Gefässchirurgie

, Volume 16, Issue 7, pp 462–468

Nephrogene systemische Fibrose (NSF): Wie hoch ist das Risiko und wie können wir es vermeiden?

Authors

    • Medizinische PoliklinikUniversitätsspital Basel
  • G. Bongartz
    • Institut für RadiologieUniversitätsspital Basel
Leitthema

DOI: 10.1007/s00772-011-0889-z

Cite this article as:
Mayr, M. & Bongartz, G. Gefässchirurgie (2011) 16: 462. doi:10.1007/s00772-011-0889-z
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Zusammenfassung

Das Krankheitsbild der nephrogenen systemischen Fibrose, das nach Durchführung einer Gadolinium unterstützen Magnetresonanztomographie/-angiographie bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz auftreten kann, hat zu einer massiven Verunsicherung in der Anwendung dieser wertvollen Untersuchungstechnik geführt. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, neben der Diskussion des Krankheitskonzepts, der zugrundeliegenden Pathophysiologie, der Klinik und der therapeutischen Optionen, die Risikofaktoren zu beleuchten und Konzepte der Prävention aufzuzeigen.

Schlüsselwörter

GadoliniumMagnetresonanztomographieKontrastmittelNiereninsuffizienzNephrogene systemische Fibrose

Nephrogenic systemic fibrosis: what is the risk and how to prevent it?

Abstract

Nephrogenic systemic fibrosis is a severe systemic disease which can occur in patients with severe chronic kidney disease or acute kidney injury after the administration of gadolinium-based contrast agents. This observation led to a great uncertainty in the use of gadolinium-enhanced magnetic resonance imaging techniques. The purpose of this review is to discuss the concept of the disease, the clinical aspects, prognosis and therapeutic options. In particular, the risk factors involved are emphasized and preventive measures presented.

Keywords

GadoliniumMagnetic resonance imagingContrast agentChronic kidney diseaseNephrogenic systemic fibrosis

Gadolinium- (Gd-)basierte Magnetresonanztomographien/-angiographien (Gd-MRT) zeichnen sich durch ihre hohe Kontrastauflösung, ihre günstige Dosis-Wirkungs-Relation und ihre gute diagnostische Wertigkeit aus. Bis vor wenigen Jahren galten Gd-MRT als sehr sicher und kamen in weit über 200 Millionen Fällen zur Anwendung [32]. Gd-MRT waren Mittel der Wahl bei Patienten mit Niereninsuffizienz (NI), da Gd-verursachte Nierenversagen selten und meistens nur nach intraarterieller Gabe hoher Gd-Dosen (>0,2 mmol/kgKG) zu beobachten waren [14]. Diese Einschätzung hat sich geändert, nachdem bei Patienten mit NI Fälle einer fibrosierenden Systemerkrankung in Assoziation mit Gd-MRT auftraten [10, 11]. Dies hat zu einer Verunsicherung in der Anwendung von Gd-MRT geführt.

Hintergrund

Die Erstbeschreibung der NSF geht auf S. Cowper zurück [4]. Im Jahr 2000 publizierte er eine Serie von 15 dialysepflichtigen Patienten aus den USA, bei welchen beginnend ab 1997 ein neues Krankheitsbild auftrat, das an das extrem seltene Skleromyxödem erinnerte und deshalb als „Skleromyxödem ähnliche Hauterkrankung“ bezeichnet wurde [4]. Hervorstechendes Merkmal dieser neuen Erkrankung war eine Verdickung und Verhärtung der Haut, welche v. a im Bereich der Extremitäten zu beobachten war. Da auch bei neuen Fällen ausschließlich Patienten mit einer NI betroffen waren, wurde die Erkrankung später als „nephrogene fibrosierende Dermatopathie“ bezeichnet [5].

Nach Fallberichten mit Hinweisen auf eine Mitbeteiligung tiefer gelegener Organstrukturen und der Vermutung, dass zirkulierenden Fibrozyten eine wichtige Rolle zukommt, wurde die Erkrankung schließlich als „nephrogene systemische Fibrose“ (NSF) bezeichnet [6].

