Der Onkologe

, Volume 20, Issue 8, pp 725–732

Systemtherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms

Authors

    • Medizinische Klinik IKreisklinik Reutlingen
Leitthema

DOI: 10.1007/s00761-014-2672-8

Cite this article as:
Kubicka, S. Onkologe (2014) 20: 725. doi:10.1007/s00761-014-2672-8
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Zusammenfassung

Hintergrund

Die Systemtherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms soll eine möglichst lange Lebenszeit bei guter Lebensqualität der Patienten gewährleisten. Hierbei wird das Konzept der streng abgegrenzten Therapielinien immer mehr verlassen und stattdessen durch eine individuelle Therapieplanung ersetzt, welche auch Erhaltungstherapien einschließt und sich nach der Tumorausbreitung und Tumorbiologie, dem klinischen Zustand des Patienten sowie den auftretenden Nebenwirkungen ausrichtet.

Methode

Literaturrecherche und Auswertung klinischer Studien.

Ergebnisse und Schlussfolgerungen

Da die Erstlinien-Kombinationschemotherapie mit einem Anti-EGFR-Antikörper von kolorektalen RAS-Wild-Typ(wt)-Karzinomen (K- und NRAS Exon 2, 3 und 4) mit einem signifikanten Überlebensvorteil für die Patienten verbunden sein könnte, sollte bei allen Patienten, für die eine intensive Erstlinien-Kombinationschemotherapie in Frage kommt, der komplette RAS-Status vor Therapiebeginn bestimmt werden. Um den Patienten potenzielle Heilungschancen oder auch längere systemtherapiefreie Intervalle zu geben, ist es essenziell, dass bei limitierter Leber- und/oder Lungenmetastasierung die vollständige Entfernung des Tumors durch einen chirurgischen Eingriff und/oder lokale Tumorablation im Auge behalten wird, auch wenn diese nur durch eine Konversion nach einer intensiven Induktionschemotherapie möglich erscheint. Hierfür ist eine enge Abstimmung mit einem ausgewiesenen Chirurgen im Rahmen von interdisziplinären Tumorkonferenzen vor und im Verlauf der Systemtherapie notwendig.

Schlüsselwörter

Kolorektales KarzinomRAS-StatusErstlinientherapieZweitlinientherapieDrittlinientherapie

Systemic therapy of metastatic colorectal cancer

Abstract

Context

Systemic chemotherapy of patients with metastatic colorectal cancer should provide a long overall survival time together with a high quality of life. Today, systemic chemotherapy of colorectal cancer in different stringent therapeutic lines is frequently replaced by a more individual strategy including maintenance therapies.

Method

Research of the literature and analysis of clinical trials.

Results and conclusions

The individual therapeutic strategy is dependent on the age, performance status and comorbidities of the patient as well as the extent and biology of the tumor, the course of the disease and the side effects of the therapy. In all cases where a first line combination chemotherapy is considered, analysis of the complete Ras-status (K-Ras and N-Ras exons 2, 3 and 4) is recommended before the onset of systemic therapy. There is evidence that first line combination chemotherapy with an anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) antibody will improve overall survival of patients with Ras wild type tumors. Limited liver and/or lung metastasis should be considered for R0 resection, even if this only seems possible after tumor shrinkage during the course of an intensive induction therapy. The R0 resection of metastases provides a curative option for these patients or at least a long chemotherapy-free interval. In order to obtain the best outcome for patients with metastatic colorectal cancer, a close cooperation of medical oncologists and surgeons in interdisciplinary tumor conferences at the beginning and during the course of systemic therapy is essential.

Keywords

Colorectal cancerRas statusFirst line therapySecond line therapyThird line therapy

Durch Verbesserungen der systemischen Chemotherapien, der Etablierung von molekularen Therapien in Form von Antiangiogenese und Anti-EGFR-Antikörpern sowie Zulassung des Polytyrosinkinaseinhibitors Regorafenib in der Letztlinie hat sich der Nutzen der Systemtherapien insgesamt erheblich verbessert. Gleichzeitig wird durch die zunehmende R0-Resektion der Tumorherde sowie die Etablierung des prädiktiven RAS-Status für die Anti-EGFR-Therapie die Prognose der Patienten weiter verbessert. Dieser Artikel soll einen Überblick über die unterschiedlichen aktuellen Therapieoptionen vermitteln.

