Gefässchirurgie

, Volume 17, Issue 6, pp 522–542

S3-Leitlinie Extracranielle Carotisstenose

Kapitel 8.2: Wann und zu welchem Zeitpunkt besteht die Indikation zur Operation oder zur Intervention einer asymptomatischen/symptomatischen Stenose (einschließlich Notfallindikation), inkl. Subgruppen, die eher von einer operativen, endovaskulären oder konservativen Therapie profitieren?
Leitlinien

DOI: 10.1007/s00772-012-1054-z

Cite this article as:
Ringleb, P., Berkefeld, J. & Eckstein, HH. Gefässchirurgie (2012) 17: 522. doi:10.1007/s00772-012-1054-z

Infobox

Gesellschaftszugehörigkeit

Joachim Berkefeld: Deutsche Gesellschaft für Neuroloradiologie (DGNR)

Hans-Henning Eckstein: Deutsche Gesellschaft für Gefäßchirurgie und Gefäßmedizin – Gesellschaft für operative, endovaskuläre und präventive Gefäßmedizin e. V. (DGG)

Peter Ringleb: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN)

8.2.1 Allgemeine Empfehlung

Zur Rekanalisation von extracraniellen Carotisstenosen kommen die operative Therapie (CEA bzw. „carotid endarterectomy“) und die endovaskuläre Therapie mittels Ballondilatation und Stenting (CAS bzw. „carotid artery stenting“) in Betracht. Eine rekanalisierende konservative Therapie ist nicht bekannt.

8.2.2 Empfehlungen zur asymptomatischen Stenose

Vorbemerkung

Seit der Durchführung der Studien zur Evaluation der CEA asymptomatischer Carotisstenosen Ende der 1990er Jahre wurden deutliche Fortschritte in der medikamentösen Primärprävention erzielt und dadurch eine Verringerung des Risikos vaskulärer Ereignisse bei Patienten mit asymptomatischer Carotisstenose erreicht [1, 2, 3, 4]. Deshalb ist die Übertragbarkeit der bisherigen Studiendaten in die heutige Zeit fraglich. Mit SPACE-2 (http://www.space-2.de) wurde 2009 eine multizentrische Studie begonnen, die bei Patienten mit asymptomatischer Carotisstenose in einem dreiarmigen Design eine moderne, an aktuellen Leitlinien orientierte konservative Prävention mit beiden invasiven Therapieverfahren vergleicht. Patienten mit asymptomatischer Carotisstenose sollten nach Möglichkeit in diese Studie eingeschlossen werden [5] (s. Tab. 1).

Tab. 1

Empfehlungen zur asymptomatischen Stenose

Nr.

Text der Empfehlung

Grada

LoEb

A

Patienten sollen vor und nach einer CEA ASS einnehmen, eine Dauertherapie mit ASS soll nicht unterbrochen werden

↑↑

1

B

Die medikamentöse und nichtmedikamentöse Basistherapie zur Verhinderung arteriosklerotischer Komplikationen soll sich an den entsprechenden LL und Standards orientieren (Lipidstoffwechsel, antihypertensive Therapie und Diabetes-mellitus-Therapie, Lebensstiländerungen)

↑↑

1

C

Die CEA soll bei Patienten mit einer 60–99%igen asymptomatischen Carotisstenose erwogen werden, da das Schlaganfallrisiko bei diesen Individuen gering, aber statistisch signifikant reduziert wird

↑↑

1

D

Der Nutzen der CEA bei Patienten mit asymptomatischer Carotisstenose besteht nur, wenn die Behandlung mit einer Komplikationsrate von weniger als 3% durchgeführt wird

↑↑

1

E

Der Nutzen der CEA bei Patienten mit asymptomatischer Carotisstenose besteht vor allem für Männer und Patienten mit einer Lebenserwartung von mindestens 5 Jahren

1

F

Der Stellenwert der Therapieverfahren (CEA, CAS, BMT) bei asymptomatischer Carotisstenose sollte in kontrollierten Studien überprüft werden

GCP

G

Wenn bei einer asymptomatischen Carotisstenose die Indikation zur invasiven Behandlung besteht, kann CAS alternativ erwogen werden, wenn das behandelnde Zentrum zur CEA analoge Qualitätskriterien mit einer Komplikationsrate von weniger als 3% nachweislich einhält

2b

H

Bei erschwerten Bedingungen für eine CEA kann bei bestehender Therapieindikation in Zentren mit nachgewiesener Komplikationsrate < 3% alternativ eine CAS erwogen werden

2b

a Grad der Empfehlung: ↑↑ = starke Empfehlung („soll“), ↑ = Empfehlung („sollte“), ↔ = Empfehlung offen („kann“), GCP good clinical practise/klinischer Konsens.Level of Evidence (LoE): 1–5 nach Oxford Centre of Evidence Based Medicine (2001, s. Methodenreport zu dieser S3-LL).

8.2.2.1 Konservative Begleittherapie der asymptomatischen Stenose (Empfehlungen A und B)

Empfehlungen siehe Tab. 1.

Leitliniensynopse: In der Mehrzahl der aktuellen nationalen und internationalen LL wird eine Grad A Empfehlung ausgesprochen, Acetylsalicylsäure (ASS) vor, während und nach einer CEA zu verschreiben [6, 7, 8, 9]. Während in der europäischen LL (ESO 2008, Tab. 16 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org) allgemein von einer „low-dosis“ gesprochen wird, empfehlen die ACCP-LL 70–100 mg ASS/Tag sowie die LL der ESVS (Tab. 17 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org) und die interdisziplinäre nordamerikanische LL 75–325 mg täglich [10, 11, 12]. In der LL der DGN wird eine Grad-B-Empfehlung ausgesprochen, ASS perioperativ weiterzugeben (Tab. 19 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org) [13].

AHA/ASA 2011: In der aktuellen AHA/ASA-LL zur Primärprophylaxe der zerebralen Ischämie werden folgende starke Empfehlungen (Class I) ausgegeben: Patienten mit asymptomatischer Carotisstenose sollen bezüglich anderer behandelbarer Schlaganfall-Risikofaktoren untersucht werden und ggf. eine medikamentöse Therapie und Änderung des Lebensstils eingeleitet werden (LoE C). Die Selektion zu einer revaskularisierenden Therapie soll nur unter Beachtung der Begleiterkrankungen, der Lebenserwartung inkl. anderer individueller Faktoren, einer gründlichen Abwägung der Vorteile und Risiken sowie unter Beachtung des Patientenwunsches erfolgen (LoE C). Siehe Tab. 11 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org.

USA 2011 [12]: Die aktuelle nordamerikanische LL zur extracraniellen Carotisstenose gibt eine Level-IB-Empfehlung, alle Patienten mit extracranieller Arteriosklerose der A. carotis oder A. vertebralis mit einem Statin zu behandeln, um das LDL-Cholesterin auf unter 100 mg/dl zu senken. Diese Empfehlung basiert allerdings auf Studien, die Patienten in der Sekundärprävention nach einem nicht zwangsläufig carotisassoziiertem Schlaganfall behandelt hatten. Außerdem werden beim Vorliegen einer extracraniellen Carotisstenose u. a. folgende Empfehlungen gegeben: Behandlung der arteriellen Hypertonie (Zielwert < 140/90 mmHg, Class I, LoE A), Nikotinverzicht (Class I, LoE B), antithrombotische Therapie (ASS 75–325 mg täglich, Class I, LoE A). Diät, körperliche Übungen und blutzuckersenkende Medikamente können bei Patienten mit Diabetes mellitus und extracranieller Carotis- oder Vertebralisstenose nützlich sein. Der schlaganfallpräventive Effekt dieser Maßnahmen ist aber nicht bewiesen (Class IIa, LoE A). Ein LDL-Cholesterin-Wert von < 70 mg/dl wird für Diabetiker als nützlich erachtet (Class IIa, LoE B). Siehe Tab. 10 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org.

European Society for Cardiology (ESC) 2011 [14]: Die ESC empfiehlt die Langzeittherapie mit niedrig dosierten Plättchenhemmern (ASS 75–150 mg täglich, bei AAA-Intoleranz Clopidogrel) und Statinen beim Vorliegen einer asymptomatischen (Class I, LoE B bzw. C) und einer symptomatischen Carotisstenose (Class I, LoE A bzw. B). Der LDL-Wert soll dabei auf wenigstens 2,5 mmol/l (100 mg/dl) reduziert werden. Als optimal wird ein Wert von < 70 mg/dl oder eine ≥ 50%ige Reduktion des LDL-Cholesterins angesehen, wenn der Zielwert nicht erreicht werden kann. CAS-Patienten sollen mit einer doppelten TFH behandelt werden (Class I, LoE B). Beginn und Dauer dieser Therapie werden nicht mitgeteilt. Siehe Tab. 13 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org.

Society for Vascular Surgery 2011 [15]: Bei allen Patienten mit einer Carotisstenose sollen die RF behandelt werden (arterielle Hypertonie, Hypercholesterinämie, Rauchverbot), um das kardiovaskuläre Risiko und das Schlaganfallsrisiko zu senken. Die Zielwerte sollen sich an den Leitlinien des „National Cholesterol Education Program“ orientieren (Grad 1, LoE A). Für die Sekundärprophylaxe der zerebralen Ischämie wird eine aggressive Blutdrucksenkung empfohlen, nicht jedoch beim akuten Schlaganfall (Grad 1, LoE C). Eine enge Blutzuckereinstellung ist zur Schlaganfallreduktion oder zur Reduktion des operativen Risikos bei der CEA nicht belegt und wird daher nicht empfohlen (Grad 2, LoE A). Eine Antikoagulation wird zur Behandlung von TIAs oder einem akuten Schlaganfall nicht empfohlen, sofern keine kardiale Emboliequelle vorliegt (Grad 1, LoE B). Die Therapie mit Plättchenhemmern wird für Patienten mit asymptomatischer Carotisstenose zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos empfohlen, obgleich ASS in der Primärprophylaxe des Schlaganfalls nicht bewiesen ist (Grad 1, LoE A). Für die Sekundärprävention der zerebralen Ischämie werden Plättchenhemmer empfohlen (ASS allein oder in Kombination mit Dipyridamol oder Clopidogrel). Die Kombination von ASS und Clopidogrel ist gleich effektiv wie eine Monotherapie (Grad 1, LoE B). Die periprozedurale Therapie soll die Kontrolle des Blutdrucks (< 140/80 mmHg), die Gabe von β-Blockern (angestrebte Herzfrequenz 60–80/min) und die Gabe von Statinen (LDL Cholesterin < 100 mg/dl) beinhalten (Grad 1, LoE B). Perioperativ soll ASS in einer Dosis von 81 bis 325 mg gegeben werden (Grad 1, LoE A). Clopidogrel soll perioperativ nur bedarfsweise gegeben werden (Grad 2, LoE B). Beim Carotisstenting wird eine periprozedurale duale Plättchenhemmung mit ASS und Ticlopidin oder Clopidogrel empfohlen. Die duale TFH soll mindestens 3 Tage präinterventionell beginnen und für einen Monat fortgesetzt werden, danach soll ASS dauerhaft gegeben werden (Class 1, LoE C). Siehe Tab. 14 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org.

Deutsche Gesellschaft für Neurologie DGN 2008 [13]: Zur Primärprävention der zerebralen Ischämie empfiehlt die DGN u. a. folgende für den Arteriosklerosepatienten mit asymptomatischer Carotisstenose besonders wichtige medikamentöse und nichtmedikamentöse Maßnahmen:
  • regelmäßige Kontrolle kardiovaskulärer Risikofaktoren (Grad A),

  • Behandlung der arteriellen Hypertonie mit Ausdauersport und/oder Antihypertensiva (Grad A),

  • Gewichtsreduktion bei Übergewicht (Grad C),

  • „gesunder Lebensstil“ (Sport 3-mal wöchentlich, mediterrane Kost, Grad A),

  • Nikotinverzicht (Grad B) und

  • optimale Therapie des Diabetes mellitus (Grad B).

Es wird darauf hingewiesen, dass ASS in der Primärprävention des Schlaganfalls bei Männern nicht wirksam ist (Grad A), und bei Frauen mit vaskulären Risikofaktoren im Alter über 45 Jahren durch ASS Schlaganfälle, aber nicht Myokardinfarkte verhindert werden (B). Die Risikoreduktion ist gering, Nutzen und Risiko (Blutungen, gastrointestinale Unverträglichkeit) müssen sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Siehe Tab. 19 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org.

Bei der Behandlung der Hypercholesterinämie und der Gabe von Statinen orientiert sich die DGN am nordamerikanischen „National Cholesterol Education Program (NCEP)“ [16]: für Personen ohne KHK und 0–1 vaskulären Risikofaktoren kann ein Statin bei LDL-Cholesterin-Werten > 160 mg/dl und sollte bei LDL-Cholesterin-Werten > 190 mg/dl eingesetzt werden (Ziel-LDL-Cholesterin-Wert < 160 mg/dl). Nichtmedikamentöse Maßnahmen bestehen aus Diät, Gewichtsreduktion, und körperlicher Aktivität. Bei Personen mit ≥ 2 vaskulären Risikofaktoren (10-Jahres-KHK-Risiko < 20%) kann ein Statin bei einem LDL-Cholesterin-Wert > 130 mg/dl und sollte bei einem LDL-Cholesterin-Wert > 160 mg/dl eingesetzt werden (Ziel-LDL-Cholesterin-Wert < 130 mg/dl). Bei Patienten mit einer KHK oder einem äquivalenten Risiko (10-Jahres-KHK-Risiko > 20%, z. B. bei Diabetes, sollte ein Statin bei einem LDL-Cholesterin-Wert > 100 mg/dl und kann bei Hochrisikopatienten bereits bei einem LDL-Cholesterin-Wert > 70 mg/dl eingesetzt werden (Zielwert < 100 mg/dl, < 70 mg/dl bei Hochrisikopatienten). Siehe Tab. 19 [13] in der Onlineversion unter http://www.awmf.org.