Da das Krankheitsbild offenbar vor 1997 nicht existierte, wurde vermutet, dass ein neues Agens die NSF verursachen könnte. Diese Vermutung begann sich 2006 zu bestätigen, als T. Grobner aus Wien bei 5 Patienten mit dialysepflichtiger NI eine zeitliche Assoziation zwischen der Gabe des Gd-basierten Kontrastmittels (Gd-KM) Gadodiamid (Omniscan®) und dem Auftreten der NSF beobachtete [10, 11]. Kurz darauf erschien aus Dänemark eine Serie von 13 Patienten mit schwerer NI, bei welchen vor Auftreten der NSF ebenfalls Gadodiamid (Omniscan®) appliziert worden war [17]. Seither sind mehr als 350 Fälle im „Yale International NSF Registry“ registriert und über 500 Fälle der „US Food and Drug Administration MedWatch database“ gemeldet worden [3, 7, 30].

Krankheitskonzept

Patienten, bei welchen eine NSF auftrat, hatten zwei wesentliche Gemeinsamkeiten: Sie litten an einem akuten Nierenversagen (ANV) oder an einer chronischen, häufig dialysepflichtigen NI (Stadium 4 und 5, Tab. 1) und hatten vorgängig eine Gd-KM-Untersuchung. Abb. 1 zeigt eine typische Krankengeschichte.

Tab. 1

Stadieneinteilung der chronischen Nierenerkrankunga [1]

Stadium

Beschreibung

GFRb

(mL/min/1,73 m2)

1

Nierenschadenc mit normaler oder erhöhter GFR

≥90

2

Nierenschadenc mit leicht eingeschränkter GFR

60–89

3

Mittelschwer eingeschränkte GFR

30–59

4

Schwer eingeschränkte GFR

15–29

5

Terminale Niereninsuffizienz

<15

a Chronic kidney disease (CKD).

bGFR Glomeruläre Filtrationsrate.

c Nierenschaden definiert als (histo-)pathologische Abnormalität oder via einem Surrogatmarker, inklusive abnormer Blutwerte, Urinbefunde oder aufgrund einer abnormen Bildgebung.

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Abb. 1

Krankheitsverlauf einer 70-jährigen Patientin. Nierentransplantation mit 55 Jahren bei autosomal dominanten polyzystischen Nieren. 15 Jahre später repetitive Gabe von Gadodiamid (0,5 mmol/ml) zur Abklärung einer Funktionsverschlechterung des Transplantats (MRA der A. renalis), einer Claudicatio spinalis (MRT der lumbalen Wirbelsäule) und einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (MRA der Becken- und Beinarterien) auf der Basis einer schweren chronischen Niereninsuffizienz. Innerhalb von 4 Wochen Entwicklung des klinischen Bildes einer NSF. Die Patientin verstirbt wenige Monate später im Rahmen einer Sepsis. eGFR estimated glomerular filtration rate; Umrechnung Serumkreatinin: µmol/L geteilt durch 88,4=mg/dL

Interessanterweise traten gut 80% der Fälle nach Applikation von Gadodiamid (Omniscan®) auf (Tab. 2, [24]). Dies lies vermuten, dass offenbar die Zusammensetzung der Gd-KM eine wesentliche Rolle spielt. Freies Gd3+ kann u. a. mit Ca2+ kompetetieren und ist für den Organismus hoch toxisch [27]. Die Einbindung von Gd3+ in Chelate ist deshalb essenziell. Die chemische Bindung von Gd3+ und seinem spezifischen Liganden ist ein dynamischer Prozess, wobei das chemische Gleichgewicht möglichst stark aufseiten der Chelate liegen sollte (Abb. 2a). Die Stärke der chemischen Bindung selbst und das Mengenverhältnis des betroffenen Ions zu seinem Liganden sind hierbei entscheidende Variablen. Die auf dem Markt befindlichen Gd-Chelate unterscheiden sich in Ihrer thermodynamischen und kinetischen Stabilität [27]. Vereinfacht gilt, makrozyklische Gd-Chelate sind in der Regel stabiler als lineare und ionisch lineare stabiler als nicht-ionisch lineare (Abb. 2b). Gd-Chelaten mit schwächeren Bindungen werden Liganden im Überschuss hinzugesetzt, um das Gleichgewicht möglichst aufseiten der Komplexbildung zu halten und somit Menge und toxische Wirkungszeit von freiem Gd3+ möglichst gering zu halten (Abb. 2c).