Definition der Therapieziele – Wahl der Induktionstherapie und Festlegung der Therapiedauer

Die Systemtherapie soll bei Patienten mit primär irresektablen metastasierten kolorektalen Karzinomen ein möglichst langes Überleben bei hoher Lebensqualität erreichen. Darüber hinaus soll sie bei limitierter Metastasierung und potenziell resektablen Tumoren nach einer Remission eine R0-Resektion und/oder lokale R0-Ablation ermöglichen und somit auch eine möglichst hohe Heilungswahrscheinlichkeit bei einigen Patienten garantieren.

Sowohl klinische als auch molekulare Faktoren sollten berücksichtigt werden

Zur Definition der Therapieziele sollten heute vor Beginn einer Erstlinientherapie sowohl klinische als auch molekulare Faktoren berücksichtigt werden. Der wichtigste prädiktive Faktor für die Anti-EGFR-basierte Systemtherapie ist der RAS-Status, der vor Therapiebeginn zur Therapieplanung sowohl aus dem Primärtumor als auch aus den Metastasen bestimmt werden kann, da hier eine sehr hohe Konkordanz vorliegt. Der vollständige RAS-Status umfasst heute alle onkogenen Mutationen von KRAS und NRAS in den Exons 2, 3 und 4 [6, 21, 27]. Da die Erstlinien-Kombinationschemotherapie von kolorektalen RAS-Wild-Typ(wt)-Karzinomen (K- und NRAS Exon 2, 3 und 4) mit einem Anti-EGFR-Antikörper im Vergleich zu einem Anti-VEGF-Antikörper mit einem signifikanten Überlebensvorteil für die Patienten verbunden sein könnte [21, 27], sollte bei allen Patienten, für die eine intensive Erstlinienkombinationstherapie in Frage kommt, der komplette RAS-Status vor Therapiebeginn bestimmt werden. In Tab. 1 sind die Ergebnisse der aktuell wichtigsten Phase-II/III-Studien zur Erstlinien-Kombinationschemotherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms zusammengefasst.

Tab. 1

Phase-II/III-Studien zur Erstlinientherapie-Kombinationschemotherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms

Studien

Patientenzahl

RR

(%)

PFS (Monate); HR, p

OS (Monate); HR; p

Anti-EGFR (KRASwt Exon 2)

CRYSTAL: FOLFIRI −/+ Cetuximab [30]

350/316

39,7/57,3; p < 0,001

8,4/9,9; HR 0,69, p = 0,001

20/23,5; HR 0,79, p = 0,009

COIN: FOLFOX/XELOX −/+ Cetuximab [18]

362/367

57/64; p = 0,049

8,6/8,6 (n.s.)

17,9/17 (n.s.)

Nordic: FLOX −/+ Cetuximab [29]

46/45

41/49 (n.s.)

8,7/7,9 (n.s.)

22/20,1 (n.s.)

OPUS FOLFOX −/+ Cetuxmab (Phase II) [3]

73/61

37/61; p = 0,011

7,2/7,7; HR 0,57; p = 0,016

PRIME: FOLFOX −/+ Panitumumab [7]

331/325

48/55 (n.s.)

8/9,6; HR 0,80, p = 0,02

19,7/23,9; HR 0,83 (n.s.)

Anti-EGFR (KRAS-wt und NRAS-wt Exon 2,3 und 4)

PRIME: FOLFOX −/+ Panitumumab [6]

253/259

7,9/10,1; HR 0,72; p = 0,004

20,2/25,8; HR 0,77; p = 0,009

Anti-VEGF

IFL −/+ BEV [14]

411/402

35/45; p = 0,004

6,2/10,6; HR 0,54, p < 0,001

15,6/20,3; HR 0,66; p < 0,001

16966: FOLFOX/XELOX −/+ Bev [20]

701/699

38/38; p = 0,99

8,0/9,4; HR 0,83, p = 0,002

19,9/21,3; HR 0,89; p = 0,07

AVEX: Capecitabin −/+ Bev (≥ 70 LJ) [5]

140/140

10/19 p = 0,04

5,1/9,1 HR 0,53; p < 0,0001

16,8/20,7 HR 0,79; p = 0,18

Intensivierte Chemotherapie

GONO: FOLFIRI vs. FOLFOXIRI [9]

122/122

34/60; p < 0,0001

6,9/9,8; HR 0,59; p < 0,001

16,7/23,4; HR 0,74; p = 0,02

Souglakos et al.: FOLFIRI vs. FOLFOXIRI [26]

147/138

34/43 (n.s.)