Reviews: In einem Cochrane-Review (2003) wurden 6 RCTs mit insgesamt 907 CEA-Patienten identifiziert, in denen perioperativ ASS vs. Placebo verglichen wurde. Während für den Endpunkt „death (all causes)“ kein signifikanter Unterschied gefunden wurde (OR 0,77; 95%-KI 0,48–1,24), konnte die Anzahl der „any strokes“ durch ASS signifikant gesenkt werden (OR 0,58; 95%-KI 0,34–0,98; p = 0,04) [17].

Weitere wichtige Studien: Im ACE-Trial führte eine niedrige perioperative ASS-Dosis zu besseren Ergebnissen als eine hohe Dosis (650–1300 mg/Tag). 2.849 CEA-Patienten wurden zu verschiedenen Tagesdosen von ASS randomisiert (81 mg, 325 mg, 650 mg, 1.300 mg). Die ASS-Gabe begann präoperativ und wurde über 3 Monate fortgesetzt. Der kombinierte Endpunkt „Schlaganfall, Myokardinfarkt, Tod“ betrug in der „Low-dose-Gruppe (81–325 mg) nach 30 Tagen 5,4% vs. 7% (p = 0,07) und nach 3 Monaten 6,2% vs. 8,4% (p = 0,03) [18].

In der ESVS-LL werden zwei retrospektive Studien referiert, in welchen die perioperative Gabe von Statinen mit einer signifikanten Reduktion der Komplikationsrate bei der CEA assoziiert war [7] (Tab. 17 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org). In einer Studie mit 1.566 CEAs betraf dies die Schlaganfallrate (1,2% vs. 4,5%, OR 0,35; 95%-KI 0,15–0,85; p < 0,05) und die perioperative Letalität (0,3% vs. 2,1%, OR 0,20; 95%-KI 0,04–0,99; p < 0,05) [19]. In einer weiteren kanadischen Multicenter-Studie an 3.360 CEAs konnte durch die perioperative Gabe von Statinen eine 75%ige Risikoreduktion für den Endpunkt „Tod“ (OR 0,25; 95%-KI 0,07–0,90) und eine 45%ige Risikoreduktion für den Endpunkt „Tod oder ischämischer Schlaganfall (OR 0,55; 95%-KI 0,32–0,95) erzielt werden [20].

Bewertung der Evidenz und offene Fragen: Die konservative Begleittherapie des Patienten mit asymptomatischer Carotisstenose beinhaltet prinzipiell die Gabe von ASS (75–325 mg/Tag) und die Optimierung der vaskulären Risikofaktoren. Hierzu gehört auch die Optimierung des LDL-Cholesterin-Werts, ggf. durch die Gabe von Statinen. Es wird vermutet, dass Statine neben der LDL-Cholesterin-Reduktion auch zu einer Plaquestabilisierung beitragen und damit das periprozedurale Schlaganfallrisiko vermindern könnten. Diese Vermutung ist allerdings zurzeit nur durch retrospektive Studien belegt.

Unklar ist, ob eine Kombination aus Clopidogrel und ASS das perioperative Schlaganfallrisiko weiter senken kann. In einem RCT (2004) erhielten alle Patienten 150 mg ASS und alternativ 75 mg Clopidogrel oder Placebo. In den ersten 3 h nach der CEA konnte die Häufigkeit TCD-detektierter zerebraler (Mikro)-Embolien signifikant reduziert werden (Clopidogrel Gruppe 2,2%, Placebo 18,5%) [21]. In einer weiteren Studie erhielten 297 CEA-Patienten 75 mg ASS und zusätzlich 75 mg Clopidogrel am präoperativen Tag. Die Rate einer erhöhten Anzahl perioperativer zerebraler Embolien (> 25 Embolien innerhalb von 10 min, gemessen per TCD) betrug 0,4% und war damit im Vergleich zu einem historischen Kollektiv, in dem 3,2% aller Patienten eine erhöhte Rate perioperativer Embolien aufzeigten, sehr niedrig. Die Autoren empfehlen deshalb 75 mg Clopidogrel am Vortag der Operation (zusätzlich zu 75 mg ASS) und haben das TCD-Monitoring zur Detektion von Mikroembolien verlassen [22]. Künftige Untersuchungen an größeren Kollektiven müssen zeigen, ob dieses Vorgehen hinsichtlich der Häufigkeit postoperativer Nachblutungen und zerebraler Blutungen sicher ist.

8.2.2.2 Operative Therapie der asymptomatischen Stenose (Empfehlungen C–F)

Empfehlungen siehe Tab. 1.

Leitliniensynopse: In allen aktuellen nationalen und internationalen LL wird empfohlen, bei Patienten mit einer 60–99%igen asymptomatischen Carotisstenose eine CEA zu erwägen [7, 8, 9, 23, 24, 25, 26]. Lediglich die LL der Europäischen Schlaganfallgesellschaft (ESO) empfiehlt keine CEA, außer wenn ein erhöhtes Schlaganfallrisiko besteht (Grad C, Tab. 16 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org) [10]. In allen LL wird eine niedrige perioperative Komplikationsrate (Schlaganfall, Tod) gefordert, zumeist < 3%, in der neuseeländischen LL sogar < 2% (Tab. 21 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org) [27]. In der schottischen LL wird ausgeführt, dass der Benefit der CEA höher ist bei nicht sehr alten Patienten (< 70 Jahre), Männern und vorliegender bilateraler Erkrankung (GCP, Tab. 22 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org) [24]. In der ESVS-LL wird erwähnt, dass Frauen einen geringeren Benefit aufweisen und deshalb die CEA einer asymptomatischen Stenose nur bei jüngeren Frauen erwogen werden sollte (Grad A, Tab. 17 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org) [7]. In der kanadischen LL wird eine Lebenserwartung von > 5 Jahre sowie eine präoperative Untersuchung durch einen Schlaganfallspezialisten gefordert (Evidenzlevel A, Tab. 20 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org) [26].

Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) 2008: Die DGN stellt fest, dass die CEA einer asymptomatischen Carotisstenose (> 60% nach doppler- oder duplexsonographischen Kriterien) signifikant das Schlaganfallrisiko reduziert, sofern die kombinierte Mortalität und Morbidität des Eingriffs innerhalb von 30 Tagen < 3% liegt. Die Lebenserwartung sollte > 5 Jahre sein. Männer profitieren von dem Eingriff mehr als Frauen (Grad A) [13]. In der australischen LL wird gefordert, dass die CEA nur durch spezialisierte Chirurgen und nur in Zentren durchgeführt werden soll, in denen regelmäßig die Ergebnisse der Carotischirurgie überprüft werden (Audit, Grad A) [25]. Die AHA/ASA-LL zur primären Prävention der zerebralen Ischämie stellt fest: Eine prophylaktische CEA kann bei hochselektionierten Patienten sinnvoll sein, wenn die perioperative Schlaganfallrate/Letalität < 3% liegt. Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass das Schlaganfallrisiko unter einer modernen medikamentösen Therapie niedriger sein könnte und damit auch die angegebene minimale Komplikationsrate zu hoch sein könnte (Class IIa, LoE A, Tab. 11 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org). Ein allgemeines Screening wird für die extracranielle Carotisstenose nicht empfohlen [6, 9] (Class III, LoE B). Siehe Tab. 19 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org.

USA 2011 [12]: Die interdisziplinäre nordamerikanische LL zur extracraniellen Carotisstenose empfiehlt, die Indikation zur Revaskularisierung einer asymptomatischen Stenose unter Berücksichtigung der Begleiterkrankungen, der individuell geschätzten Lebenserwartung, der individuell abgeschätzten Vorteile und Risiken sowie dem Patientenwunsch zu stellen (Class I, LoE C). Die CEA einer > 70%igen asymptomatischen Carotisstenose ist sinnvoll, sofern das perioperative Risiko für einen Schlaganfall, Myokardinfarkt oder Tod als gering einzuschätzen ist (Class IIa, LoE A). Bei älteren Menschen sollte eine CEA (anstatt CAS) durchgeführt werden, insbesondere wenn eine ungünstige Pathoanatomie vorliegt (Class IIa, LoE B). Siehe Tab. 10 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org.

European Society for Cardiology (ESC) 2011 [14]: Die ESC empfiehlt, beim Vorliegen einer ≥ 60%igen asymptomatischen Carotisstenose, eine CEA zu erwägen, sofern die perioperative Schlaganfallrate/Letalität < 3% und die Lebenserwartung des Patienten > 5 Jahre liegen. (Class IIa, LoE A, Tab. 13 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org).

Society for Vascular Surgery 2011 [15]: Die SVS stellt fest, dass beim Vorliegen einer < 60%igen asymptomatischen Carotisstenose eine optimale medikamentöse Therapie angezeigt ist, und keine Daten vorliegen, die eine CEA oder CAS bei diesen Patienten rechtfertigen würden (Grad 1, LoE B). Die SVS stellt außerdem fest, dass für die Mehrheit der Patienten mit Carotisstenose und vorliegender Behandlungsindikation die CEA dem Carotisstenting vorzuziehen ist, da hierdurch die Gesamtschlaganfallrate und die periprozedurale Letalität gesenkt werden kann (Grad 1, LoE B). Daten der CREST-Studie würden darauf hinweisen, dass < 70-jährige Patienten möglicherweise besser mittels CAS behandelt werden. Diese Daten müssten allerdings in anderen Studien bestätigt werden. Bei neurologisch asymptomatischen Patienten mit einer ≥ 60%igen Carotisstenose sollte eine CEA zur Reduktion des Langzeitschlaganfallrisikos erwogen werden, sofern die Lebenserwartung des Patienten 3 bis 5 Jahre beträgt und die perioperative Komplikationsrate ≤3% liegt (Grad 1, LoE A). Die CEA sollte (im Vergleich zu CAS) bevorzugt werden bei einem Lebensalter > 70 Jahre, langen Läsionen (> 15 mm), präokklusiven Stenosen oder lipidreichen Plaques, die bei Patienten mit nicht voroperiertem Hals leicht durch eine zervikale Inzision entfernt werden können (Grad 1, LoE A). Bei neurologisch asymptomatischen Patienten mit einem als „hoch“ eingeschätzten Operationsrisiko, sollte eine primäre medikamentöse Behandlung erwogen werden. Eine CEA sollte bei diesen Patienten nur bei nachgewiesener Morbidität/Mortalität von < 3% erwogen werden (Grad 1, LoE B). Siehe Tab. 14 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org.

Reviews und RCTs: In zwei großen RCTs wurde übereinstimmend gefunden, dass die CEA einer höhergradigen asymptomatischen Carotisstenose zu einer signifikanten 5–6%igen ARR ipsilateraler Schlaganfälle innerhalb von 5 Jahren führt [28, 29]. Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2005 (5.223 Patienten, davon 1.644 weiblich) kam zu folgenden Ergebnissen [30]: Das relative Risiko für den Endpunkt „ipsilateraler Schlaganfall“ wird innerhalb von 3 Jahren um 29% signifikant gesenkt. Die ARR für den Endpunkt „ipsilateraler Schlaganfall“ und „jeder Schlaganfall“ beträgt ca. 1%/Jahr, könnte aber höher sein bei einem längeren Follow-up. Das perioperative Risiko (Schlaganfall/Tod) darf 3% nicht überschreiten, der schlaganfallprotektive Effekt der CEA ist bei Männern und bei < 75-jährigen Patienten größer als bei Frauen und bei > 75-jährigen Patienten. Siehe Evidenztabelle 29 und Evidenztabelle 30 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org.

Mittlerweile liegen aus der ACST-Studie 10-Jahres-Ergebnisse vor, in welcher 3.120 Patienten (Rekrutierung 1993 bis 2003, 126 Zentren, 30 Länder) zur CEA plus dem jeweiligen „best medical treatment bzw. BMT“ vs. einem alleinigen „BMT“ randomisiert worden waren [31]. Die perioperative Rate für Schlaganfall/Tod betrug 3,0% (95%-KI 2,4-3,9). Unter Berücksichtigung des perioperativen Risikos betrug die Schlaganfallrate bzw. der Netto-Benefit für die operierten Patienten nach 5 Jahren 6,9% vs. 10,9% (Gewinn 4,1%, 2,0–6,2) und 13,4% vs. 17,9% nach 10 Jahren (Gewinn 4,6%, 1,2–7,9). Die Medikation war in beiden Gruppen vergleichbar. Nach 10 Jahren profitierten Männer und Frauen <75 Jahre und Patienten mit und ohne fettsenkende Medikation. Die Daten zeigen erstmals über einen langen Zeitraum, dass die CEA das Schlaganfallrisiko über 10 Jahre um etwa 50% senkt.

Bewertung der Evidenz und offene Fragen: Der schlaganfallpräventive Effekt der CEA einer >60%igen asymptomatischen Carotisstenose wurde in großen RCTs belegt, sofern die perioperative Komplikationsrate < 3% liegt. Problematisch ist, dass in der zugrundeliegenden ACST-Studie nicht genau spezifiziert wurde, wie das Stenoseausmaß quantifiziert wurde („carotid artery diameter reduction of at least 60% on ultrasound“). Außerdem erfolgte die Patientenrekrutierung für die randomisierten Studien überwiegend in den 1990er Jahren. Seither haben sich die medikamentösen Interventionsmöglichkeiten in der Primär- und Sekundärprävention der Arteriosklerose deutlich verbessert, mit einer in Studien hinterlegten deutlichen Reduktion vaskulärer Ereignisse bei Patienten mit asymptomatischer Carotisstenose [1, 2, 3, 4]. Somit ist die Übertragbarkeit der bisherigen Studiendaten in die heutige Zeit fraglich. Mit SPACE-2 (http://www.space-2.de) wurde 2009 eine multizentrische Studie begonnen, die bei Patienten mit asymptomatischer Carotisstenose in einem dreiarmigen Design eine moderne, an aktuellen LL orientierte konservative Prävention mit beiden invasiven Therapieverfahren vergleicht. Patienten mit asymptomatischer Carotisstenose sollten nach Möglichkeit in diese Studie eingeschlossen werden [5]. In jedem Fall müssen alle Patienten mit einer extracraniellen arteriosklerotischen Carotisstenose einer intensiven medikamentösen und nichtmedikamentösen Prävention der Arteriosklerose zugeführt werden.