Tab. 2

Anzahl von Fällen einer nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) in Abhängigkeit des vorgängig applizierten Gadolinium-Chelats [24]

Gadolinium-Chelat

Fälle einer NSF (n)

Gadodiamid (Omniscan®, GE Healthcare, Chalfont St.-Giles, United Kingdom)

167

Gadopentetat-Dimeglumin (Magnevist®, Bayer Schering Pharma AG, Berlin, Germany)

11

Gadoversetamid (OptiMARK®, Covidien, St. Louis, USA)

5

Gebrauch mehrerer Präparate

6 Gadodiamid + anderes Gd-Chelat, 1 Gadopentetat-Dimeglumin + anderes Gd-Chelat, 1 Gadobenat dimeglumin (MultiHance®) + anderes Gd-Chelat

8

Nicht spezifiziertes Präparat

26

Total

217a

a Diagnosen bioptisch abgesichert.

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Abb. 2

a Chemisches Gleichgewicht zwischen Gd3+ und seinem Chelat. b Beispiel eines instabileren und stabileren Gd-Chelats. c Zugabe von Liganden im Überschuss. d Skizze von Transmetallierungsprozessen (hier kompetitive Verdrängung von Gd3+ via Fe2+ und Zn2+) und Transchelationsprozessen (hier „Abfangen“ von freiem Gd3+ via Phosphat). Roter Blitz in Abb. 2d: Freies Gd3+oder präzipitiertes Gd (freies Gd3+ ist sehr kurzlebig, hoch aktiv und wird rasch in chemische Prozesse eingebunden)

Die Bedeutung einer schweren NI für die Entwicklung einer NSF dürfte mit großer Sicherheit darin liegen, dass die renale Eliminationsrate der Gd-Chelate reduziert und die Halbwertszeit entsprechend verlängert ist, im Falle von Gadodiamid von durchschnittlich 1,3 auf 34,3 Stunden (13.4.–89.2) [13]. Dadurch können sowohl Transmetallierungsprozesse, bei welchen Gd-Ionen durch andere Metalle oder Salze aus ihrer Chelatbindung gelöst werden, als auch Transchelationsprozesse mit Bindung der Gd-Ionen an neue Liganden begünstigt werden (Abb. 2d).

Die Tatsache, dass trotz der immensen Anzahl durchgeführter Gd-MRT mit einem hohen Anteil linear basierter Gd-Chelate nur bei wenigen Patienten mit NI eine NSF auftrat, lässt vermuten, dass zusätzliche Faktoren mitwirken. So dürfte der Applikation hoher Gd-KM-Dosen im Rahmen bestimmter Anwendungen (z. B. MRA) oder der Repetition in kurzen Zeitabständen eine wichtige Rolle zukommen (Abb. 1, [24]). Weiter werden pathophysiologische Prozesse diskutiert, die wiederum gerade bei Patienten mit NI überproportional häufig vorkommen oder mit einer NI assoziiert sind: (pro-)inflammatorische Ereignisse (z. B. chirurgische Eingriffe, Thrombosen, Infektionen, Myokardinfarkte, Antiphospholipid-Syndrom), welche Makrophagen und Monozyten aktivieren („primen“) und für die Noxe Gd „sensibel“ machen könnten [21]; Hyperphosphatämien, wobei Phosphat als kompetitiver Ligand Gd3+ bindet (Transchelation) und zur Ablagerung von Gd-Phosphat-Komplexen führen könnte [3, 24]; hohe Dosen von Erythropoietin, welche die Freisetzung/Produktion von zirkulierenden Fibrozyten begünstigen könnten [7, 24]; eine Eisenüberladung, wobei Eisen als konkurrenzierendes Ion mit Gd3+ in Kompetition stehen könnte (Transmetallierung) [3] oder das Vorhandensein einer Azidose über eine Abnahme der Bindungsstärke der Gd-Chelate im sauren pH-Bereich [24].