6,9/8,4 (n.s.)

19,5/21,5 (n.s.)

TRIBE: FOLFIRI + Bev vs. FOLFOXIRI + Bev [8]

256/252

53/65 p = 0,006

9,7/12,1; HR 0,77, p = 0,006

25,8/31,0; HR 0,83 p = 0,125

Anti-EGFR vs. Anti-VEGF in der Erstlinientherapie

FIRE3-Studie: FOLFIRI + Cetuximab vs. FOLFIRI + Bev

KRAS-wt (Exon 2) [27]

297/295

62/58 p = 0,183

10/10,3; HR 1,06 (n.s.)

28,7/25; HR 0,77; p = 0,017

KRAS und NRAS-wt Exon 2,3 und 4 [27]

171/171

65,5/59,6 p = 0,32

10,4/10,2 HR 0,93 (n.s.)

33,1/25,6 HR 0,70; p = 0,011

Peak-Studie: mFOLFOX6 + Panitumumab vs. mFOLFOX6 + Bev (Phase-II-Studie)

KRAS-wt (Exon 2) [21]

142/143

10,9/10,1; HR 0,84, p = 0,22

34,2/24,3; HR 0,62, p = 0,009

KRSA und NRAS-wt Exon 2,3, und 4 [21]

88/82

13/10,1; HR 0,66; p = 0,03

41,3/28,9; HR 0,63, p = 0,058

RR relatives Risiko, PFS progressionsfreies Überleben, OS Gesamtüberleben, HR Hazard Ratio, Bev Bevacizumab, LJ Lebensjahre, n.s. nicht signifikant.

Das Therapieziel sollte grundsätzlich noch vor Therapiebeginn in einer interdisziplinären Tumorkonferenz festgelegt werden. Um die Therapieziele zu definieren, ist es prinzipiell sinnvoll, drei Gruppen von Patienten mit primär irresektablen kolorektalen Karzinomen zu unterscheiden:
  1. 1.

    Patienten mit primär irresektabler, aber potenziell sekundär R0-resektabler Oligometastasierung,

     
  2. 2.

    Patienten mit einer hohen Tumorlast, aggressivem Tumorwachstum, aggressiver Tumorbiologie (BRAF-Mutationen) und/oder stark symptomatischen Tumoren,

     
  3. 3.

    Patienten ohne Tumorsymptome und/oder niedriger Tumorlast ohne aggressives Tumorwachstum oder prognostisch ungünstige Tumorbiologie.

     

Es ist aktuell unstrittig, dass Patienten der 1. und 2. Gruppe eine Induktionstherapie mit einer möglichst hohen Remissionsrate erhalten sollten.

Primär irresektable, potenziell sekundär R0-resektable Oligometastasierung

Es ist durch viele Studien umfangreich belegt, dass Patienten mit Lebermetastasen und/oder Lungenmetastasen von einer R0-Resektion profitieren.

„Oligometastasierung“ ist durch klinische Studien nicht klar definiert

Der Begriff der „Oligometastasierung“ ist hingegen durch klinische Studien nicht klar definiert. In der Regel werden hier Patienten mit maximal 3 Organlokalisationen von Metastasen subsummiert, die aufgrund der limitierten Tumoraussaat von einer R0-Resektion profitieren könnten. Bei primärer Irresektabilität aufgrund der Größe einzelner Tumoren ist es daher ein sehr wichtiges Therapieziel, durch die Verkleinerung der Tumoren im Rahmen einer Systemtherapie eine R0-Resektion technisch zu ermöglichen. Nach den aktuellen Daten sollte in diesem Ansatz entweder die Kombinationschemotherapie FOLFOXIRI [9] oder bei RAS-wt-Tumoren eine Chemotherapiekombination (FOLFIRI/FOLFOX) mit einem Anti-EGFR-Antikörper (Cetuximab/Panitumumab) gegeben werden, da hiermit die höchsten Remissionsraten zu erwarten sind. Darüber hinaus konnten zwei randomisierten Studien zeigen, dass die intensivierte Induktionschemotherapie mit Cetuximab oder FOLFOXIRI häufiger eine potenziell kurative Resektion bei primär irresektablen Lebermetastasen ermöglicht als eine alleinige Zweierkombinationschemotherapie [9, 32].