In den letzten Jahren ist die Plaquemorphologie und der Stellenwert einzelner Biomarker für das individuelle Schlaganfallrisiko zunehmend in das Blickfeld der klinischen Forschung gerückt. Neue Möglichkeiten der „biologischen Bildgebung“ (kontrastmittelverstärkter Ultraschall, MRT-Morphologie, PET-CT u. a.) eröffnen die Möglichkeit, die Progression und Stabilität arteriosklerotischer Carotisplaques besser darzustellen und damit die Patientenselektion für die CEA der asymptomatischen Stenose zu verbessern [32, 33, 34, 35, 36, 37]. Bisher liegen hierzu jedoch nur vereinzelte Longitudinalstudien vor [38].

8.2.2.3 Endovaskuläre Therapie der asymptomatischen Stenose (Empfehlungen F–H)

Empfehlungen siehe Tab. 1.

Leitliniensynopse: Da die Mehrzahl aller RCTs zum Vergleich von CEA und CAS bei symptomatischen Patienten durchgeführt worden ist, wurde in den aktuellen nationalen und internationalen LL CAS für asymptomatische Carotisstenosen bisher nicht als Standardtherapie empfohlen (Grad A) [8, 10, 13, 23].

USA 2011 [12]: In der nordamerikanischen LL zur extracraniellen Carotisstenose wird für CAS (anstatt CEA) bei älteren Menschen eine Empfehlung gegeben, sofern eine Revaskularisierung indiziert ist, aber chirurgisch ungünstige lokale Verhältnisse vorliegen (Class IIa, LoE B). Für eine prophylaktische CAS bei hochselektionierten asymptomatischen Patienten wird eine schwache Empfehlung ausgegeben, sofern angiographisch mindestens eine 60%ige Stenose vorliegt (DUS mindestens 70%). Ein möglicher Vorteil von CAS gegenüber einer optimalen medikamentösen Therapie wird jedoch als wissenschaftlich noch nicht ausreichend abgesichert eingeschätzt [6] (Class IIb, LoE B). Sowohl CEA als auch CAS gelten für Hochrisikopatienten im Vergleich zur alleinigen medikamentösen Therapie als nicht gesicherte Methoden (Class IIb, LoE B). Siehe Tab. 10 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org.

European Society for Cardiology (ESC) 2011 [14]: Die ESC gibt eine schwache Empfehlung, beim Vorliegen einer ≥ 60%igen asymptomatischen Carotisstenose, CAS als Alternative zur CEA in „High-volume-Zentren“ zu erwägen, sofern die dokumentierte periinterventionelle Schlaganfallrate/Letalität < 3% (Class IIb, LoE B, Tab. 13 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org).

Society for Vascular Surgery 2011 [15]: Die SVS stellt fest, dass beim Vorliegen einer < 60%igen asymptomatischen Carotisstenose eine optimale medikamentöse Therapie angezeigt ist, und keine Daten vorliegen, die eine CEA oder CAS bei diesen Patienten rechtfertigen würden (Grad 1, LoE B). Die SVS stellt außerdem fest, dass die Ergebnisse des asymptomatischen Arms der CREST-Studie darauf hinweisen, dass < 70-jährige Patienten möglicherweise besser mittels CAS behandelt werden, diese Daten müssten allerdings in anderen Studien bestätigt werden. Die CEA wird dem Carotisstenting als überlegen eingeschätzt bei einem Lebensalter > 70 Jahre, langen Läsionen (> 15 mm), präokklusiven Stenosen oder lipidreichen Plaques, sofern der Patient am Hals nicht voroperiert ist (Grad 1, LoE A). Bei neurologisch asymptomatischen Patienten mit einem als „hoch“ eingeschätzten Operationsrisiko, sollte eine primäre medikamentöse Behandlung erwogen werden. CAS sollte bei diesen Patienten nicht bzw. nur innerhalb klinischer Studien angewendet werden (Grad 1, LoE B). Die Datenlage für CAS bei asymptomatischen Patienten wird als unzureichend eingeschätzt. Daten aus dem CREST-Trial würden jedoch darauf hinweisen, dass CAS bei guter Selektion, und in Händen erfahrener Interventionalisten, der CEA gleichwertig ist. Operateure und Institutionen, die CAS durchführen, müssen eine ausrechende Expertise nachweisen, um die etablierten Kriterien der AHA zu erfüllen, insbesondere die kombinierte Schlaganfallrate/Letalität muss < 3% liegen, damit der Patient von dem Eingriff profitiert (Grad 2, LoE B). Siehe Tab. 14 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org.

In einigen LL wird empfohlen, CAS bei asymptomatischer Stenose nur innerhalb von Studien (am besten RCTs) durchzuführen [7, 24]. In der schottischen LL wird ebenfalls empfohlen, CAS bei Patienten mit hohem Schlaganfallrisiko und Vorliegen eines „hostile neck“ (Zustand nach Radiatio, Rezidivoperation etc.) zu erwägen (GCP, Tab. 22 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org) [24]. In der ESVS-LL wird geraten, CAS bei asymptomatischen Patienten nur in „High-volume-Zentren“ mit nachweislich niedriger Komplikationsrate anzubieten (Grad C, Tab. 17 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org) [7]. In der LL der nordamerikanischen SVS (s. auch Tab. 14 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org) wird CAS für asymptomatische Patienten abgelehnt, mögliche Ausnahmen können Patienten mit ≥ 80%iger Carotisstenose und einem hohen anatomischen Risiko für die CEA, aber günstigen morphologischen Voraussetzungen für CAS sein. Hierzu gehören: Rezidivstenose nach CEA, Zustand nach Radiatio mit erheblichen Hautveränderungen, vorherige große Operationen im Halsbereich, z. B. „neck dissection“, Laryngektomie, kontralaterale Stimmbandlähmung und Tracheostoma (Grad 2, geringe Evidenz) [8].

Reviews und Studien: In der Literatur liegen nur drei sehr inhomogene RCTs zum Vergleich von CAS und CEA bei asymptomatischer Carotisstenose vor [5, 39, 40] (s. Evidenztabelle 35 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org). Im SAPPHIRE-Trial mit 334 randomisierten Patienten waren ca. 70% der eingeschlossenen Hochrisikopatienten asymptomatisch. Die kombinierte Schlaganfallrate/Letalität betrug nach 30 Tagen für die gesamte Studie 4,8% (CAS) vs. 5,6% (CEA). Der Unterschied war statistisch nicht signifikant (p = 0,09). Da sich bei Hinzunahme des Endpunkts Myokardinfarkt ein Vorteil zugunsten des Stents ergab (4,8% vs. 9,8%; p = 0,09), schlossen die Autoren, dass CAS der CEA wahrscheinlich nicht unterlegen ist [41]. In der Originalarbeit der SAPPHIRE-Studie wurden die Ergebnisse für den kombinierten Endpunkt (Schlaganfall/Tod/Myokardinfarkt) für symptomatische und asymptomatische Patienten getrennt berichtet. So betrug die kombinierte Schlaganfallrate/Letalität/Myokardinfarktrate in der Gruppe der symptomatischen Carotisstenosen nach CAS bzw. CEA 2,1% vs. 9,3% nach 30 Tagen (p = 0,18) und 16,8% vs. 16,5% nach 1 Jahr (n.s.) und im asymptomatischen Arm 5,4% vs. 10,2% (p = 0,2) nach 30 Tagen und 9,9% vs. 21,5% (p = 0,02) nach 1 Jahr. Für den Endpunkt Schlaganfall/Tod wurden die Ergebnisse entsprechend der Symptomatik nicht aufgeschlüsselt.

In der CREST-Studie (n = 1,181 asymptomatische Patienten) betrug die prozedurale Schlaganfallrate/Letalität nach CAS 2,5% und nach CEA 1,4% (p = 0,15). Im Follow-up betrug die Rate ipsilateraler Schlaganfälle inkl. der prozeduralen Komplikationen nach CAS bzw. CEA 4,5% und 2,7% (p = 0,07) [42]. Bei fehlenden signifikanten Unterschieden und Einhaltung der Qualitätskriterien mit beiden Verfahren schneidet CAS hier tendenziell besser ab als in den RCTs für Patienten mit symptomatischen Stenosen (Tab. 6, Kap. 8.2.3.3).

Bewertung der Evidenz und offene Fragen: Die Daten für den randomisierten Vergleich CAS vs. CEA bei asymptomatischen Stenosen stammen aus zahlenmäßig noch relativ kleinen Subkollektiven, sodass die Aussagekraft der Studien diesbezüglich begrenzt ist. Die CEA gilt daher weiter als Standardtherapie, wenn eine Revaskularisation bei einer asymptomatischen Stenose indiziert und eine perioperative Komplikationsrate von < 3% gewährleistet ist sowie keine Kontraindikation gegen eine Operation besteht.

Zur Evaluation der Sicherheit und des schlaganfallpräventiven Effekts von CAS werden derzeit im Rahmen großer RCTs (ACST-2, SPACE-2) asymptomatische Patienten randomisiert. Aufgrund starker Hinweise einer deutlich verbesserten medikamentösen Primärprävention hat SPACE-2 zusätzlich einen dritten konservativen Studienarm. Es wird empfohlen, asymptomatische Patienten bevorzugt innerhalb der SPACE-2-Studie zu behandeln, um die Frage nach der Effektivität des Stents und der CEA in der Schlaganfallprophlaxe mit größerer Evidenz zu klären. Nach gegenwärtiger Studienlage kann alternativ zur CEA eine CAS erwogen werden, wenn erschwerte anatomisch-chirurgische Bedingungen vorliegen oder ein erhöhtes Operationsrisiko oder der Patient dies wünscht. Voraussetzung ist, dass CAS-Zentren nachweislich eine Komplikationsrate von 3% nicht überschreiten.

8.2.3 Empfehlungen zur symptomatischen Stenose

Empfehlungen siehe Tab. 2.

Tab. 2

Empfehlungen zur symptomatischen Stenose

Nr.

Text der Empfehlung

Grada

LoEb

I

Patienten mit symptomatischer Carotisstenose sollen vor und nach einer CEA ASS einnehmen, eine Dauertherapie mit ASS soll nicht unterbrochen werden

↑↑

1

J

Die medikamentöse und nichtmedikamentöse Basistherapie der zerebralen Ischämie soll sich an den entsprechenden Leitlinien und Standards orientieren (Lipidstoffwechsel, antihypertensive Therapie und Diabetes-mellitus-Therapie, Lebensstiländerungen) und möglichst früh vor der CEA begonnen werden

GCP

K

Eine CEA wird für Patienten mit 70–99% Stenose nach TIA oder nicht behinderndem Schlaganfall empfohlen

↑↑

1a

L

Eine CEA soll auch bei Patienten mit einer symptomatischen Stenose von 50 bis 69% erwogen werden. Männer mit kürzlich zurückliegenden hemisphäralen (AF, TIA, stroke mRS < 3) Symptomen profitierten am ehesten

↑↑

1a

M

Eine CEA wird nicht empfohlen für Stenosen unter 50%

↓↓

1a

N

Es wird empfohlen, die CEA so früh wie möglich nach dem Indexereignis (bez. auf Patientengruppe K und L) durchzuführen

↑↑

2

O

In selektierten Fällen kann ein Eingriff auch in den ersten Stunden nach dem Indexereignis in Rücksprache mit den Schlaganfallspezialisten erwogen werden

GCP

P

Patienten mit behinderndem Schlaganfall (mRS > 2) können ebenfalls mittels Revaskularisation behandelt werden, wenn ein sekundärprophylaktischer Nutzen in Bezug auf eine neurologische Verschlechterung zu erwarten ist. Die Patienten sollten vor dem Eingriff neurologisch stabil sein

3

R

Die CEA ist bei normalem Operationsrisiko die Methode der Wahl bei der Behandlung der symptomatischen Carotisstenosec

↑↑

1a

S

CAS sollte bei symptomatischen Patienten mit hohem chirurgischem Operationsrisiko als eine Alternative zur CEA in Betracht gezogen werden

2

T

CAS kann bei symptomatischen Patienten in Zentren mit dokumentierter Schlaganfallrate/Letalität von < 6% als eine Alternative zur CEA erwogen werden

2

U

Die Stentbehandlung kann in folgenden Situationen Vorteile gegenüber der Operation bringen, wenn sie in einem erfahrenen Zentrum unter Einhaltung der Qualitätskriterien durchgeführt wird:

GCP

2–4

– restenosen nach CEA

– radiogene Stenosen

– hochzervikale Stenosen

– Tandemstenosen mit höhergradiger intracranieller Stenose

– Tandemstenosen mit höhergradiger intrathorakaler Stenose

– kontralaterale Parese des N. laryngeus recurrens

V

Die Komplikationsraten sollen durch einen Neurologen kontrolliert werden

GCP

X

Bei der Entscheidung über die Behandlungsmodalität sind patientenspezifische Faktoren wie Alter und anatomische Gegebenheiten sowie die persönlichen Präferenzen des Patienten zu berücksichtigen. Voraussetzung hierfür ist eine den Bedürfnissen des Patienten gerechte Aufklärung

GCP

Y

Patienten sollen periinterventionell eine duale Plättchenhemmung aus ASS und Clopidogrel vor und für mindestens einen Monat nach der CAS erhalten

↑↑

1

a Grad der Empfehlung: ↑↑ = starke Empfehlung („soll“), ↑ = Empfehlung („sollte“), ↔= Empfehlung offen („kann“), GCP good clinical practise/klinischer Konsens.Level of Evidence (LoE): 1–5 nach Oxford Centre of Evidence Based Medicine (2001, s. Methodenreport zu dieser S3-LL).c Der Stellenwert der CAS im Vergleich zur CEA in der Behandlung symptomatischer Carotisstenosen kann aufgrund der vorliegenden Studiendaten bei methodischen Mängeln und fehlenden Langzeitdaten nicht abschließend beurteilt werden (s. Hintergrundtext).