Bei einer Gewichtung der Risikofaktoren ist der mit Abstand wichtigste Faktor für die Entwicklung einer NSF die Applikation eines Gd-KM auf dem Boden einer relevanten NI in Abhängigkeit des Schweregrades derselben. Lineare Gd-KM mit einer schwachen Bindung sind mit einem besonders hohen Risiko behaftet (Abb. 3). Diese Beobachtung konnte mittlerweile durch Tiermodelle untermauert werden [28]. Hohe Einzeldosen oder repetitive Dosen in kurzer Zeit erhöhen zusätzlich das Risiko [24]. Für alle anderen Faktoren existieren bislang keine ausreichenden Beweise, die eine hierarchische Ordnung in Bezug auf das Risiko ermöglichen.

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Abb. 3

Oben: Modifiziertes kumulatives Risikomodel nach Swaminathan [29] und Mayr [19]. Die wesentlichen Risikofaktoren sind: der Schweregrad der Niereninsuffizienz, die Applikation eines Gd-KM, die Stabilität des Gd-Chelats und die Höhe der Gd-KM-Dosierung. Unten: Bei Vorliegen mehrerer oder starker Risikofaktoren steigt das Risiko, eine NSF auch bei geringer Gd-KM-Dosierung zu entwickeln. Farbkodierung der Gd-KM: grün low risk, gelb medium risk, rot high risk. (Adaptiert nach [19] und [29], mit freundlicher Genehmigung von John Wiley and Sons und der American Society of Nephrology)

Pathophysiologie

Ausgehend vom Konzept der Freisetzung von Gd3+ geht man davon aus, dass das in den Geweben präzipitierte Gd von Makrophagen phagozytiert wird, was zur Freisetzung von profibrotischen Zytokinen und Wachstumsfaktoren führt, die zirkulierende Fibrozyten anlocken und gewebsständige Fibroblasten aktivieren [23]. Als Folge wird ein Prozess der Fibrose initiiert und in Gang gehalten, der für die NSF charakteristisch ist. Neben dieser „freien Gd-Hypothese“ gibt es mittlerweile auch experimentelle Daten, die darauf hinweisen, dass im entsprechenden (pro-)inflammatorischen Milieu möglicherweise Gd-Chelate selbst von Makrophagen phagozytiert werden und es auf diesem Wege zur Ablagerung von Gd im Gewebe kommt („bioaktive Gd-Chelat-Hypothese“). Somit könnten Gd-Chelate selbst wie auch Gd3+ als Auslöser eines Fibrosierungsprozesses infrage kommen [21].

Histologie

Das histologische Bild zeigt neben mono- und mehrkernigen Makrophagen zahlreiche CD34 und prokollagen-I positive fibroblastenähnliche Spindelzellen, die im Bereich der mittleren und tiefen Dermis anzutreffen sind und entlang der Septen in das subkutane Fettgewebe und in die darunterliegende Skelettmuskulatur vordringen können. Weiter sind verbreitete, ungerichtete Kollagenbündel mit Muzinablagerungen, welche durch „Spalten“ voneinander getrennt sind, typisch (Abb. 4). Der Nachweis von Gd-Ablagerungen ist aufwendig und wird nicht routinemäßig durchgeführt. Zudem ist die diagnostische Wertigkeit im klinischen Alltag unklar [12].