Die deutsche CELIM-Studie konnte diese Ergebnisse eines erfolgreichen Konversionsansatzes durch eine Anti-EGFR-basierte Kombinationschemotherapie bei primär irresektablen kolorektalen Lebermetastasen über eine geblindete Begutachtung von ausgewiesenen Leberchirurgen bestätigen. Die erfolgreiche Konversion zur Resektabilität lag hier bei 25% [10].

Die bevacizumabbasierte Chemotherapie führt neben der Verkleinerung der Tumoren oft zu einem RECIST-unabhängigen Tumoransprechen mit nekrotischen Tumoren, was im Zusammenhang mit einer potenziell kurativen Resektion von Lebermetastasen auch als prognostischer Faktor beschrieben wurde [24].

Die systemische Chemotherapie kann zu Leberschäden führen

Die systemische Chemotherapie kann zu Leberschäden führen, die mit einer erhöhten perioperativen Morbidität oder Mortalität einhergehen. Daher ist die Art und Dauer der Therapie bei den einzelnen Patienten individuell festzulegen, um ein optimales Ergebnis zu erzielen. Das hepatische sinusoidale Obstruktionssyndrom (SOS) wird eher durch eine oxaliplatinbasierte Chemotherapie ausgelöst und kann zu einem erhöhten Blutverlust im Rahmen der chirurgischen Resektion führen, was aber nicht mit einer erhöhten perioperativen Mortalität assoziiert ist. Die chemotherapieassoziierte Steatohepatitis (CASH) ist mit einer erhöhten perioperativen Mortalität verbunden und wird eher durch irinotecanbasierte Chemotherapien hervorgerufen. Adipositas und Diabestes mellitus sind Risikofaktoren für die CASH-Entwicklung, was bei der Therapieplanung berücksichtigt werden sollte. Durch engmaschige Überprüfung des Tumoransprechens sollte im Rahmen der interdisziplinären Tumorkonferenz für den individuellen Patienten der früheste Zeitpunkt für eine mögliche R0-Resektion ausgewählt werden. Um ein erhöhtes Risiko eines postoperativen Leberversagens zu vermeiden, sollte die neoadjuvante Chemotherapie nicht über 4–5 Monate ausgedehnt werden.

Ermöglicht die neoadjuvante Therapie keine potenziell kurative Resektion, sind die weiteren Deeskalierungsstrategien nach der Induktionsphase nicht gut untersucht. Für eine Erhaltungstherapie kommen aktuell am ehesten Fluoropyrimidin-Monotherapien in Frage, die mit Bevacizumab kombiniert werden können.

Hohe Tumorlast – aggressives Tumorwachstum – aggressive Tumorbiologie

Bei Patienten mit definitiv nicht resektablen Metastasen sollten langfristig prinzipiell Therapien zum Einsatz kommen, die individuell gut verträglich sind und eine gute Tumorkontrolle mit einer langen progressionsfreien Überlebenszeit ermöglichen. Zur Verhinderung der tumorbedingten Frühmortalität sollten Patienten mit einem schlechten Allgemeinzustand, welcher auf das Tumorwachstum zurückzuführen ist, gleich zu Beginn eine gut wirksame Kombinationschemotherapie erhalten. Im Falle von RAS-wt-Tumoren sollte die Chemotherapie mit einem Anti-EGFR-Antikörper kombiniert werden, während bei RAS-mutierten Tumoren bevacizumabbasierte Protokolle zum Einsatz kommen sollten.

Ein besonders aggressives Wachstum zeigen kolorektale Karzinome mit BRAF-Mutationen