8.2.3.1 Konservative Begleittherapie der symptomatischen Stenose (Empfehlungen I und J)

Empfehlungen siehe Tab. 2.

Leitliniensynopse: In den vorliegenden nationalen und internationalen LL wird eine Grad A Empfehlung ausgesprochen, ASS vor, während und nach einer CEA zu verschreiben. Dies gilt für asymptomatische und symptomatische Stenosen [7, 10, 11, 17, 23, 24, 43]. Während in der LL der Europäischen Schlaganfallorganisation (ESO 2008, Tab. 16 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org) allgemein von einer „low-dosis“ gesprochen wird, empfiehlt die ACCP-Leitlinie 70–100 mg ASS/Tag und die Leitlinie der ESVS 75–325 mg täglich (Tab. 17 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org) [7, 11]. In der Leitlinie der DGN wird eine Grad-B-Empfehlung ausgesprochen, ASS perioperativ weiterzugeben (Tab. 19 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org) [13]. (s. auch die Ausführungen zur asymptomatischen Stenose unter 8.2.3).

Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) 2008 [13]: Zur Sekundärprävention der zerebralen Ischämie mit Thrombozytenfunktionshemmern (TFH) empfiehlt die DGN die Gabe von TFH bei Patienten mit fokaler Ischämie (Grad A). Dies gilt für ASS (50–150 mg) (Grad A), die Kombination von ASS (2 × 25 mg) und retardiertem Dipyridamol (DP, 2 × 200 mg) (Grad A) und Clopidogrel (75 mg) (Grad B). Bei Patienten nach TIA und ischämischem Insult mit geringem Rezidivrisiko (< 4%/Jahr) wird die tägliche Gabe von 100 mg ASS empfohlen (Grad A). Bei Patienten mit einem hohen Rezidivrisiko (≥ 4%/Jahr) wird die zweimal tägliche Gabe der fixen Kombination aus 25 mg ASS und 200 mg retardiertem DP oder Clopidogrel 75 mg empfohlen (Grad A). Bei Patienten mit Kontraindikation gegen oder Unverträglichkeit von ASS wird 75 mg Clopidogrel empfohlen (Grad A). Die Kombination von retardiertem DP und ASS ist in der Sekundärprävention des Schlaganfalls genauso wirksam wie eine Monotherapie mit Clopidogrel (Grad A). Bei Patienten, die unter ASS-Prophylaxe ein Magen- oder Duodenalulkus entwickeln, wird nach einer Karenzzeit die Fortsetzung der ASS-Gabe in Kombination mit einem Protonenpumpenhemmer empfohlen (Grad B). ASS in Dosierungen > 150 mg führt zu einem erhöhten Risiko von Blutungskomplikationen (Grad B). Die Kombination von 75 mg ASS und 75 mg Clopidogrel ist nicht wirksamer als die Monotherapie mit Clopidogrel, ASS führt aber zu vermehrten Blutungskomplikationen (Grad A). Die Dauer einer Behandlung mit TFH wurde bisher jenseits des 4. Jahres nach dem initialen Ereignis nicht untersucht. Theoretisch sollte die Prophylaxe, wenn toleriert, lebenslang erfolgen (Grad C). Kommt es unter ASS zu einem erneuten ischämischen Ereignis, sollten Pathophysiologie und Rezidivrisiko erneut evaluiert werden (Grad C). Ergibt sich eine kardiale Emboliequelle, erfolgt eine orale Antikoagulation. Wenn sich das Rezidivrisiko nicht verändert hat, kann die Prophylaxe mit ASS fortgesetzt werden (Grad C). Wenn sich das Rezidivrisiko erhöht hat, erfolgt eine Umstellung auf ASS in Kombination mit retardiertem Dipyridamol oder auf Clopidogrel (Grad C). Patienten mit einer TIA oder einem Schlaganfall und akutem Koronarsyndrom sollten mit der Kombination von 75 mg Clopidogrel und 75 mg ASS über einen Zeitraum von 3 Monaten behandelt werden (Grad C). Siehe Tab. 19 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org.

Zur Behandlung der Risikofaktoren in der Sekundärprävention der zerebralen Ischämie empfiehlt die DGN u. a. folgende für den Arteriosklerosepatienten mit symptomatischer Carotisstenose besonders wichtige medikamentöse und nichtmedikamentöse Maßnahmen [13]: Eine antihypertensive Therapie reduziert das Schlaganfallrisiko (Grad A). Da der Nutzen sowohl Patienten mit als auch ohne Hypertonie betrifft, gilt diese Empfehlung für alle Patienten nach TIA oder Schlaganfall (Grad B). Welche Substanzklasse in der Sekundärprävention nach Schlaganfall am effektivsten ist, bleibt strittig. Das Erreichen des Therapieziels (Normotonie) ist wie in der Primärprävention entscheidender als die Wahl des Antihypertensivums. Hierzu sind bei der Mehrzahl der Patienten Mehrfachkombinationen notwendig, sodass sich Frage nach der optimalen Monotherapie in der Praxis selten stellt. Begleiterkrankungen (z. B. KHK, Diabetes, Nierenerkrankungen) sollten bei der Wahl der Substanzgruppe berücksichtigt werden (Grad C). Nach den Daten der MOSES-Studie liegt der optimale Zielblutdruck zwischen 120 und 140 mmHg systolisch. Die Modifikation verschiedener Lebensgewohnheiten kann zur Blutdrucksenkung führen und sollte die medikamentöse Therapie ergänzen (Grad C). Bei Patienten mit fokaler zerebraler Ischämie und KHK sollten unabhängig vom Ausgangswert des LDL-Cholesterins Statine eingesetzt werden (Grad A). Die Zielwerte für das LDL-Cholesterin sollten zwischen 70 und 100 mg/dl liegen. Bei Patienten mit ischämischen TIA/Schlaganfällen (mRS < 3) ohne KHK mit LDL-Cholesterin-Werten zwischen 100 und 190 mg/dl sind 80 mg Atorvastatin pro Tag zur Reduktion eines Rezidivs und der kardiovaskulären Morbidität wirksam (Grad A). Wahrscheinlich ist aber die Senkung des LDL-Cholesterins wichtiger als der Einsatz eines bestimmten Statins (Grad C). Es wird deshalb empfohlen, den LDL-Cholesterin-Wert mit einem Statin auf < 100 mg/dl zu senken. Der Nutzen dieser Behandlung ist am deutlichsten, wenn eine Reduktion des Ausgangs-LDL-Cholesterin-Werts von ≥ 50% erreicht wird. Bei Patienten mit hämorrhagischem TIA/Schlaganfall sollte eine Prophylaxe mit Atorvastatin nur in Ausnahmefällen (z. B. aus kardiovaskulärer Indikation) erfolgen (Grad B). Die Behandlung einer Hyperhomocysteinämie mit Vitamin B6, B12 und Folsäure ist in der Sekundärprävention des Schlaganfalls nicht wirksam (Grad A). Eine Hormonsubstitution nach der Menopause ist in der Sekundärprävention des Schlaganfalls nicht wirksam (Grad B). Siehe Tab. 19 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org.

AHA, Sekundärprävention der zerebralen Ischämie 2011 [43]: Die wesentlichen Empfehlungen zur Behandlung der Risikofaktoren beinhalten: Reduktion des erhöhten Blutdrucks (Class I, LoE A). Dabei bleibt der individuell optimale Blutdruck unsicher, die Senkung sollte aber ca. 10/5 mmHg betragen, ein normaler Blutdruckwert liegt bei ≤120/80 mmHg (Class IIa, LoE B). Folgende „Lebensstilveränderungen“ werden im Zusammenhang mit der Blutdrucktherapie empfohlen: Salzreduktion, Gewichtsreduktion, vitaminreiche und fettarme Ernährung (Gemüse), regelmäßige physische Aktivitäten und begrenzter Alkoholkonsum (Class IIa, Level C). Zur Blutdrucktherapie werden Diuretika und ACE-Hemmer empfohlen (Class I, LoE A). Die Wahl der einzelnen Medikamente sollte dabei unter Berücksichtigung weiterer Begleiterkrankungen (Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus etc.) erfolgen (Class IIa, LoE B). Zur Behandlung des Diabetes mellitus sollten existierende LL angewendet werden (Class I, LoE B). Die Gabe von Statinen wird empfohlen bei Patienten mit TIA oder ischämischem Schlaganfall, evidenter Atherosklerose, aber ohne KHK und einem LDL-Cholesterin-Wert > 100 mg/dl (Class I, LoE B). Bei diesen Patienten sollte eine Reduktion des LDL-Cholesterin-Werts um mindestens 50% erfolgen oder ein LDL-Cholesterin-Wert < 70 mg/dl erzielt werden (Class IIa, LoE B). Patienten mit ischämischem Schlaganfall oder TIA mit erhöhtem LDL-Cholesterin-Wert oder begleitender KHK sollten entsprechend der NCEP-III-Guidelines behandelt werden (inkl. Lebensstilveränderungen, diätetischen Maßnahmen und Empfehlungen zur Medikation (Class I, LoE A, s. Kap. 8.2.3 zur asymptomatischen Stenose). Bei Patienten mit niedrigen HDL-C-Werten kann eine Therapie mit Niacin oder Gemfibrozil erwogen werden (Class IIb, LoE B). Siehe Tab. 12 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org.

Weitere Empfehlungen der AHA beinhalten: Nikotinverzicht (Class I; LoE C). Passivrauchen soll vermieden werden (Class IIa, LoE C). Beratung, Nikotinersatzstoffe und orale Anti-Nikotin-Medikamente sind effektiv beim Rauchverzicht (Class I; LoE A). Alkoholiker mit zerebraler Ischämie sollen ihren Alkoholkonsum beenden oder reduzieren (Class I, LoE C). Ein leichter bis mäßiger Alkoholkonsum (max. 2 Drinks täglich für Männer und max. 1 Drink für nicht schwangere Frauen) sind sinnvoll, Alkoholabstinenzler sollten aber nicht beginnen, Alkohol zu trinken (Class IIb, LoE B). Körperliche Aktivität (mindestens 30 min, 1- bis 3-mal pro Woche) wird als sinnvoll erachtet, Risikofaktoren zu optimieren (Class IIb, LoE C). Auch bei Patienten mit erheblicher Behinderung nach einem Schlaganfall soll ein Übungsprogramm unter fachlicher Anleitung initiiert werden (Class IIb; LoE C) [43]. Siehe Tab. 12 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org.

Auch in der aktuellen LL der australischen „National Stroke Foundation“ wird gefordert, dass alle Patienten mit TIA oder ischämischem Schlaganfall mit Statinen behandelt werden sollen (Grad A, Tab. 15 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org) [23]. Die britische Schlaganfallleitlinie fordert, dass alle Patienten mit symptomatischer Carotisstenose eine maximale medikamentöse Sekundärprävention erhalten sollen [44] (Tab. 18 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org).

Reviews und weitere Studien: s. Kap. 8.2.2 (asymptomatische Stenose, Empfehlungen zur konservativen Begleittherapie)

Zusammenfassung und offene Fragen: Die konservative Begleittherapie des CEA-Patienten mit asymptomatischer und symptomatischer Carotisstenose beinhaltet prinzipiell die Gabe von ASS (75–325 mg/Tag) und die Optimierung der vaskulären Risikofaktoren. Hierzu gehört auch die Optimierung des LDL-Cholesterin-Werts, ggf. durch die Gabe von Statinen. Es wird vermutet, dass Statine neben der LDL-Cholesterin-Reduktion auch zu einer Plaquestabilierung beitragen und damit das intraoperative Schlaganfallrisiko vermindern könnten. Diese Vermutung ist allerdings bisher nur durch retrospektive Studien belegt. Unklar ist derzeit, ob eine Kombination aus Clopidogrel und ASS das perioperative Schlaganfallrisiko weiter senken kann (s. Kap. 8.2.2 asymptomatische Stenose, Empfehlungen zur konservativen Begleittherapie).

8.2.3.2 Operative Therapie der symptomatischen Stenose (Empfehlungen K–R)

Empfehlungen siehe Tab. 2).

Leitliniensynopse: In allen aktuellen LL wird für die CEA beim Vorliegen einer symptomatischen 70–99%igenNASCET Stenose (Symptome innerhalb der letzten 6 Monate) eine starke Empfehlung ausgesprochen. Das Evidenzniveau wird als sehr hoch eingeschätzt. Die Empfehlungsstärke für 50–69%igeNASCET symptomatische Stenosen ist weniger stark. Dies gilt insbesondere für Frauen und für ein Intervall zwischen neurologischem Ereignis und CEA von > 12 Wochen. Es wird in allen LL außerdem empfohlen, die Operation sobald als möglich (innerhalb von 14 Tagen) nach dem Indikatorereignis durchzuführen (Grad A). Ältere Patienten sollen nicht von der CEA ausgeschlossen werden [12]. In der schottischen LL wird empfohlen, auch bei Patienten mit behinderndem Schlaganfall eine CEA zu erwägen, sobald diese sich von ihrem Schlaganfall erholt haben und die sonstigen Indikationskriterien erfüllen (GCP, Tab. 22 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org) [24]. Für Stenosen < 50%NASCET wird die CEA auf höchstem Empfehlungsgrad nicht empfohlen [7, 8, 10, 13, 23, 24, 26, 27, 43, 44, 45]. In allen LL wird eine perioperative Komplikationsrate (Schlaganfall, Tod) des behandelnden Chirurgen bzw. des behandelnden Zentrums < 6% gefordert. In der aktuellen australischen LL und in der LL der ESO wird für 50–69%igeNASCET Stenosen sogar eine Komplikationsrate von < 3% gefordert [10, 23]. In den LL aus Schottland und dem United Kingdom wird gefordert, dass alle Chirurgen/Kliniken an einem formalen Auditverfahren teilnehmen sollen (GCP) [24, 44]. Siehe Tab. 10 bis Tab. 22 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org.