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00772-011-0889-z/MediaObjects/772_2011_889_Fig4_HTML.jpg
Abb. 4

a,b Hautbiopsie eines 68-jährigen Patienten mit NSF im Überblick und in der Vergrößerung. Die verdickte Dermis ist von zahlreichen Spindelzellen infiltriert und von dicken und plumpen Kollagenbündeln durchsetzt, die voneinander durch Spalten getrennt sind (Färbung: Hämatoxylin-Eosin, H&E). (Aus [2], mit freundlicher Genehmigung der EMH Schweizer Ärzteverlag AG)

Klinik

Die NSF ist eine schwerwiegende, potenziell lebensbedrohliche Erkrankung mit einem massiven Einfluss auf die Lebensqualität. Aufgrund fehlender prospektiver Daten sind keine exakten Angaben über den Krankheitsbeginn der NSF nach Gd-KM-Applikation zu machen. In retrospektiven Analysen variierte der Krankheitsbeginn zwischen wenigen Tagen und mehreren Monaten, selten sogar Jahren, wobei in diesen Fällen sukzessive Gd-Mobilisationen aus dem Knochen diskutiert werden [19]. Aus unserer Erfahrung ist in der Regel von einem raschen Krankheitsbeginn innerhalb weniger Wochen maximal Monaten auszugehen (Abb. 1). Die Krankheit ist gekennzeichnet durch eine Verhärtung und Verdickung der Haut, wobei die Läsionen symmetrisch auftreten und sich von distal nach proximal ausbreiten. Stamm und im Besonderen das Gesicht sind in der Regel deutlich weniger oder nicht betroffen. Im Frühstadium bestehen die Läsionen aus festen hautfarbenen, erythematösen Papeln/Knötchen, die in rötlich-bräunliche Plaques übergehen. Je nach Lokalisation und Ausprägung erscheint die Haut glänzend, „peau d’orange“, pflastersteinartig oder hölzern von der Textur. Ein Begleitödem ist typisch. Die Fibrosierung ist gelenksübergreifend und führt zu Versteifungen und Kontraktionen mit den Folgen einer massiven Behinderung bei den alltäglichen Verrichtungen bis hin zur Rollstuhlpflichtigkeit [19]. Abb. 5 zeigt ein typisches klinisches Bild einer NSF bei einem 68-jährigen Patienten mit dialysepflichtiger NI. Er entwickelte infolge einer massiven Induration der Haut eine Ulzeration im Bereich der Achillessehne, die aufgrund der schwierigen lokalen Verhältnisse mit entsprechenden Komplikationen zu einer Unterschenkelamputation führte. Neben der daraus resultierenden Rollstuhlpflichtigkeit war der Patient aufgrund einer massiv eingeschränkten Beweglichkeit der Hände und Finger ganz auf die Hilfe seiner Ehefrau angewiesen. Es ist gut dokumentiert, dass auch tiefere subkutane Strukturen wie Muskeln, Sehnen und Gelenke betroffen sein können. Auch liegen Fallbeschreibungen vor, die auf eine Mitbeteiligung innerer Organe, teils mit Todesfolge, hinweisen. Die Beurteilung dieser Fälle ist allerdings aufgrund von Überlagerungen durch Co-Morbiditäten schwierig [19]. Der oben genannte Patient verstarb 8 Jahre nach Diagnosestellung im Rahmen einer Sepsis. Die Autopsie zeigte ein untypisches Verteilungsmuster einer Myokardfibrose als Hinweis auf eine Mitbeteiligung des Herzens im Rahmen der NSF.

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Abb. 5

a,b 68-jähriger Patient mit NSF. Beachte die Flexionskontrakturen der Hand und der Finger. Die Haut ist verdickt, zeigt ein vergröbertes Relief, spiegelt und glänzt durch die Spannung und zeigt typische bräunliche Plaques. (Aus [2], mit freundlicher Genehmigung der EMH Schweizer Ärzteverlag AG)

Diagnose und Differenzialdiagnose

Bei passender Klinik und Histologie sollte immer dann an eine NSF gedacht werden, wenn ein zeitlicher Zusammenhang zwischen der Gabe eines Gd-KM und dem Auftreten der Symptome zu erkennen ist und gleichzeitig eine NI oder ein ANV vorliegt und die in Infobox 1aufgezeigten Labortests nicht auf andere Erkrankungen hinweisen, die als Differenzialdiagnose in Frage kommen (Infobox 2).