Ein besonders aggressives Wachstum mit sehr kurzen Gesamtüberlebenszeiten (median ca. 10 Monate OS) zeigen BRAF-mutierte kolorektale Karzinome. Hier scheint eine FOLFOXIRI-Kombinationschemotherapie (plus Bevacizumab) ähnliche progressionsfreie Überlebenszeiten zu erzielen (ca. 10 Monate PFS) wie bei den prognostisch deutlich günstigeren BRAF-wt-Tumoren. Obwohl aufgrund der geringen Häufigkeit der BRAF-Mutationen (ca. 5–10% der kolorektalen Karzinome) die Datenlage zur optimalen Systemtherapie bei diesen Patienten limitiert ist, ist die beschriebene gute Wirksamkeit der intensivierten Chemotherapie ein gutes Argument, um aggressiv wachsende kolorektale Karzinome v. a. bei jungen Patienten, die eine FOLFOXIRI-Therapie vertragen würden, auf BRAF-Mutationen zu untersuchen. Wird durch die Induktionstherapie eine Remission mit einer Verbesserung der Tumorsymptome erreicht, sollte nach ca. 3–6 Monaten auf eine Erhaltungstherapie gewechselt werden, um den Patienten kumulative Chemotherapie-Toxizitäten zu ersparen. Die Erhaltungstherapien nach intensivierten Induktionschemotherapien mit FOLFOXIRI oder Anti-EGFR-basierten Chemotherapien sind aktuell nicht gut untersucht. Am ehesten kommen auch hier Fluoropyrimidin-Monotherapien in Frage, die mit Bevacizumab kombiniert werden können.

Keine Tumorsymptome und/oder niedrige Tumorlast

Unklarer ist nach den aktuellen Daten der FIRE3-Studie [27] die zu bevorzugende Therapie in der 3. Gruppe. Der große Einfluss einer Anti-EGFR-Induktionstherapie auf das Gesamtüberleben (OS) der Patienten mit RAS-wt-Tumoren hat kürzlich zu einem Paradigmen-Wechsel geführt. Während frühere Studien mit alleiniger Chemotherapie keine klinisch relevanten oder statistisch signifikanten Unterschiede einer primären Induktionskombinationschemotherapie im Vergleich zu einem sequenziellen Vorgehen mit einer primären Fluoropyrimidin-Monotherapie zeigten, lassen die deutlichen Gesamtüberlebensvorteile der Cetuximab-FOLFIRI-Therapie gegenüber Bevacizumab-FOLFIRI in der Erstlinie im Rahmen der FIRE3-Studie vermuten, dass die Art der Induktionstherapie oder die Reihenfolge der zielgerichteten Ansätze bei molekularen Therapien und nach Patientenselektion durch molekulare prädiktive Faktoren möglicherweise eine größere Rolle spielt als in der Ära der alleinigen Chemotherapien.

Die Verbesserung des OS in der FIRE3-Studie wird zudem durch die Ergebnisse der randomisierten Phase-II-Studie „PEAK“ mit dem EGFR-Antikörper Panitumumab bestätigt [21]. Da die FIRE3-Studie ihren primären Endpunkt verfehlt hat und keine signifikanten Unterschiede im Tumoransprechen nach RECIST zeigen konnte und darüber hinaus auch das progressionsfreie Überleben (PFS) als wichtiger sekundärer Endpunkt zur Beurteilung einer Primärtherapie in dieser Studie keine Unterschiede zwischen den Armen zeigte, bleiben die deutlichen Unterschiede des sekundären Endpunkts Gesamtüberleben in dieser Studie bislang unerklärlich. Da die Analysen keine wesentlichen Ungleichgewichte der Folgetherapien offenbarten, könnte die Tiefe der Tumorremission oder eine unbekannte biologische Interaktion der unterschiedlichen Sequenzen die Ergebnisse erklären. Wenn Patienten der 3. Gruppe aufgrund ihres Allgemeinzustands für eine Kombinationschemotherapie in Frage kommen, sollte man zurzeit aufgrund der großen Unterschiede im sekundären Endpunkt OS in den Ergebnissen der FIRE3-Studie bei RAS-wt-Tumoren eine EGFR-basierte Kombinationschemotherapie als Erstlinientherapie bevorzugen. Die Ergebnisse der zweiten großen Phase-III-Vergleichsstudie (CALGB80405: Cetuximab plus FOLFOX oder FOLFIRI vs. Bevacizumab plus FOLFOX oder FOLFIRI; primärer Endpunkt OS) werden hoffentlich diese Empfehlungen für RAS-wt-Tumoren untermauern.