USA/AHA 2011 [12]: In der aktuellen nordamerikanischen LL zum Management extracranieller Carotis- und Vertebralisläsionen werden folgende starke Empfehlungen gegeben: Patienten mit durchschnittlichem oder geringem Operationsrisiko sollen nach zerebraler (nicht invalidisierender Schlaganfall, TIA) oder okulärer Ischämie (Amaurosis fugax) innerhalb der letzten 6 Monate und dem Nachweis einer ≥ 70%igenNASCET Carotisstenose (nichtinvasive Diagnostik, Class I, LoE A) bzw. ≥ 50%igenNASCET angiographisch nachgewiesenen Stenose (Class I, LoE B) operiert werden, sofern die perioperative Komplikationsrate < 6% liegt. CAS stellt beim Nachweis einer ≥ 70%igenNASCET Carotisstenose (nichtinvasive Diagnostik, Class I, LoE B) bzw. ≥ 50%igenNASCET angiographisch nachgewiesenen Stenose eine Alternative dar, sofern die Komplikationsrate < 6% liegt (Class I, LoE B). Es ist sinnvoll die CEA gegenüber der CAS zu bevorzugen, wenn eine Revaskularisation bei älteren Patienten indiziert ist, insbesondere wenn die Gefäßanatomie für eine endovaskuläre Behandlung ungeeignet ist (Class IIa, LoE B). Es ist sinnvoll CAS (anstatt CEA) durchzuführen, wenn eine Revaskularisierung indiziert ist, aber chirurgisch ungünstige lokale Verhältnisse vorliegen (Class IIa, LoE B). Siehe Tab. 10 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org.

AHA, Sekundärprävention der zerebralen Ischämie 2011 [43]: In der aktuellsten US-LL zur Sekundärprävention (Tab. 12 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org) der zerebralen Ischämie wird eine starke Empfehlung gegeben, Patienten mit einer symptomatischen 50–99%igenNASCET Carotisstenose zu operieren, wenn die Komplikationsrate < 6% beträgt (Class I, LoE A bei 70–99%igerNASCET Stenose, Class I, LoE B bei 50–69%igerNASCET Stenose). Bei mittelgradigen Stenosen sollen bei der Indikationsstellung das Lebensalter, das Geschlecht und andere individuelle Faktoren besonders berücksichtigt werden. Für < 50%igeNASCET Stenosen wird eine klare Empfehlung gegen eine Revaskularisierung gegeben. Die CEA soll innerhalb von 2 Wochen nach dem Indexereignis durchgeführt werden (Class IIA, LoE B). CAS stellt beim Nachweis einer ≥ 70%igenNASCET Carotisstenose (nichtinvasive Diagnostik, Class I, LoE B) bzw. ≥50%igenNASCET angiographisch nachgewiesenen Stenose (Class I, LoE B) eine Alternative dar, sofern die Komplikationsrate < 4–6% liegt [6]. Siehe Tab. 11 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org.

European Society for Cardiology (ESC) 2011 [14]: Die ESC gibt eine starke Empfehlung, beim Vorliegen einer 70–99%igen symptomatischen Carotisstenose, eine CEA zur Schlaganfall-Rezidivprophylaxe durchzuführen (Class I, LoE A). Beim Vorliegen einer 50–69%igen symptomatischen Stenose soll unter Beachtung patientenspezifischer Faktoren eine CEA zur Rezidivprophylaxe einer zerebralen Ischämie erwogen werden (Class IIa, LoE B). Symptomatische Patienten sollten so schnell wie möglich behandelt werden, idealerweise innerhalb von 2 Wochen nach dem neurologischen Indexereignis (Class I, LoE B). Bei hohem chirurgischem Risiko soll CAS als eine Alternative zur CEA erwogen werden (Class IIa, LoE B). Siehe Tab. 13 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org.

Society for Vascular Surgery 2011 [15]: Die SVS stellt fest, dass beim Vorliegen einer < 50%igen symptomatischen Carotisstenose eine optimale medikamentöse Therapie angezeigt ist, und keine Daten vorliegen, die eine CEA oder CAS bei diesen Patienten rechtfertigen würden (Grad 1, LoE B). Die SVS stellt außerdem fest, dass für die Mehrheit der Patienten mit Carotisstenose und vorliegender Behandlungsindikation die CEA dem Carotisstenting vorzuziehen ist, da hierdurch die Gesamtschlaganfallrate und die periprozedurale Letalität gesenkt werden kann (Grad 1, LoE B). Daten der CREST-Studie würden darauf hinweisen, dass < 70-jährige Patienten möglicherweise besser mittels CAS behandelt werden. Diese Daten müssten allerdings in anderen Studien bestätigt werden. Bei Patienten mit einem > 6 h anhaltenden neurologischen Defizit soll eine CEA erwogen werden, sobald eine Stabilisierung eingetreten ist. Die CEA soll innerhalb von 2 Wochen erfolgen (Grad 1, LoE B). Patienten mit bekanntem Verschluss der A. carotis interna und persistierender neurologischer Symptomatik können mittels TEA der ipsilateralen A. carotis communis und A. carotis externa und Durchtrennung und Ligatur der A. carotis interna behandelt werden. Die zusätzliche Behandlung mit oralen Antikoagulanzien kann wahrscheinlich das Risiko eines erneuten Schlaganfalls verringern (Grade 1, LoE C). Siehe Tab. 14 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org.

In der aktuellen LL der SVS (2011) werden auch Notfallindikationen (Empfehlung O) für rekanalisierende Verfahren angesprochen. Bei Patienten, die innerhalb der ersten 6 h nach Einsetzen des Schlaganfalls aufgenommen werden, soll eine akute Intervention erwogen werden, um das Risiko eines definitiven neurologischen Defizits zu verringern (Grad 1, LoE A). Als Notfallintervention kommt die lokale oder systemische Thrombolyse in Betracht (Grad 1, LoE A). Der Stellenwert einer mechanischen Lyse und thrombusextrahierender Verfahren ist derzeit noch nicht absehbar. Bei Patienten mit den klinischen Zeichen einer Crescendo-TIA unter Therapie mit TFH, sollte eine dringliche („urgent“) CEA erwogen werden. Das Risiko der CEA wird im Vergleich zur elektiven CEA bei symptomatischer Stenose als höher eingeschätzt, aber insgesamt niedriger als bei der CEA beim „stroke-in-evolution“. Die CEA wird im Vergleich zu CAS bevorzugt, aufgrund eines anzunehmenden hohen Emboliepotenzials des Bifurkationsplaques in dieser besonderen klinischen Konstellation (Grad 1, LoE C).

Reviews zur elektiven CEA: Die in den 1990er Jahren durchgeführten RCTs zum Vergleich der CEA+BMT mit dem alleinigen BMT (ECST, NASCET, VA-Trial Nr. 308, siehe Evidenztabelle 31 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org) bei symptomatischen Carotisstenosen, wurden in mehreren Reviews zusammengestellt [46, 47, 48] (Evidenztabelle 32 und Tab. 33 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org). Auf der Basis von 6.092 randomisierten Patienten ist die CEA 70–99%igerNASCET symptomatischer Carotisstenosen (Amaurosis fugax, TIA, nicht invalidisierender Schlaganfall) mit einer ARR für den Endpunkt „ipsilateraler Schlaganfall“ von 16% nach 5 Jahren assoziiert, entsprechend einer „numbers needed to treat (NNT)“ von 6 (Tab. 3). Der Vorteil der Operation besteht auch für 50–69%igeNASCET Stenosen mit einer ARR von 4,6%. Bei < 50%igenNASCET Stenosen bringt die CEA keinen Vorteil, bei < 30%igenNASCET Stenosen sogar einen signifikanten Nachteil. Der prophylaktische Effekt der CEA ist dauerhaft. Das Risiko eines postoperativen ipsilateralen Schlaganfalls liegt bei < 1% pro Jahr.

Tab. 3

Perioperatives Risiko (Schlaganfall/Tod < 30 Tagen) und absolute Risikoreduktion (ARR) eines ipsilateralen Schlaganfalls innerhalb von 5 Jahren bei Patienten mit symptomatischer Carotis-stenose (Daten von 6.092 Patienten aus ECST, VA-Trial 309, NASCET)

StenosegradNASCET (%)

Schlaganfall/Tod <30 Tagen (%)

Ipsilateraler Schlaganfall <5 Jahre

ARR (%)

p

NNT/5 Jahre

Operativ (%)

Konservativ (%)

< 30

6,7

12

10

− 2,2

0,05

30–49

8,4

15

18,2

3,2

0,6

31

50–69

8,4

14

18,6

4,6

0,04

22

70–99

6,2

10

26

15,9

< 0,001

6

NNT numbers needed to treat; ARR absolute Risikoreduktion.

Subgruppenanalysen weisen außerdem darauf hin, dass folgende Patientenpopulationen besonders von der CEA im Vergleich zur ausschließlich medikamentösen Therapie profitieren: Männer, Lebensalter > 75 Jahre, Diabetes mellitus, Stenosegrad > 90%, irreguläre/ulzerierte Stenosen, kontralateraler Carotisverschluss, Patienten mit Hemisphären-TIA oder einem Schlaganfall innerhalb der letzten Wochen (Abb. 1).

Abb. 1

Absolute Risikoreduktion der CEA 70–99%iger (a) und 50–69%iger (b) symptomatischer Stenosen in klinischen Subgruppen. (Daten aus ECST, NASCET), adaptiert nach Rothwell [46]). © Deutsche Gesellschaft für Gefäßchirurgie und Gefäßmedizin

In Subgruppenanalysen aus NASCET zeigte sich, dass folgende klinischen und morphologischen Prädiktoren mit einem überproportionalen Benefit in der CEA-Gruppe assoziiert waren: rezidivierende Symptomatik [49], insuffizienter intracranieller Kollateralkreislauf [50], zusätzliche intracranielle Stenose [51], nichtlakunärer Schlaganfall [52], Multimorbidität [53] und Nachweis eines kleinen intracraniellen Aneurysmas [54]. Auch eine Leukoaraiose war in NASCET nicht mit einem schlechteren Outcome nach CEA verbunden [55] (Evidenztabelle 28 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org).

Der Einfluss des Zeitintervalls zwischen Indikatorereignis und CEA auf den Benefit der CEA konnte durch eine gemeinsame Auswertung der Daten aus ECST und NASCET deutlich herausgearbeitet werden. Die größte Risikoreduktion für den Endpunkt „ipsilateraler Schlaganfall“ wird erzielt, sofern die CEA innerhalb von maximal zwei Wochen nach dem neurologischen Erstereignis durchgeführt wird. Vor allem bei Frauen und bei Patienten mit 50–69%igen Stenosen war später kein positiver Effekt mehr nachweisbar. In NASCET [56] und in mehreren prospektiven klinischen Serien konnte gezeigt werden, dass die früh-elektive CEA nicht mit einer signifikant höheren Komplikationsrate assoziiert ist ([57, 58, 59, 60], s. Abb. 2). In einem SR fanden sich keinerlei Unterschiede hinsichtlich perioperativer Komplikationen beim Vergleich folgender Intervalle: < 1 Woche vs. > 1 Woche (OR 1,2; 95%-KI 0,9–1,7; p = 0,17) und < 2 Wochen vs. > 2 Wochen (OR 1,2; 95%-KI 0,9–1,6; p = 0,13). Die Autoren schlussfolgerten, dass die CEA innerhalb der ersten Woche nach TIA oder leichtem Schlaganfall im Vergleich zu einer später durchgeführten CEA nicht mit einer signifikant höheren Komplikationsrate einhergeht [61]. Siehe auch Evidenztabelle 34 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org.

Abb. 2

Absolute Risikoreduktion für den Endpunkt „ipsilateraler Schlaganfall inkl. der jedes perioperativen Schlaganfalls/Tod“ durch die CEA 70–99%iger (a) und 50–69%iger (b) symptomatischer Stenosen im Vergleich zum „natürlichen Verlauf“ unter BMT bei Männern und Frauen. (Adaptiert nach [58]). © Deutsche Gesellschaft für Gefäßchirurgie und Gefäßmedizin

Reviews zur CEA-Notfallindikation: In einem SR wurde der Stellenwert der Notfall-CEA bei der Crescendo-TIA (c-TIA, 12 Studien, 176 Patienten) und beim progredienten Schlaganfall (16 Studien, 114 Patienten) evaluiert. Das perioperative Risiko für die Endpunkte „Schlaganfall“, „Schlaganfall, Tod“ sowie „Schlaganfall, Tod, schweres kardiales Ereignis“ betrug bei der Crescendo-TIA 6,5% (95%-KI 3,4–10,4), 9,0% (95%-KI 4,3–15,1), 10,9% (95%-KI 5,5–17,9), beim progredienten Schlaganfall 16,9% (95%-KI 9,2–26,2), 20,0% (95%-KI 12,5–28,6) und 20,8% (95%-KI 13,2–29,6). Keine der Studien war methodisch gut. Aufgrund der Heterogenität der verschiedenen Kollektive variierten die Ergebnisse zum Teil erheblich. Insgesamt sind die Komplikationsraten bei der c-TIA und dem „stroke-in-evolution“ deutlich höher als bei der elektiven CEA. In Anbetracht des ggf. individuell sehr hohen Risikos im natürlichen Verlauf (d. h. ohne CEA), einen schweren kompletten Schlaganfall zu erleiden, kann sich aber dennoch im Einzelfall eine Indikation zur Notfall-CEA ergeben. Diese Indikation sollte – wenn immer möglich – nach einem neurologischen Konsil gestellt werden. Hierbei muss auch das offensichtlich deutlich höhere kardiale Risiko dieser Patienten berücksichtigt werden [62, 63, 64, 65, 66]. In jedem Fall sollte bei diesen Patienten präoperativ eine Hirnblutung sowie ein bereits etablierter kompletter Mediainfarkt mittels CCT ausgeschlossen worden sein. Darüber hinaus soll ein eindeutiger klinischer Verdacht für einen akuten Verschluss der extracraniellen A. carotis bestehen, bei simultanem Verschluss der ipsilateralen A. cerebri media (arterioarterielle Embolie?) ist die Prognose auch nach erfolgreicher Thrombektomie/Desobliteration der A. carotis interna ungünstig, sofern es nicht gelingt, durch additive Maßnahmen (Katheterlyse, Katheterthrombektomie) die A. cerebri media zu rekanalisieren [67, 68, 69]. Aus diesem Grund sollte bei diesen Patienten immer eine intraoperative Angiographie der intracraniellen Gefäße in zwei Ebenen erfolgen. In einem weiteren Review wurden diese Ergebnisse mit einer mittleren Komplikationsrate (Schlaganfall, Tod) bei der c-TIA von 11,4% (95%CI 6,1–16,7) und 20,2% (95%CI 12,0–28,4) beim „stroke-in-evolution“ bestätigt [61].