Infobox 1

Laboruntersuchungen zur Bestätigung respektive Abgrenzung der nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) von anderen Erkrankungen mit potenziell systemischer Fibrosierung

  • Serumkreatinin

  • Serumharnstoff

  • Differenzialblutbild

  • Blutsenkungsrate

  • Leberenzyme

  • Schilddrüsenhormone

  • Serumprotein- und Immunoelektrophorese

  • Hepatitis B und C Serologie

  • HIV-Serologie

  • Plasma- und Urinporphyrine

Infobox 2

Differenzialdiagnose der nephrogenen systemischen Fibrose (NSF). (Mod. nach [5])

  • Skleromyxödem

  • Eosinophilie-Myalgie-Syndrom

  • Eosinophile Fasziitis (Shulman-Syndrom)

  • Systemische Sklerosis/Morphea

  • Sklerodermoide Graft-versus-Host-Erkrankung

  • Porphyria cutanea tarda

  • Fibroblastic rheumatism

  • Sklerödem

  • Toxisches Öl-Syndrom (toxic oil syndrome)

  • Vinylchlorid-Exposition

  • β2-mikroglobulin Amyloidose

  • Amyloidose

  • Dermatofibrosarcoma protuberans

  • Karzinoid-Syndrom

  • Kalziphylaxie

  • Dystrophische Kalzifikation

Prognose und Therapie

Die Prognose ist schlecht. Die NSF ist eine gefährliche, chronische Erkrankung und ist mit einer erhöhten Morbidität, Mortalität und einer relevanten Einbuße der Lebensqualität assoziiert. Komplette spontane Remissionen sind nicht beschrieben [7]. Eine etablierte Therapie gibt es nicht und eine Regression ohne Verbesserung der Nierenfunktion ist kaum zu erwarten [7, 19]. Neben physiotherapeutischen Maßnahmen sollten die therapeutischen Anstrengungen deshalb auf eine rasche Verbesserung der Nierenfunktion ausgerichtet sein [7]. Mittel der Wahl für chronisch dialysepflichtige Patienten ist die Nierentransplantation. Wir dürfen annehmen, dass es günstig ist, wenn diese so früh wie möglich erfolgt, bevor sich die Erkrankung voll etablieren kann und die Fibrosierungsprozesse nicht mehr zu stoppen sind. Auch wenn es vom Konzept her richtig erscheint, geht der Erfolg nicht immer über einen Stopp oder eine Progressionsverzögerung hinaus, wie wir aus der Literatur und eigener Erfahrung wissen [8, 16, 22]. Unklar ist, ob die Wahl der Immunsuppression den Krankheitsverlauf zusätzlich beeinflussen kann [22]. Bei den oben diskutierten Patienten hatte die im Verlauf erfolgte Nierentransplantation keinen erkennbaren Einfluss auf den Krankheitsverlauf.

Prävention

Ohne NI und ohne Gd gibt es keine NSF. Die einfachste Maßnahme wäre deshalb bei einer NI (insbesondere Stadium 4 und 5, Tab. 1) auf Gd-MRT zu verzichten. Dies ist jedoch unrealistisch, denn gerade die NI ist häufig mit einer relevanten, teils lebensbedrohlichen Atherosklerose assoziiert. Insbesondere die präinterventionelle Diagnostik einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit und/oder Nierenarterienstenose ist häufig auf KM-basierte Untersuchungsverfahren angewiesen. Es gilt deshalb vernünftig zwischen Nutzen und Risiko abzuwägen. Klar ist, dass bei über 200 Millionen durchgeführten Gd-MRT und bisher 350 bis 500 dokumentierten Fällen einer NSF das Risiko eines Auftretens einer NSF extrem klein ist und in der ganz überwiegenden Mehrzahl Patienten mit NI nach Applikation von Gadodiamid (Omniscan®) betrifft. Somit ist klar, dass das Risiko eines KM-induzierten Nierenversagens nach Gabe eines iodhaltigen KM bei weitem höher einzustufen ist als das Risiko, eine NSF im Rahmen einer Gd-MRT zu erleiden [18].