Die Dauer einer Induktionschemotherapie mit einem Anti-EGFR-Antikörper ist noch unklar

Es ist aktuell auch noch unklar, wie lange eine Induktionschemotherapie mit einem Anti-EGFR-Antikörper durchgeführt werden sollte. Die mittlere Therapiedauer mit Cetuximab lag in der FIRE3-Studie bei knapp über 6 Monaten, was dafür spricht, dass womöglich eine kurze remissionsinduzierende Anti-EGFR-basierte Chemotherapie ausreicht, um die guten Ergebnisse im OS zu erreichen. Dies hätte auch den Vorteil, dass man sich kumulative Anti-EGFR-induzierte Toxizitäten ersparen könnte und die Anti-EGFR-Therapie für eine spätere Reinduktion nochmals zur Verfügung stehen würde. Demgegenüber steht eine potenzielle starke EGFR-Abhängigkeit des Tumorwachstums, die eine längere andauernde Anti-EGFR-Therapie begründen könnte. Die zukünftige FIRE4-Studie soll u.a. diese unterschiedlichen Hypothesen überprüfen.

Für Patienten der 3. Gruppe mit RAS-mutierten kolorektalen Karzinomen stehen bevacizumabbasierte Sequenztherapien oder primäre Kombinationschemotherapien zur Verfügung. In vielen Fällen kann man bei fehlenden Tumorsymptomen und engmaschiger Tumorkontrolle bei Patienten der 3. Gruppe mit einer Fluoropyrimidin-Monotherapie in Kombination mit Bevacizumab beginnen, um dann bei Tumorprogression die Chemotherapie auf Fluoropyrimidin plus Oxaliplatin plus Bevacizumab oder Fluoropyrimidin plus Irinotecan plus Bevacizumab zu erweitern.

Systemtherapie von älteren Patienten

Gepoolte Analysen aus randomisierten Studien zeigten zwar einen ähnlichen Nutzen einer Oxaliplatin- oder Irinotecan-Kombinationschemotherapie gegenüber einer Fluoropyrimidin-Monotherapie bei Patienten ≥ 70 Lebensjahre, in einer großen randomisierten Phase-III-Studie (FOCUS 2) konnte jedoch die Oxaliplatin-Kombinationschemotherapie im Vergleich zu einer Fluoropyrmidin-Monotherapie bei älteren und/oder gebrechlichen Patienten knapp keinen signifikanten Vorteil im PFS zeigen und das OS in den beiden Therapiearmen war ebenfalls nicht signifikant unterschiedlich [23]. Insbesondere bei älteren und/oder gebrechlichen Patienten ohne deutliche Tumorsymptome scheint es daher gerechtfertigt zu sein, mit einer Fluoropyrimidin-Montherapie zu beginnen.

Die AVEX-Studie belegte kürzlich der Vorteil einer zusätzlichen Antiangiogense mit Bevacizumab bei älteren Patienten ≥ 70 mit einer Capecitabin-Erstlinientherapie [5]. Das Protokoll Capecitabin plus Bevacizumab wurde von den älteren Patienten sehr gut vertragen, sodass diese Therapie aktuell in der Erstlinie für ältere Patienten zu empfehlen ist, insbesondere wenn sie der 3. Gruppe zuzuordnen sind.

Erhaltungstherapien

In der OPTIMOX-1-Studie wurde die Deeskalation auf eine 5-Fu/FA-Monotherapie nach einer dreimonatigen intensiven FOLFOX7-Therapie im Vergleich zu einer Therapie mit FOLFOX4, die bis zum Tumorprogress gegeben wurde, untersucht [28]. Das Tumoransprechen und die Überlebenszeiten sowie die Grad-3/4-Nebenwirkungen waren insgesamt in beiden Armen vergleichbar (FOLFOX7-FU 48,2 % vs. FOLFOX 54,4 %), wobei die Wahrscheinlichkeit, eine Grad-3/4-Toxizität zu entwickeln, in der oxaliplatinfreien Erhaltungsphase signifikant niedriger war [28]. In der nachfolgenden OPTIMOX-2-Studie erhielten die Patienten nach der dreimonatigen intensiven FOLFOX7-Therapie entweder eine Erhaltungstherapie mit 5-FU/FA oder eine komplette Therapiepause [4]. Die Studie zeigte einen Trend zu einem schlechteren OS (23,8 vs. 19,5 Monate; HR 0,88; p = 0,42) sowie ein signifikant schlechteres PFS (8,6 vs. 6,6 Monate; HR = 0,61; p = 0,0017) in der Patientengruppe mit einer kompletten Therapiepause [4]. Eine komplette Therapiepause nach einer dreimonatigen Induktionstherapie scheint demnach mit einem Nachteil für die Patienten verbunden zu sein.