Bewertung der Evidenz und offene Fragen: Der Stellenwert der CEA 50–99%igerNASCET symptomatischer Carotisstenosen wurde im Vergleich zur alleinigen konservativen Therapie in großen prospektiv-randomisierten Multicenter-Studien belegt. Die CEA ist hocheffektiv in der Sekundärprophylaxe des ischämischen Schlaganfalls, sofern eine perioperative Komplikationsrate (Schlaganfall, Tod) von < 6% eingehalten wird. Die CEA soll so früh wie möglich nach dem neurologischen Indikatorereignis durchgeführt werden. Männer, ältere Patienten, Patienten mit höchstgradigen und/oder ulzerierten Stenosen, insuffizientem Kollateralkreislauf und rezidivierenden Symptomen profitieren besonders von der CEA. Alle Patienten sollen perioperativ ASS in niedriger Dosierung erhalten. Für die Indikationsstellung und die postoperative Qualitätssicherung sollte eine neurologische Untersuchung erfolgen. Einschränkend gilt hier wie bei den asymptomatischen Carotisstenosen, dass diese Aussagen auf dem Vergleich mit einer medikamentös konservativen Therapie beruhen, der hinter den heutigen evidenzbasierten pharmakologischen Interventionen zurückbleibt. Daher ist es gerechtfertigt, bei Patienten mit geringem Rezidivrisiko im Rahmen randomisierter Studien hier eine Neubewertung vorzunehmen, wie dies in der ECST-2-Studie geplant ist.

Im Einzelfall kann gemeinsam mit der Neurologie die Indikation zu einer Notfall-CEA und/oder Thrombektomie der A. carotis interna mit intraoperativer intracranieller Angiographie und ggf. lokaler Katheterlyse, Katheterthrombektomie gegeben sein. Zeigen sich in der präoperativen Diagnostik ein akuter Verschluss der A. carotis interna und ein mutmaßlich embolischer Verschluss der ipsilateralen A. cerebri media, sollte interdisziplinär die Möglichkeit einer simultanen endovaskulären Therapie beider Läsionen erwogen werden. Beim akuten ACI-Verschluss erscheint die endovaskuläre Therapie v. a. dann überlegen, wenn gleichzeitig ein distaler ACI- oder Mediahauptstammverschluss vorliegt und die Rekanalisation des Carotisverschlusses mit einer kathetergestützten Thrombektomie in einem Eingriff erfolgen kann.

8.2.3.3 Endovaskuläre Therapie der symptomatischen Stenose (Empfehlungen S, T, U, Y)

Empfehlungen siehe Tab. 2.

Leitliniensynopse:

USA 2011: Alternativ zur CEA besteht eine Indikation für CAS bei symptomatischen Stenosen, wenn die endovaskuläre Behandlung mit niedrigem oder durchschnittlichem Komplikationsrisiko möglich ist und der Stenosegrad ≥ 70% liegt (Doppler-Kriterien). Die Komplikationsrate sollte 6% nicht überschreiten. Das Evidenzniveau dieser Empfehlung liegt im Vergleich zur CEA um einen Grad niedriger (Class I, LoE B). Eine individuelle Risikoabwägung wird empfohlen. Es wird als sinnvoll erachtet, CAS bevorzugt bei jüngeren Patienten oder bei für eine CEA schwierigen anatomischen Verhältnissen anzubieten, während die CEA bei älteren Patienten mit für eine Katheterisierung schwierigen Gefäßzugängen favorisiert werden sollte. Die amerikanische LL (Tab. 10 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org) weist darauf hin, dass die Evidenz für eine chirurgische oder interventionelle Behandlung bei Hochrisikopatienten mit erheblichen Komorbiditäten nicht gut etabliert ist [12].

European Society for Cardiology (ESC) 2011 [14]: Die ESC empfiehlt, CAS bei hohem chirurgischem Risiko als eine Alternative zur CEA zu betrachten (Class IIa, LoE B). Darüber hinaus könne bei symptomatischen Patienten in „High-volume-Zentren“ CAS als eine Alternative zur CEA erwogen werden, sofern die dokumentierte Komplikationsrate < 6% liegt (Class IIb, LoE B, Tab. 13 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org).

Society for Vascular Surgery 2011 [15]: Die SVS stellt fest, dass beim Vorliegen einer < 50%igen symptomatischen Carotisstenose eine optimale medikamentöse Therapie angezeigt ist, und keine Daten vorliegen, die eine CEA oder CAS rechtfertigen würden (Grad 1, LoE B). Die Daten der CREST Studie würden darauf hinweisen, dass < 70-jährige Patienten möglicherweise besser mittels CAS behandelt werden, diese Ergebnisse müssten allerdings in anderen Studien bestätigt werden. CAS sollte einer CEA vorgezogen werden beim Vorliegen einer symptomatischen ≥ 50%igen Stenose und einem Tracheostoma, einer vorherigen ipsilateralen Operation, Zustand nach Radiatio, vorheriger Hirnnervenläsion und Läsionen, die proximal bis auf Höhe der Clavicula oder distal bis auf Höhe des 2. Halswirbelkörpers reichen (Grad 2, LoE B). CAS sollte außerdem einer CEA vorgezogen werden bei ≥ 50%igen symptomatischen Stenosen und schwerer nicht korrigierbarer KHK, Herzinsuffizienz oder obstruktiver Lungenerkrankung (Grad 2, LoE C). Die SVS stellt fest, dass es schwierig ist, diese Patientengruppe hinsichtlich der Symptomatik und des Risikoprofils klar zu definieren und eine aggressive medikamentöse Therapie möglicherweise eine zukünftig wichtigere Rolle spielen wird. Bei Patienten, die innerhalb der ersten 6 h nach Einsetzen des Schlaganfalls aufgenommen werden, soll eine akute Intervention erwogen werden, um das Risiko eines definitiven neurologischen Defizits zu verringern (Grad 1, LoE A). Als Notfallintervention kommt die lokale oder systemische Thrombolyse in Betracht (Grad 1, LoE A). Der Stellenwert einer mechanischen Lyse und thrombusextrahierender Verfahren sei derzeit noch nicht absehbar. Siehe Tab. 14 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org.

AHA, Sekundärprävention der zerebralen Ischämie 2011 [43]: In der aktuellen LL der AHA zur Sekundärprävention der zerebralen Ischämie wird CAS als eine Alternative zur CEA für Patienten mit niedrigem oder mittlerem allgemeinen Risiko gesehen (Class I). Außerdem kann CAS erwogen werden bei Patienten mit chirurgisch-anatomisch schwierig zu erreichender Stenose, Begleiterkrankungen, die das Risiko einer Operation deutlich erhöhen oder unter weiteren spezifischen Umständen (strahleninduzierte Stenose, Restenose nach CEA) (Class IIb). Die Behandler sollen unter den genannten Umständen eine interventionelle Komplikationsrate von 4 bis 6% nicht überschreiten (Class IIa) [43]. Auch für CAS gilt die Empfehlung, symptomatische Carotisstenosen möglichst früh nach dem Indexereignis innerhalb der ersten 14 Tage zu behandeln. Siehe Tab. 12 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org.

Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) 2008: Die DGN vermerkt, dass CAS noch kein Routineverfahren ist und im Vergleich zur CEA ein leicht erhöhtes Kurzzeitrisiko hat. Die Komplikationsraten beider Verfahren variieren stark. Daher muss in die Therapieentscheidung die Komplikationsrate des jeweiligen Therapeuten einfließen. Die Langzeitergebnisse (2–4 Jahre) bezüglich des Schlaganfalls sind für CAS und CEA gleich [13]. Siehe Tab. 19 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org.

Die ESVS gibt eine schwache Empfehlung für CAS bei Hochrisikopatienten in „High-volume-Zentren“ mit dokumentierter, niedriger Komplikationsrate oder innerhalb eines RCT (Tab. 17 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org) [7]. In der aktuellsten LL aus Australien wird eine starke Empfehlung gegeben, CAS nicht als Routineverfahren anzubieten (Tab. 15 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org) [23]. In den britischen LL wird empfohlen, CAS nur in spezialisierten und regelmäßig auditierten Zentren und bevorzugt im Rahmen von RCTs durchzuführen (Tab. 18 und Tab. 22 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org) [24, 44].

Für Patientensubgruppen, die sich nicht optimal für eine CEA eignen, wird CAS auch in den übrigen aktuellen LL als Alternativmethode angesehen: So empfehlen die Europäische Schlaganfallgesellschaft (ESO, Tab. 16 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org) und die kanadische LL (Tab. 20 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org), CAS für folgende Patientensubgruppen mit hochgradigen Stenosen zu erwägen: Kontraindikationen für eine CEA, Stenose an chirurgisch nicht erreichbarer Stelle, Restenose nach CEA und radiogene Stenose (GCP) [10, 26]. Die Society for Vascular Surgery (USA/Kanada) empfiehlt beim Vorliegen anatomischer oder medizinischer Risiken CAS als mögliche Alternative. Ein hohes anatomisches Risiko wird gesehen für Patienten mit Rezidivstenose nach CEA, vorheriger örtlicher Bestrahlung, vorherige Tumoroperation (z. B. „neck dissection“), Stenose der A. carotis communis unterhalb des Schlüsselbeins, kontralaterale Stimmbandlähmung und Tracheostoma. Ein hohes medizinisches Risiko ist nach Ansicht der SVS sehr schwer zu definieren. Eine dialysepflichtige Niereninsuffizienz, eine sehr niedrige Ejektionsfraktion des Herzens und das Vorliegen einer O2- bzw. steroidpflichtigen respiratorischen Erkrankung werden als Beispiel aufgeführt [8].

Systematische Reviews/Metaanalysen: Zur methodischen Bewertung der bisher durchgeführten RCTs wurde im Auftrag der Leitliniengruppe durch das Ärztliche Zentrum für Qualität und Qualitätssicherung (ÄZQ, Berlin) ein Evidenzbericht zur Therapie der Carotisstenose mittels CEA vs. CAS erstellt (s. unten).

Darüber hinaus wurden die RCTs CEA vs. CAS bei symptomatischer Stenose aus einer steigenden Anzahl von Publikationen zusammengefasst [70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78]. Gemeinsam ist, dass für den Endpunkt nicht behindernder Schlaganfall ein Vorteil zugunsten der CEA, für die Endpunkte Hirnnervenläsion und Herzinfarkt ein Vorteil zugunsten der CAS festzustellen war. Für schwerwiegende, behindernde Schlaganfälle ergab sich kein signifikanter Unterschied.

In der bisher größten Metaanalyse (Bangalore et al. [71]) wurden alle RCTs bis Juni 2010 ausgewertet. Es fanden sich 13 Studien mit 7.477 Patienten, wobei auch die Daten der CREST-Studie berücksichtigt wurden (Evidenztabelle 35 bis Tab. 37 in der Onlineversion unter http://www.awmf.org). CAS war mit einem signifikant erhöhten prozeduralen Risiko (Schlaganfall, Tod, Myokardinfarkt) assoziiert (OR 1,31; 95%-KI 1,08–1,59). Die relative Risikozunahme durch CAS für die Endpunkte „Schlaganfall und Tod“ und „Schlaganfall allein“ betrug 65% bzw. 67%. Die CEA war mit einem erhöhten Risiko für einen prozeduralen Myokardinfarkt und periprozedurale Nervenläsionen assoziiert. Die relative Risikoreduktion durch CAS betrug diesbezüglich 55% und 85%. Die Autoren erachten es als evident, dass CAS mit einem mindestens um 20% erhöhten Risiko eines prozeduralen Schlaganfalls oder Todes assoziiert ist, andererseits aber das Risiko eines prozeduralen Myokardinfarkts um mindestens 15% niedriger ist. Im Follow-up findet sich nach CAS eine relative Risikozunahme für den ipsilateralen Schlaganfall um 38%, für den Endpunkt „any stroke“ sehen die Autoren eine Risikozunahme durch CAS um mindestens 20% [71]. Sowohl Meier als auch Bangalore weisen auf Limitierungen der bisherigen RCTs und dementsprechend auch der daraus abgeleiteten Metaanalysen hin: Insbesondere werden unzureichende Kriterien für die Selektion geeigneter CAS-Patienten, Asymmetrien im Erfahrungsstand zuungunsten der interventionellen Behandler und ungeklärte technische Fragen, etwa zum Nutzen von Protektionssystemen benannt.

Weitere wichtige Studien: In einer aktuellen Studie der Carotid Stenting Trialists‘ Collaboration (CSTC) wurden die Originaldaten der europäischen RCTs (SPACE, EVA3-S, ICSS) neu ausgewertet [79, 80, 81, 82, 83]. Insgesamt wurden 3.433 Patienten mit einer ≥ 50%igen symptomatischen Carotisstenose eingeschlossen. Tab. 4 zeigt, dass alle „outcome events“ nach CAS häufiger auftraten als nach CEA. Für den primären Studienendpunkt „any stroke or death“ und für den Endpunkt „jeder Schlaganfall“ fanden sich signifikante Unterschiede zugunsten der CEA. In der Subgruppenanalyse war das Lebensalter der einzige signifikante Interaktionsfaktor zwischen CAS und CEA mit einem 120 Tages-Risiko („stroke or death“) bei < 70-Jährigen von 5,8% nach CAS und 5,7% nach CEA (RR 1,01; 95%-KI 0,68–1,47, Evidenztabelle 27 in der Onlineversion unter www.awmf.org). Bei ≥70-jährigen Patienten war CAS mit einem doppelt so hohen Risiko verbunden wie die CEA (12,0% vs. 5,9%, RR 2,04; 95%-KI 1,45–2,82, interaction p = 0,0053) [84].