Um die Applikation von Gd-KM möglichst sicher zu gestalten, wurden von den verschiedenen Fachbehörden Empfehlungen herausgegeben, die in den wichtigsten Punkten deckungsgleich sind. Die European Medicines Agency (EMEA) teilt die Gd-KM in 3 Gruppen ein: „high-risk“, „medium-risk“ und „low-risk“ (Tab. 3, [9]).

Tab. 3

Einteilung der gadoliniumbasierten Kontrastmittel in Risikogruppen gemäß European Medicines Agency (EMEA) [9].

Risikogruppe

Kontrastmittel

High risk

Gadodiamid (Omniscan®)

Gadoversetamid (Optimark®)

Gadopentetat-Dimeglumin (Magnevist®)

Gadopentetat-Dimeglumin (Magnegita®)

Gadopentetat-Dimeglumin (Gado-MRT ratiopharm®)

Medium risk

Gadofosveset Trinatriumsalz (Vasovist®)

Gadoxetat Dinatriumsalz (Primovist®)

Gadobenate-Dimeglumin (MultiHance®)

Low risk

Gadoterate Meglumin (Dotarem®)

Gadoteridolum (ProHance®)

Gadobutrolum (Gadovist®)

Gemäß EMEA sind „high risk“ Gd-KM (Tab. 3) bei einer NI im Stadium 4 und 5, inklusive Dialysepflichtigkeit (Tab. 1), bei akuter Niereninsuffizienz und bei Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten oder gerade transplantiert wurden, kontraindiziert, ebenso bei Neugeborenen (<4 Wochen). Mütter, welche stillen, sollten bei Applikation entsprechender Gd-KM das Stillen für 24 Stunden unterbrechen.

Unter Berücksichtigung dieser Guidelines empfehlen wir folgendes praktisches Vorgehen:
  1. I.

    Patienten sollten bezüglich ihres Risikos für eine NI beurteilt werden. Zur Beurteilung kann ein Fragebogen nützlich sein (Tab. 4). Sollte ein erhöhtes Risiko vorliegen, ist die Bestimmung des Serumkreatinins zur Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate (eGFR) notwendig. Es gibt verschiedene Formeln, die auch online zur Verfügung stehen [20].

     
  2. II.

    Bei Patienten ohne Risiko für eine NI und Patienten mit einer normalen oder nur leichten NI (Stadium 1–2, Tab. 1) können alle Gd-KM-Untersuchungen unter Berücksichtigung der Herstellerhinweise angewendet werden.

     
  3. III.

    Da die NI unterschätzt werden kann, empfehlen wir bereits bei einer mäßig schweren NI (Stadium 3, Tab. 1) ein Gd-Chelat mit einer hohen Stabilität auszuwählen, d. h. entweder ein makrozyklisches Gd („low risk“, Tab. 3) oder ein lineares Produkt mit einer hohen Relaxivität („medium risk“, Tab. 3) in einer maximalen Dosierung von 0,2 mmol/kgKG, wobei auf die repetitive Gabe innerhalb von 7(–10) Tagen zu verzichten ist.

     
  4. IV.

    Bei Patienten mit schwerer NI (Stadium 4 und 5, Tab. 1) muss immer ein Gd-Chelat mit einer hohen Stabilität („low“ oder „medium risk group“, Tab. 3) zur Anwendung kommen, d. h. entweder ein makrozyklisches Gd oder ein lineares Produkt mit einer hohen Relaxivität in einer maximalen Dosierung von 0,1 mmol/kgKG, wobei auf die repetitive Gabe innert (7–)10 Tagen zu verzichten ist.