Die Antiangiogense sollte ein idealer Bestandteil von Erhaltungstherapien sein

Aufgrund der guten Verträglichkeit und fehlender kumulativer Toxizitäten sollte die Antiangiogense ein idealer Bestandteil von Erhaltungstherapien sein. In der CAIRO-3-Studie wurde eine Erhaltungstherapie mit Capecitabin plus Bevacizumab im Vergleich gegenüber alleiniger Beobachtung der Patienten nach einer Induktionsphase mit 6 Zyklen CAPOX untersucht [15]. Die Erhaltungstherapie mit Capecitabin plus Bevacizumab führte zu einer signifikanten Verbesserung des primären Endpunkts PFS nach der Reinduktion (PFS 2: 11,7 vs. 8,5 Monate; HR = 0,67, p < 0,0001) sowie zu einem positiven Trend eines besseren OS (21,6 vs. 18,1 Monate; HR = 0,89, p = 0,22). Die Ergebnisse der deutschen Erhaltungstherapiestudie AIO-KRK-0207 (mit den 3 Armen 1: Fluoropyrimidin plus Bevacizumab-Erhaltungstherapie, 2: Bevacizumab-Monoerhaltungstherapie, 3: Keine Erhaltungstherapie) werden auf dem ASCO 2014 vorgestellt.

Folgetherapien – welche Sequenz – welche Substanzen?

Nach einem Tumorprogress unter einer Kombinationschemotherapie kommt sowohl eine antiangiogenbasierte als auch (bei RAS-wt-Tumoren) eine Anti-EGFR-basierte Zweitlinienchemotherapie in Betracht (Tab. 2, Tab. 3. Die randomisierte Phase-II Studie-SPIRITT, welche FOLFIRI plus Panitumumab mit FOLFIRI plus Bevacizumab nach einer bevacizumab- und oxaliplatinhaltigen Erstlinientherapie verglichen hat, zeigte lediglich substanzklassentypische Toxizitätsunterschiede, aber keine Unterschiede im PFS oder OS [12].

Tab. 2

Studien zur Zweitlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms

Studien

Anzahl

RR

PFS (Monate); HR, p

OS (Monate); HR; p

Anti-EGFR (EGFR-Expression, ohne KRAS-Status)

EPIC: Irinotecan −/+ Cetuximab [25]

650/648

4/16,4; p < 0,001

2,6/4; HR 0,69; p ≤ 0,0001

10/10,7; HR 0,97 (n.s.)

Anti-EGFR (KRAS-wt Exon 2)

PICCOLO: Irinotecan −/+ Panitumumab [22]

230/230

12/34; p < 0,0001

4,7/5,5; HR 0,78; p = 0,01

10,9/10,4; HR 1,01 (n.s.)

181: FOLFIRI −/+ Panitumumab [19]

294/303

10/35; p < 0,001

3,9/5,9; HR 0,73; p = 0,004

12,5/14,5; HR 0,85 (n.s.)

Anti-VEGF

E3200: FOLFOX4 −/+ Bev (0 % Vortherapie mit Bev) [11]

291/286

8,6/22,7 p < 0,0001

4,7/7,3; HR 0,61; p < 0,0001

10,8/12,9; HR 0,75; p = 0,001

TML: oxaliplatin- oder irinotecanbasierte Zweitlinie −/+ Bev (100 % Vortherapie mit Bev) [2]

409/410

3,9/5,4 (n.s.)

4,1/5,7; HR 0,68; p < 0,0001

9,8/11,2; HR 0,81; p = 0,006

BEBYP: FOLFIRI oder mFOLFOX6 −/+ Bev (100 % Vortherapie mit Bev) Phase-II-Studie [17]

92/92

18/21 (n.s.)

5/6,8; HR 0,65; p = 0,0062

VELOUR: FOLFIRI −/+ Aflibercept

614/612

11,1/19,8; p = 0,0001

4,7/6,9; HR 0,76; p < 0,0001

12,1/13,5; HR 0,81; p = 0,003

Subgruppe 30 % Vortherapie mit Bev [31]

187/186

8,4/11,7 (n.s.)

3,9/6,7; HR 0,66

10,8/12,9 (n.s.)

Anti-EGFR vs. Anti-VEGF

SPIRITT: FOLFIRI + Panitumumab vs. FOLFIRI + Bev nach bevacizumab-/oxaliplatinbasierter Erstlinientherapie (Phase-II-Studie)

KRAS-wt (Exon 2) [13]

91/91

32/19

7,7/9,2; HR 1,01, p = 0,97

18/21,4; HR 1,06; p = 0,75

RR relatives Risiko, PFS progressionsfreies Überleben, OS Gesamtüberleben, HR Hazard Ratio, Bev Bevacizumab, n.s. nicht signifikant.