Tab. 4

Primärer Endpunkt (jeder Schlaganfall und Tod innerhalb von 120 Tagen) und weitere Endpunkte in der gepoolten Metanalyse aus EVA-3S, SPACE und ICSS [84]

Outcome Ereignisse

CAS

CEA

Odds Ratio (95% CI)

p

Intention to treat Analyse (bis 120 Tage nach Randomisierung)

Jeder Schlaganfall und Tod (primärer Endpunkt)

8,9%

5,8%

1,53 (1,20–1,95)

0,0006

Jeder invalisierende Schlaganfall und Tod

4,8%

3,7%

1,27 (0,92–1,74)

0,15

Tod

1,9%

1,3%

1,44 (0,84–2,47)

0,18

Jeder Schlaganfall

8,2%

4,9%

1,66 (1,28–2,15)

0,0001

Per-Protokoll-Analyse (bis 30 Tage nach Randomisierung)

Jeder Schlaganfall und Tod (primärer Endpunkt)

7,7%

4,4%

1,74 (1,32–2,30)

0,001

Jeder invalisierende Schlaganfall und Tod

3,9%

2,6%

1,48 (1,01–2,15)

0,04

Tod

1,1%

0,6%

1,86 (0,87–4,00)

0,10

Jeder Schlaganfall

7,4%

4,3%

1,74 (1,31–2,32)

0,0001

CREST [42]: Im Carotid Revascularization Endarterectomy vs. Stenting Trial wurden Patienten mit ≥ 50%igenNASCET symptomatischen (n = 1.321) und ≥ 60%igeNASCET asymptomatischen (n = 1.181) Carotisstenosen randomisiert. Die Studie zeichnet sich durch eine umfangreiche Vorbereitungsphase und ein konsequentes Monitoring aus, wobei darauf geachtet wurde, dass die Studienzentren die Qualitätskriterien der CEA einhalten. Zusätzlich zur neurologischen Bewertung wurden alle Patienten prä- und postprozedural hinsichtlich myokardialer Ischämien systematisch mittels EKG und Messung der Herzenzyme untersucht. Ein Herzinfarkt wurde gezählt, bei einer Kombination aus einer mindestens 2 -fachen Erhöhung der kardialen Enzyme (CK-MB oder Troponin) plus Brustschmerzen (bzw. äquivalenten Symptomen) oder EKG-Veränderungen, die für eine akute Myokardischämie sprachen (ST-Absenkung oder -Erhöhung um > 1 mm in mindestens zwei kontinuierlichen Ableitungen).

Für den primären kombinierten Endpunkt „Schlaganfall, Tod und Myokardinfarkt periprozedural und nach 4 Jahren“ zeigten die Ergebnisse für CAS und CEA keine statistisch signifikanten Unterschiede (Tab. 5).

Im symptomatischen Studienarm fand sich für CAS eine signifikant höhere prozedurale Schlaganfallrate/Letalität von 6% vs. 3,2% (p = 0,02). In erster Linie war dieser Unterschied durch eine höhere Rate an ipsilateralen „minor strokes“ mit leichteren oder temporären neurologischen Defiziten bedingt (Tab. 7). Ähnlich wie in den CSTC-Daten zeigt sich eine Altersabhängigkeit der CAS-Komplikationsrate. Demnach profitieren jüngere Patienten unter 70 Jahren eher von einem Stent als ältere, die mit der CEA bessere Behandlungsergebnisse aufweisen. Im Gegensatz zu den gepoolten Daten aus den europäischen Studien, liegen die in der CREST-Studie erhobenen CAS Komplikationsraten für symptomatische und asymptomatische Stenosen innerhalb der für die CEA definierten Qualitätskriterien. Nach einem medianen Follow-up von 2,5 Jahren betrug die ipsilaterale Schlaganfallrate inkl. der prozeduralen Komplikationen 8% vs. 6,4% (p = 0,14). Die Ereignisrate in der Nachbeobachtungszeit zeigte damit für beide CREST-Studienarme ähnlich wie in anderen RCTs keine signifikanten Unterschiede.

Die Inzidenz periprozeduraler myokardialer Ischämien betrug 1,1% nach CAS, und war mit 2,3% nach CEA (p = 0,03) signifikant erhöht. Die nach einem Jahr erfasste Lebensqualität der Patienten war nach einem Schlaganfall stärker beeinträchtigt als nach einem periprozeduralen Myokardinfarkt.

Tab. 5

Primäre und weitere Endpunkte der CREST-Studie. (Mod. nach [42])

Periprozedural

4-Jahres-Verlauf (inkl. prozedural)

CAS (n =1.262)

CEA (n=1.240)

p

CAS (n= 1.262)

CEA (n =1.240)

p

Tod

0,7%

0,3%

n.s.

Schlaganfall

4,1%

2,3%

0,03

„Major stroke“

0,9%

0,3%

n.s.

„Minor stroke“

2,9%

1,4%

0,009

Myokardinfarkt (MI)

1,1%

2,3%

0,03

Jeder periprozedurale Schlaganfall, Tod oder Myokardinfarkt (30 Tage)

5,2%

4,5%

n.s.

Jeder periprozedurale Schlaganfall oder Tod oder postprozedurale ipsilaterale Schlaganfall (alle)

6,4%

4,7%

0,03

Jeder periprozedurale Schlaganfall oder Tod oder postprozedurale ipsilaterale Schlaganfall (symptomatische Patienten)

8,0%

6,4%

0,03

Jeder periprozedurale Schlaganfall oder Tod oder postprozedurale ipsilaterale Schlaganfall (asymptomatische Patienten)

4,5%

2,7%

0,07

Tab. 6

Periprozedurale Komplikationen in CREST [42], asymptomatische Patienten (n = 1.181)

Periprozedural

4-Jahres-Verlauf (inkl. periprozedural)

CAS (n = 594)

CEA (n = 587)

HR

p

CAS (n = 594)

CEA (n = 587)

HR

p

Myokardinfarkt (MI)

1,2%

2,2%

0,55 (0,22–1,38)

0,20

Jeder periprozedurale Schlaganfall oder postprozedurale ipsilaterale Schlaganfall

2,5%

1,4%

1,88 (0,79–4,42)

0,15

4,5%

2,7%

1,86 (0,95–3,66)

0,07

Jeder periprozedurale Schlaganfall oder Tod oder postprozedurale ipsilaterale Schlaganfall

2,5%

1,4%

1,88 (0,79–4,42)

0,15

4,5%

2,7%

1,86 (0,95–3,66)

0,07

Jeder periprozedurale Schlaganfall, MI oder Tod oder postprozedurale ipsilaterale Schlaganfall

3,5%

3,6%

1,02 (0,55–1,86)

0,96

5,6%

4,9%

1,17 (0,69–1,98)

0,56

Tab. 7

Periprozedurale Komplikationen in CREST [42], symptomatische Patienten (n = 1.321)

Periprozedural

4-Jahres-Verlauf (inkl. periprozedural)

CAS (n = 668)

CEA (n = 653)

HR

p

CAS (n = 668)

CEA (n = 653)

HR

p

Myokardinfarkt (MI)

1,0%

2,3%

0,45 (0,18–1,11)

0,08

Jeder prozedurale Schlaganfall oder postprozedurale ipsilaterale Schlaganfall

5,5%

3,2%

1,74 (1,02–2,98)

0,04

7,6%

6,4%

1,29 (0,84–1,98)

0,25

Jeder prozedurale Schlaganfall oder Tod oder postprozedurale ipsilaterale Schlaganfall

6,0%

3,2%

1,89 (1,11–3,21)

0,02

8,0%

6,47%

1,37 (0,90–2,09)

0,14

Jeder prozedurale Schlaganfall, MI oder Tod oder postprozedurale ipsilaterale Schlaganfall

6,7%

5,4%

1,26 (0,81–1,96)

0,30

8,6%

8,4%

1,08 (0,74–1,59)

0,69

Bewertung der Evidenz: Nach den vorliegenden LL und Metaanalysen der RCTs für symptomatische Carotisstenosen gibt es nach wie vor eine Evidenz und Empfehlung zugunsten der CEA als Standardbehandlung der symptomatischen Carotisstenose. In der aktuellen nordamerikanischen LL wird CAS als Alternative zur CEA bei Patienten mit niedrigem oder mittlerem allgemeinem Risiko empfohlen, sofern eine Komplikationsrate von 4–6% nicht überschritten wird. Diese alternative Empfehlung beruht wesentlich auf der CREST-Studie und wird im Vergleich zur CEA auf einem etwas niedrigeren Evidenzniveau (B statt A) gegeben. Auf der Basis von CREST und der aktuellen nordamerikanischen LL hat die FDA CAS inzwischen auch für Patienten mit normalem Operationsrisiko zugelassen. Dies gilt nur für die in der CREST-Studie verwendete Technik, mit der Auflage, weitere Qualitätssicherung im Rahmen eines Registers zu betreiben (FDA approval letter, 06.05.2011). Die CREST-Studie hat gezeigt, dass CAS auch bei symptomatischen Patienten die aus früheren Studien abgeleiteten Qualitätskriterien einhalten kann, sodass neben der CEA ein zweites risikoarmes Verfahren zur Verfügung steht [85].

Für bestimmte Patientensubgruppen wird in den meisten aktuellen LL die CAS empfohlen: Kontraindikationen für die CEA, Stenose an chirurgisch nicht erreichbarer Stelle, Restenose nach CEA und radiogene Stenose. Außerdem soll CAS nur in spezialisierten und regelmäßig auditierten Zentren und bevorzugt im Rahmen von RCTs durchgeführt werden.

Die Leitliniengruppe hat im Konsens entschieden, dass die CEA derzeit die Standardmethode in der Behandlung der symptomatischen Carotisstenose ist, da Schlaganfälle als relevante Endpunktereignisse nach den RCTs nach CAS häufiger vorkommen als nach CEA. Die RCTs zeigen dies zwar übereinstimmend, jedoch auch eine höhere perioperative Myokardinfarktrate nach CEA. Der endgültige Stellenwert der CAS im Vergleich zur CEA kann jedoch aufgrund methodischer Mängel der bisherigen Studien und fehlender Langzeitdaten nicht abschließend beurteilt werden.

In Zentren mit nachgewiesen gleicher Komplikationsrate kann auf der Basis der aktuellen nordamerikanischen LL neben der CEA auch CAS bei geeigneter Anatomie als Alternative auch für Patienten mit normalem Operationsrisiko angewendet werden. Es wurde ebenfalls konsentiert, dass die Komplikationsraten durch einen Neurologen kontrolliert werden sollen, dies gilt für die CEA und CAS. Bei der Entscheidung über die Behandlungsmodalität sind patientenspezifische Faktoren wie Alter und anatomische Gegebenheiten sowie die persönlichen Präferenzen des Patienten zu berücksichtigen. Voraussetzung hierfür ist eine den Bedürfnissen des Patienten gerechte Aufklärung. Bei Patienten mit erschwerten Bedingungen für eine CEA (z. B. Stenose an chirurgisch nicht erreichbarer Stelle, Restenose nach CEA, oder radiogener Stenose) sollte CAS bevorzugt werden. Die CAS-Patienten sollen periinterventionell eine duale Plättchenhemmung aus ASS und Clopidogrel vor und für mindestens einen Monat nach der CAS erhalten.

Methodenkritik und offene Fragen

Von einigen Mitgliedern der Leitliniengruppe wurde die Qualität insbesondere der sog. europäischen Studien erheblich in Frage gestellt; vor allem hinsichtlich der Expertise der Stent-Operateure (mangelnde Fallzahl, tutorassistierte Prozeduren), unklarer Endpunktermittlung, unvollständigem Monitoring und ungenügender Fallzahl. Deshalb werden die Wertigkeit von Subgruppen- und Metaanalysen, sowie die Übertragbarkeit der Studienergebnisse in den klinischen Alltag von einigen Mitgliedern angezweifelt. Auch um die methodischen Mängel der Studien genauer und unabhängig darzustellen, wurde im Rahmen der Erstellung dieser LL das Ärztliche Zentrum für Qualität und Qualitätssicherung (ÄZQ, Berlin) beauftragt, einen Evidenzbericht zur Therapie der Carotisstenose mittels CEA vs. CAS zu erstellen. Hierbei sollte die vorliegende Evidenz anhand bestimmter Kriterien im Hinblick auf die Validität der abzuleitenden Aussagen bzw. mögliche Verzerrungsrisiken (Bias) analysiert werden. Die Kriterien hierzu wurden durch die Leitliniengruppe festgelegt. Die wesentlichen Ergebnisse dieses Berichts werden im Folgenden wiedergegeben

8.2.4 Evidenzbericht des Ärztlichen Zentrum für Qualität und Qualitätssicherung (08/2010) [86]

Folgende methodische und inhaltliche Fragstellungen wurden bearbeitet:
  • Wie waren das Studiendesign und die Power der Studien? Welche Gründe führten zum Studienabbruch?

  • Inwieweit sind Angaben zur Patientenselektion und zum Patientenfluss (nach CONSORT) vorhanden?

  • Sind die Ein- und Ausschlusskriterien der Studien vergleichbar? Sind Risikopatienten gleich verteilt?

  • Sind die Endpunkte und die Evaluationszeitpunkte in den Studien vergleichbar? Waren Subgruppenanalysen geplant? Ist die Altersabhängigkeit valide ableitbar? Wurden Angaben zur Restenosierung und den verwendeten Diagnosekriterien gemacht?

  • War ein vollständiges externes Datenmonitoring während der Studie gegeben?

  • Wie war der jeweilige Erfahrungsstand der Behandler?

  • Inwieweit waren die durchgeführten Therapien standardisiert?

  • War die periinterventionelle antithrombotische Therapie vergleichbar?