     
  5. V.

    Art und Menge des verabreichten Gd-KM müssen protokolliert werden und auf dem Befundbericht erscheinen. Die Dokumentation der Nierenfunktion, der Menge und des Namens des verabreichten Gd-KM soll auch dazu dienen, zukünftige Nebenwirkungen exakt aufarbeiten zu können.

     
  6. VI.

    Um die renale Elimination wie auch, je nach Präparat, die hepatische Clearance zu optimieren, ist auf eine optimale Kreislaufsituation im Sinne einer guten Euvolämie zu achten. Hierbei können entsprechenden Maßnahmen analog zu den Vorbereitungen einer jodhaltigen KM-Untersuchungen getroffen werden.

     
  7. VII.

    Bei dialysepflichtigen Patienten muss die Gd-KM-Untersuchung unmittelbar vor der geplanten nächsten Hämodialysesitzung stattfinden. Extradialysen, Akutdialysen oder eine Umstellung von Peritonealdialyse auf Hämodialyse werden nicht empfohlen.

     

Tab. 4

Fragebogen zur Beurteilung eines erhöhten Risikos für eine chronische oder akute Niereninsuffizienza [15].

Fragen

Ja

Nein

Sind Sie älter als 60 Jahre?

Leiden Sie unter oder hatten Sie eine/einen

Nierenerkrankung oder Einnierigkeit

Hohen Blutdruck

Zuckerkrankheit

Schlaganfall

Herzinfarkt

Periphere arterielle Verschlusskrankheit

Organtransplantation

Chemotherapie für ein Tumorleiden

a Sollte sich bei der Anamnese eine positive Antwort ergeben, empfehlen wir die Bestimmung des Serumkreatinins zur Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate (eGFR estimated GFR).

Ausblick

Unter Einhaltung der entsprechenden Maßnahmen, dürfen wir davon ausgehen, dass die NSF bald eine historische Erkrankung sein wird. Die Warnung der FDA im Juni 2006 mit Kontraindikationen für „high risk“ Gd-KM bei schwerer NI und dem Hinweis auf Dosisbeschränkungen für alle Präparate bei NI hat bereits jetzt zu einem dramatischen Rückgang von Fällen mit NSF geführt [24, 30, 31]. Hieraus lässt sich ableiten, dass aufgrund der vermeintlich fehlenden Nebenwirkungen bei NI Gd-KM häufig zu hoch dosiert eingesetzt wurden. Die Weiterentwicklung neuerer MRT-Technologien inklusive des Sequenzdesigns dürfte mithelfen, dass in Zukunft die Gd-KM-Dosen weiter reduziert werden können [26].

Fazit für die Praxis

Die NSF ist eine seltene, aber äußerst schwerwiegende Erkrankung, die nach Gabe gadoliniumbasierter Kontrastmitteluntersuchungen im Rahmen von Magnetresonanztomographien/-angiographien bei Patienten mit relevanter Niereninsuffizienz (NI) oder akutem Nierenversagen (ANV) auftreten kann. Durch die Einhaltung entsprechender Vorsichtsmaßnahmen, insbesondere durch die Verwendung stabiler Gadoliniumpräparate und einer angepassten Dosierung bei NI kann das Risiko einer NSF extrem minimiert werden. Gd-MRT haben deshalb weiterhin einen wichtigen Stellenwert in der Diagnostik, gerade auch bei Patienten mit schwerer NI, bei welchen kontrastmittelunterstützte Computertomographien aufgrund des Risikos eines ANV keine Alternative darstellen. Unabhängig davon sollte nicht vergessen werden, dass auch bei der Gabe von Gd-KM lokale oder systemische allergiforme Reaktionen, wenn auch insgesamt selten und in den seltensten Fällen schwerwiegend, auftreten können [25].

Interessenskonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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