierung) eine klare Überlegenheit gezeigt wurde. Da sich der Effekt des gut verträglichen STM rasch überprüfen lässt, kann es nach Leitlinie auch ohne entsprechend hohe Evidenz eingesetzt werden. Auf die übrigen potenziell wirksamen Medikamente (VPA, LEV, TPM …) sollte erst bei Versagen der Therapien der ersten Wahl zurückgegriffen werden. Zur KD nimmt die Leitlinie keine Stellung. Vereinzelte Erfolge wurden berichtet, sodass die KD eine weitere Option bei Versagen der initialen Behandlung sein kann. Wichtig ist es, bei Hinweisen auf eine potenzielle fokale Genese frühzeitig eine prächirurgische Diagnostik zu veranlassen (z. B. Hemiparese, immer wieder asymmetrische/asynchrone Spasmen, potenziell epileptogene Läsion im MRT, [1]).

Lennox-Gastaut-Syndrom

Beim Lennox-Gastaut Syndrom (LGS) kann eine Anfallsfreiheit durch Pharmakotherapie nicht erzwungen werden. Zwar werden rund 5 % der Patienten später im Erwachsenenalter doch anfallsfrei [31], allerdings ist zu bezweifeln, dass dies an besonderen Behandlungsformen liegt. Beim LGS geht es in der Behandlung um die Verbesserung der Lebensqualität des Patienten (und seiner Familie). Sturzanfälle oder Dämmerstatus führen zu massiven Beeinträchtigungen der Kinder und Jugendlichen, und ihre Vermeidung ist primäres Ziel der Therapie. Intoxikationen mit hoch dosierten Kombinationstherapien können kontraproduktive Effekte auf die Lebensqualität der Patienten haben. Für folgende Medikamente konnte in randomisierten, placebokontrollierten Studien ein (sturz-)anfallsreduzierender Effekt bei LGS gezeigt werden: LTG, TPM, Felbamat (FBM), RFM, CLB. Die jüngste NICE guideline bestätigt wiederum, dass VPA das Mittel der 1. Wahl bei LGS ist [22]. Darüber hinaus sollte bei diesem schweren Epilepsiesyndrom von vorneherein mit einem tertiären Zentrum Kontakt aufgenommen werden, so NICE. Es empfiehlt sich im weiteren Verlauf die Basistherapie mit VPA, wenn möglich, beizubehalten und mit anderen Medikamenten zu kombinieren. An 2. Stelle wird LTG empfohlen. Bei Ineffektivität von VPA+LTG wären RFM oder TPM im nächsten Schritt einzusetzen. Felbamat sollte ausschließlich von Tertiärzentren und nach Versagen der 4 zuvor genannten Optionen eingesetzt werden [22].

Die weitere Behandlung richtet sich dann nach den belastenden Anfallstypen. So kann ESM [oder Mesuximid (MSM)] bei atypischen Absencen und (negativ-)myoklonischen Anfällen gut wirksam sein. Klassische Natriumkanalblocker, wie CBZ können diese Anfallstypen verstärken, können allerdings bei belastenden fokalen Anfällen indiziert sein und vorsichtig eingesetzt werden. Auch für Gabapentin (GBP) und VGB sind provozierende Effekte bekannt, die Medikamente sind aber nicht grundsätzlich „verboten“. Der Einsatz von LEV ist allemal gerechtfertigt.

Eine besondere Rolle spielt das „orphan drug“ RFM, dass zumindest im Rahmen der kontrollierten Studien den größten positiven Effekt auf Sturzanfälle zeigte [13]. Diese Effektivität konnte auch in offenen Studien bestätigt werden [16]. Entgegen den auf den Zulassungsstudien basierenden Empfehlungen in der Fachinformation sollte RFM langsamer eindosiert werden, z. B. mit Steigerung um 5–10 mg/kgKG/Tag alle 5 bis 7 Tage bis zu einer vorläufigen Zieldosis von 35 mg/kgKG/Tag und ggf. späterer Dosiserhöhung bis 60 mg/kgKG/Tag.

Als Alternativen zur medikamentösen Therapie sollten die KD [6], gerade bei sondenernährten Patienten, und die VNS überlegt werden. Für die VNS werden insbesondere bei LGS hohe Responderraten von meist > 50 % berichtet [8]. Dazu kommt der stimmungsaufhellende Effekt der VNS, der bei den häufig unter den Polytherapien leidenden Patienten im Vergleich zum immer wieder nächsten Medikamentenversuch nicht zu vernachlässigen ist.

Myoklonisch-astatische Epilepsie (Doose-Syndrom)

Patienten mit myoklonisch-astatischer Epilepsie (MAE, Doose-Syndrom) sollten initial mit VPA behandelt werden. Bei Versagen einer VPA-Monotherapie empfiehlt sich eine Kombination mit LTG oder ESM, ggf. sogar als Dreifachkombination. Bei Versagen dieser Medikamente sollte der Einsatz der KD, evtl. wegen der besseren Adhärenz als modifizierte Atkins-Diät überlegt werden, da diese Therapie bei MAE häufig und anhaltend effektiv ist [6, 7, 20]. Weitere Therapieoptionen schließen alle „Breitbandantiepileptika“ ein [LEV, TPM, ZNS, Bromid (BR), Phenobarbital (PB)]. Bei (diskontinuierlichem) Status mit Absencen oder Myoklonien können (pulsatile) KS effektiv sein.