Ergebnisse des Evidenzberichts: Von den analysierten 12 Studien [39, 40, 41, 79, 80, 81, 82, 83, 87, 88, 89, 90, 91, 92] wies keine Studie eine ausreichende Fallzahl und Power auf, um die Gleichwertigkeit der Behandlungen sicher zu belegen. Die Studien mit Fallzahlberechnung waren als Äquivalenzstudien bzw. Nichtunterlegenheitsstudien angelegt. Die Gründe für einen Abbruch der Studien waren weit höhere als erwartete Komplikationsraten für CAS und/oder eine weit höhere als geplante erforderliche Fallzahl und langsame Rekrutierung. Während die Angaben zum Patientenfluss (nach CONSORT) in fast allen Studien gegeben waren, wiesen nur wenige Studien Angaben zur Patientenselektion auf. Lediglich 2 Studien wiesen ein vollständiges externes Datenmonitoring auf. Die Studien zeigten heterogene Einschlusskriterien und unterschiedliche kombinierte Endpunkte. Subgruppenanalysen waren nur in wenigen Fällen mehr als explorativ. Eine Altersabhängigkeit für die CAS-Ergebnisse ist aus den Studien ableitbar, nicht jedoch eine bestimmte Altersgrenze. Die Vorerfahrung der Behandler, die Standardisierung der Techniken sowie die gegebene antithrombotische Therapie waren unterschiedlich. Eindeutige Assoziationen zu den erzielten Ergebnissen waren nicht abzuleiten. Bei unterschiedlichen Kriterien und Erhebungszeitpunkten wiesen 3 (größere) Studien signifikant höhere Raten an schweren Restenosen bei CAS und 3 (kleinere) Studien keinen Unterschied auf. Eine statistisch signifikante Korrelation des Grades an Restenosierung mit entsprechenden klinischen Symptomen im Zeitraum wurde nicht nachgewiesen.

Im Hinblick auf die Heterogenität der Studien ist ein Nichteinschluss in eine Metaanalyse gerechtfertigt zum Beispiel im Hinblick auf eingesetzte Techniken, Risikofaktoren für die Behandlungen oder unterschiedliche Ereigniswahrscheinlichkeiten für symptomatische bzw. asymptomatische Patienten.

In die Metaanalyse von Meier et al. [76] gingen Ergebnisse aus 11 Studien ein. Meier et al. [76] schlossen aus inhaltlichen Erwägungen keine Studie aus. Sie analysierten die Ergebnisse von CAS und CEA im Hinblick auf das jeweilige relative Risiko für Endpunktereignisse, nicht im Hinblick auf absolute Werte. Die Metaanalyse zeigt für den primär untersuchten kombinierten Endpunkt „Risiko für periinterventionellen Tod oder Schlaganfall“ ein statistisch signifikant besseres Ergebnis für die CEA als für CAS (OR 0,67 95%-KI 0,47–0,95). Dieses Ergebnis wurde vor allem durch ein niedrigeres Risiko für Schlaganfall bei der CEA im Vergleich zu CAS erzielt (OR 0,65; 95%-KI 0,43–1,00; p = 0,049). Der Unterschied wird wesentlich durch das Auftreten von nicht stark funktionsbeeinträchtigendem Schlaganfall erzielt. Weiterhin zeigte sich ein statistisch signifikant höheres Risiko für Herzinfarkte für CEA als für CAS (OR 2,69; 95 %-KI 1,06–6,79, p = 0,036) sowie ein statistisch signifikant höheres Risiko für Hirn- oder Halsnervenläsionen. Die Konfidenzintervalle der Ergebnisse sind jeweils sehr breit. Dies macht die Heterogenität der Ergebnisse der Einzelstudien deutlich und die hierfür insgesamt zu kleine Fallzahl, um sichere Ergebnisse zu erzielen.

Die im Mai 2010 nach der Publikation der Metaanalyse von Meier et al. veröffentliche Studie CREST zeigt für ein Kollektiv von symptomatischen und asymptomatischen Patienten keinen statistisch signifikanten Unterschied der CAS im Vergleich mit der CEA für einen primären kombinierten Endpunkt für periinterventionelle Ereignisse. Dieser Endpunkt beinhaltet neben Schlaganfall und Tod auch das Auftreten eines Herzinfarkts sowie den gleichseitigen Schlaganfall bis nach 4 Jahren (bei im Median 2,5 Jahren Nachbeobachtungszeit). Das 95%-Konfidenzintervall der erreichten Hazard-Ratio von 1,11 liegt zwischen 0,81–1,51 und zeigt damit ebenfalls eine große Unsicherheit des Ergebnisses. Wird der periinterventionelle Endpunkt von Meier et al. betrachtet: „Risiko für periinterventionellen Tod oder Schlaganfall“ zeigt sich für symptomatische Patienten wie in der Metaanalyse ein statistisch signifikant niedrigeres Risiko für CEA im Vergleich zu CAS (angegeben ist die höhere Hazard Ratio für CAS: 1,89; 95%-KI 1,11–3,21), für asymptomatische Patienten ist das Risiko ebenfalls niedriger, aber nicht statistisch signifikant unterschiedlich (Hazard Ratio für CAS 1,88 95%-KI 0,74–4,42). Bei Betrachtung beider Gruppen ist das Ergebnis wiederum statistisch signifikant unterschiedlich zugunsten von CEA (höhere Hazard Ratio CAS: 1,90 95%-KI 1,21–2,98). Die Einzelergebnisse von CREST zeigen periinterventionell ebenso weniger Schlaganfälle für CEA im Vergleich zu CAS, statistisch signifikant für die Gruppe symptomatischer Patienten (angegeben ist das erhöhte Risiko von CAS: HR 1,74 95%-KI 1,02–2,98), nicht statistisch signifikant für asymptomatische Patienten bei ebenfalls gleichem Ergebnis (CAS HR 1,88 95%-KI 0,79–4,42) und statistisch signifikant für die Gesamtgruppe (CAS HR 1,79 95%-KI 1,14–2,82). Die aufgetretenen Schlaganfälle wurden zu über 75% als „minor strokes“ klassifiziert.

Hinsichtlich des Herzinfarktrisikos weist CREST ebenso wie Meier et al. einen statistisch signifikanten Vorteil für CAS aus (HR 0,5 95%-KI 0,26–0,94). Die Schwere des Herzinfarkts wird nicht ausgewiesen.

Intermediäre Ergebnisse für CEA und CAS über 1–5 Jahren zeigen weder in der Metaanalyse noch in der CREST-Studie einen statistisch signifikanten Unterschied in der Rate von ipsilateralem Schlaganfall oder Tod bei nicht in allen Studien gewährleistetem vollständigen Follow-up. Darüber hinausgehende Langzeitergebnisse liegen für die CAS im Gegensatz zur CEA noch nicht vor.

Fazit des Evidenzberichts: Bisher liegt kein sicherer Vergleich von CAS mit CEA unter randomisierten kontrollierten Bedingungen vor. Das Ergebnis der CREST-Studie stimmt bei Betrachtung der entsprechenden Ereignisse mit dem Ergebnis der Metaanalyse von Meier et al. 2010 überein. Der Unterschied liegt in der Definition des primären Endpunkts. Dieser muss hinsichtlich seiner klinischen Wertigkeit diskutiert werden. Im Hinblick auf Einflussfaktoren für ein besseres oder schlechteres Ergebnis der CAS-Intervention können aus den Studiendaten keine sicheren Aussagen hinsichtlich der geprüften Kriterien getroffen werden. Dies bedeutet nicht, dass diese für die erzielten Ergebnisse nicht relevant sind. Sowohl für CEA als auch für CAS sind Bedingungen größtmöglicher periinterventioneller Sicherheit zu gewährleisten [86].

Der Evidenzbericht des ÄZQ lag der 2. Konsensuskonferenz vor und wurde in den konsentierten Empfehlungen berücksichtigt. Die Frage des optimalen primären Endpunkts für RCTs CEA vs. CAS wurde bezüglich der Berücksichtigung des Myokardinfarkts im primären Endpunkt kontrovers diskutiert. Insbesondere aus kardiologischer Sicht wurde festgehalten, dass jede prozedurale myokardiale Ischämie einen relevanten Einfluss auf die Langzeitprognose habe und deshalb unbedingt in einem kombinierten Endpunkt enthalten sein sollte beim Vergleich zweier Therapiealternativen zur Prophylaxe eines Schlaganfalls. Dies betrifft auch sog. Non-q-wave-Infarkte und Infarkte, die durch ein systematisches Screening vor und nach CEA/CAS mittels EKG-Veränderungen oder typischer klinischer Symptomatik verbunden mit einem Anstieg diagnostischer Myokardmarker diagnostiziert worden sind (wie in CREST). Aus neurologischer und gefäßchirurgischer Sicht wurde dargelegt, dass alle myokardialen Ischämien als sekundäre Endpunkte, nicht aber als primärer Endpunkt erfasst werden sollten, da CEA und CAS als Methoden zur Schlaganfallprävention untersucht werden und nicht zur Verbesserung des Langzeitüberlebens. Außerdem gibt es für den kombinierten Endpunkt keinerlei wissenschaftliche Evidenz, dass eine Intervention der Stenose im Vergleich zu einer konservativen Therapie überlegen ist. Zusätzlich wurde darauf hingewiesen, dass ein Screening nach (subklinischen) zerebralen (Mikro-)embolien mittels diffusionsgewichteter MRT (DWI) sinnvoll sei. Dies ist bisher nur in einer Substudie des ICSS-Trials erfolgt, die 1–3 Tage postprozedural signifikant häufiger DWI-Läsionen nach CAS im Vergleich zur CEA erbrachte (46% vs. 14%, OR 5,21; 95%-KI 2,78–9,79; p < 0,0001) [93]. Dies bestätigt Daten aus einem SR, in welchem sich nach CAS ebenfalls ca. 6-mal häufiger DWI-Läsionen fanden als nach CEA (OR 6,1; 95%-KI 4,19–8,87; p < 0,01) [94]. Der Effekt derartiger Läsionen auf das kognitive Leistungsvermögen ist Gegenstand laufender Studien und kann noch nicht abschließend beurteilt werden [95, 96].

Lebensqualität: Lediglich in zwei Studien wurden die Lebensqualität als sekundärer Endpunkt untersucht (CREST [42], CAVATAS [97]). Für CAVATAS liegen Auswertungen aus einer Subgruppe von zwei Zentren anhand der Fragebögen SF-36 und EUROQuol vor, die keine Unterschiede in der (periinterventionellen) Lebensqualität von Patienten mit CEA oder CAS angeben. Die Autoren von CREST fokussierten auf die Bedeutung der Endpunkte Schlaganfall und Herzinfarkt für die betroffenen Patienten bis zu einem Jahr. Verwendet wurde der SF-36. Eine Erhebung der körperlichen und mentalen Gesundheit fand vor der Intervention und eine Woche sowie 1 und 12 Monate danach statt. Ein statistisch signifikanter Unterschied in der subjektiven Einschätzung der körperlichen Gesundheit fand sich nach einem Jahr für Patienten, die einen Schlaganfall erlitten hatten – auch einen Schlaganfall mit nicht persistierender Funktionsbeeinträchtigung – nicht aber für Patienten mit einem Herzinfarkt. Eine statistisch signifikante Verschlechterung der mentalen Gesundheit nach einem Jahr zeigte sich nur für Schlaganfallpatienten mit sog. „minor strokes“. Tendenziell betraf dies auch Patienten mit schwerem Schlaganfall, nicht aber die in CREST ermittelten Myokardinfarktpatienten. Da in den anderen Studien keine Erhebungen zur Lebensqualität erfolgten, kann hinsichtlich dieses Endpunkts derzeit ebenfalls keine sichere Aussage abgeleitet werden [86].

Anhaltende CAS-Kontroversen und Perspektiven: Auch nach Diskussion des Evidenzberichts und Konsentierung der Empfehlungstexte gibt es bezüglich der Wertigkeit von CAS bei symptomatischen Patienten kontroverse Diskussionen. Die Ergebnisse der RCTs machen deutlich, dass CAS in der Phase rascher technischer Entwicklung und Einführung in die Klinik ohne jahrelange Erfahrung der CEA nicht überlegen ist, sondern die hohen Standards der chirurgischen Behandlung noch nicht flächendeckend erreicht hat. Nach den Ergebnissen der ICSS-Studie sind mikroembolisch bedingte leichtere Schlaganfälle wahrscheinlich der Hauptgrund für die erhöhte klinische Komplikationsrate [93]. Die Altersabhängigkeit der CAS-Komplikationsrate deutet auf die generalisierte Atherosklerose als Risikofaktor für die endovaskuläre Therapie hin. Die CREST-Daten zeigen bezüglich der Schlaganfallkomplikationen zwar immer noch eine Überlegenheit der CEA, die CAS-Komplikationsrate liegt hier jedoch im Gegensatz zu EVA-3S und ICSS innerhalb der anhand der CEA-Studien definierten Qualitätskriterien.

Im Zusammenhang mit dem ÄZQ-Bericht und der CREST-Studie wurde diskutiert, dass für die weitere Durchführung von CAS-Eingriffen folgende Veränderungen notwendig sind:
  • verpflichtende Qualitätssicherung aller CAS-Zentren,

  • Beschränkung auf wenige Techniken und Materialien anstatt der während der CAS-Entwicklung vorherrschenden Methodenvielfalt,

  • kritische Indikationsstellung mit Vermeidung von endovaskulären Hochrisikofällen und

  • die weitere Begleitung der CAS-Entwicklung durch Studien, um einer unkritischen Verbreitung der Methode über spezialisierte Kliniken hinaus Einhalt zu gebieten und den Patienten die gleichen Qualitätsstandards wie in der Carotischirurgie zu gewährleisten.

Interessenkonflikt

Die korrespondierenden Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

Authors and Affiliations

  1. 1.Neurologische KlinikUniversitätsklinikum HeidelbergHeidelbergDeutschland
  2. 2.Zentrum der Neurologie und Neurochirurgie, HirngefäßzentrumKlinikum und Fachbereich Medizin der Johann Wolfgang Goethe-Universität FrankfurtFrankfurt am MainDeutschland
  3. 3.Klinik und Poliklinik für Vaskuläre und Endovaskuläre ChirurgieKlinikum rechts der Isar der Technischen Universität MünchenMünchenDeutschland

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