, Volume 14, Issue 2, pp 109-112
Date: 07 Feb 2012

La résistance à la castration: mécanismes physiopathologiques et applications thérapeutiques

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Abstract

Knowledge acquired over the last decade has shown that castration-resistant prostate cancer (CRPC) remains sensitive to treatments that target androgen receptors (AR) and their ligands. Intracrine synthesis of androgens and the increase in AR expression are the main mechanisms involved in CRPC tumour growth. Abiraterone acetate (AA) is a selective inhibitor of the P450 c17 (CYP17) cytochrome, a principal enzyme involved in androgen synthesis. A phase III trial has demonstrated an increased survival rate in patients who have had failed preliminary chemotherapy with docetaxel. Promising results were obtained from a phase II trial with MDV3100, a second-generation anti-androgen, with an increased AR affinity compared with bicalutamide, and that limits its nuclear translocation, its DNA binding and the recruitment of transcription coactivators. Subsequent studies will need to determine the optimum use sequences for these molecules, their potential use in association, and their optimum integration with new emerging treatments.

Résumé

Les connaissances acquises au cours de la dernière décennie ont permis de démontrer que le cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) demeure sensible aux traitements qui ciblent le récepteur aux androgènes (RA) et ses ligands. La synthèse intracrine d’androgènes et l’augmentation d’expression du RA sont les principaux mécanismes qui participent à la croissance tumorale du CPRC. L’acétate d’abiratérone (AA) est un inhibiteur sélectif du cytochrome P450 c17 (CYP17), une enzyme capitale intervenant dans la synthèse des androgènes. Une étude de phase III a permis de démontrer un gain de survie chez les patients en échec d’une chimiothérapie préalable par docétaxel. Des résultats prometteurs ont été obtenus dans une phase II avec le MDV3100, un antiandrogène de deuxième génération, dont l’affinité pour le RA est plus grande que le bicalutamide, et qui limite sa translocation nucléaire, sa fixation sur l’ADN et le recrutement des coactivateurs de la transcription. Les études ultérieures devront déterminer les séquences optimales d’utilisation de ces molécules, les possibilités d’association, ainsi que leur intégration optimale parmi les nouveaux traitements émergents.