Dravet-Syndrom

Auch wenn bis heute unklar ist, ob sich der Einbruch der kognitiven Entwicklung bei Kindern mit Dravet-Syndrom durch Verhinderung epileptischer Status in der Frühphase der Erkrankung verhindern lässt, ist die antiepileptische Therapie der Anfälle doch die einzige Möglichkeit einer potenziellen Einflussnahme auf den Verlauf. Von daher ist eine frühzeitige und gezielte Therapie indiziert. Beim Dravet-Syndrom haben sich VPA, CLB, Stiripentol (STP), TPM und BR bewährt [9, 19]. Bei klinisch sicherer (und möglicherweise genetisch durch Nachweis einer SCN1A-Mutation unterstützter) Diagnose eines Dravet-Syndroms wird in aller Regel eine Behandlung mit VPA empfohlen, wenngleich der sofortige Einsatz von BR in Monotherapie auch gerechtfertigt erscheint. Bei Versagen der Behandlung sollte der Patient rasch auf eine Kombinationsbehandlung eingestellt werden; hierbei müssen Intoxikationen wegen der potenziellen Entwicklungsbeeinträchtigung unbedingt vermieden werden. Cave: Es sind nicht immer die höchsten Dosierungen, die für die Kinder die beste Therapieoption darstellen. Valproat kann effektiv mit CLB und STP kombiniert werden. Stiripentol wurde 2007 als „orphan drug“ in Kombination mit VPA und CLB zur Therapie des Dravet-Syndroms zugelassen, da sich für diese Patienten eine gute Wirksamkeit belegen ließ [9, 15, 25]. Aufgrund des hohen Interaktionspotenzials ist STP kein „einfaches“ Medikament. Es hemmt zahlreiche CYP-Isoenzyme in der Leber und führt so zu einem verzögerten hepatischen Abbau verschiedenster Substanzen [25]. Gerade Kombinationen mit PB sind nicht ungefährlich, da es zu einem raschen Spiegelanstieg desselben kommen kann. Stiripentol hemmt ebenfalls den Abbau von PHT, CBZ und ESM. Bei Hinzunahme von STP steigen CLB- und VPA-Spiegel an [15]. Im Rahmen einer Behandlung mit STP sollte jegliches hinzugegebene Medikament zuvor auf potenzielle Wechselwirkungen hin überprüft werden [2]. In den Zulassungsstudien wurde eine rasche Aufdosierung von STP auf eine Zieldosis von 50 mg/kgKG/Tag durchgeführt, was dann zur entsprechenden Empfehlung in der Fachinformation führte. Die klinische Erfahrung zeigt jedoch, dass eine langsamere Erhöhung um 5–10 mg/kgKG/Tag alle 5 bis 7 Tage deutlich besser vertragen wird. Häufig ist auch eine geringere Zieldosis bereits wirksam. In Kombination mit STP sind hinsichtlich des CLB meist Dosierungen von 0,05–0,1 mg/kgKG/Tag ausreichend. In der Hand des erfahrenen Epileptologen ist STP ein bei Dravet-Syndrom gut wirksames Medikament und damit eine unverzichtbare Therapieoption. Topiramat ist ein weiterer Baustein in der Kombinationsbehandlung des Dravet-Syndroms, z. B. VPA+TPM, BR+TPM, VPA+BR+TPM.

Gerade im jungen Patientenalter kann der Einsatz von Natriumkanalblockern (CBZ, OXC, auch LTG und PHT) zu massiven Verschlechterungen führen, sodass diese unbedingt vermieden werden müssen [4, 19]. Die Gabe kann aber später im Verlauf, z. B. bei Dominanz fokaler Anfälle, gerechtfertigt sein.

Die Datenlage zum Erfolg der VNS beim Dravet-Syndrom ist uneinheitlich. Es existieren durchaus positive Berichte [33]. Die Erfahrungen mit der KD bzw. modifizierten Atkins-Diät sind demgegenüber eher übereinstimmend positiv [11, 20], sodass diese Behandlungsform bereits früh im Krankheitsverlauf mitbedacht werden sollte.

Fazit für die Praxis

Im Kindes- und Jugendalter ist eine gute Klassifikation von Anfällen und Syndromen eine wichtige Voraussetzung für eine gezielte und erfolgreiche Therapie.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor weist auf folgende Beziehungen hin: Der Autor gibt Vortrags- oder Beratungstätigkeiten für folgende Firmen an: Desitin Arzneitmittel GmbH, UCB Pharma GmbH, Eisai GmbH, GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG. Der Beitrag wurde selbstständig und ohne jede Einflussnahme von außen durch den Autor erstellt. Die Beurteilungen oder Empfehlungen einzelner Arzneimittel entsprechen der Meinung des Autors.

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