Tab. 3

Studien zu chemotherapieresistenten Tumoren

Studien

Anzahl

RR

PFS, HR, p

OS, HR, p

Anti-EGFR (KRAS-wt Exon 2)

Co. 17: Cetuximab vs. BSC [15]

110/105

12,8/1,2

3,7/1,9 Monate

HR 0,40, p < 0,001

9,5/4,8 Monate

HR 0,55, p < 0,001

20020408: Panitumumab vs. BSC [1]

124/119

17/0

12,3 Wo/7,3 Wo,

HR 0,45, p < 0,0001

8,1/7,6 Monate

n.s.

Anti-EGFR (KRAS-wt und NRAS-wt Exon 2,3 und 4)

20020408: Panitumumab vs. BSC

73/63

16/0

14,1/7,0

HR 0,36, p < 0,0001

Polytyrosinkinaseinhibitor bei Chemotherapie, Anti-VEGF- und Anti-EGFR-resistenten kolorektalen Karzinomen

CORRECT: Regorafenib vs. BSC [12]

505/255

1/0,4

p = 0,19 (n.s.)

1,7/1,9 Monate

HR 0,49; p < 0,0001

6,4/5 Monate

HR 0,77; p = 0,005

RR relatives Risiko, PFS progressionsfreies Überleben, OS Gesamtüberleben, HR Hazard Ratio, Bev Bevacizumab, BSC Best Supportive Care, n.s. nicht signifikant.

Bei gutem Verlauf unter einer bevacizumabbasierten Erstlinientherapie sollte die Antiangiogenese auch in der Zweitlinie nach Tumorprogress fortgeführt werden, was durch die signifikante Verbesserung des OS in der Phase-III-Studie AIO-0504/TML sowie der signifikanten Verbesserung des PFS in der AIO-0504/TML, der Subgruppenanalyse der Phase-III-Studie mit Aflibercept (VELOUR-Studie) sowie der randomisierten Phase-II-Studie BEBYP untermauert wird [2, 16, 31]. Bei aggressiven Tumoren mit raschem und ausgedehntem Tumorprogress unter bevacizumabbasierter Erstlinientherapie sollte bei RAS-wt-Status ggf. schon in der Zweitlinie auf eine Anti-EGFR-Strategie gewechselt werden. Eine Subgruppenanalyse der 181-Studie zeigt auch bei mit Bevacizumab vorbehandelten Patienten eine zufriedenstellende Ansprechrate von 30% in der Zweitlinientherapie durch die Zugabe von Panitumumab, während die Fortführung der antiangiogenen Therapie in der Zweitlinie nicht zu einer Steigerung der Tumorremissionen beiträgt.

Nach Anti-EGFR-basierten Kombinationschemotherapien in der Erstlinie sind Zweitlinientherapien bisher nicht in Studien systematisch untersucht. Die guten Ergebnisse der FIRE3-Studie hinsichtlich des OS nach Erstlinientherapie mit Cetuximab-FOLFIRI und gleichzeitig hohem Anteil an bevacizumabbasierter Zweitlinientherapie in diesem Arm, lassen aber vermuten, dass diese Therapiesequenz bei RAS-wt-Tumoren sehr vorteilhaft ist [27].

Als letzte systemische Therapieoption für chemotherapie- und Anti-EGFR-resistente kolorektale Karzinome kommt der Polytyrosinkinaseinhibitor Regorafenib in Betracht (Tab. 3). In einer Phase III Studie (CORRECT) konnte Regorafenib im Vergleich zu Placebo das Überleben der Patienten mit diesen Tumoren signifikant verlängern [12].

Fazit für die Praxis

  • Die ersten beiden Schritte in der systemischen Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms sind die Festlegung des Therapieziels anhand der Tumorausbreitung und des klinischen Zustands des Patienten sowie die Analyse des RAS-Status zur Planung einer Anti-EGFR-basierten Therapie.

  • Erstes Ziel bei limitierter Leber- und/oder Lungenmetastasierung sollte immer die vollständige Entfernung des Tumors durch einen chirurgischen Eingriff und/oder lokale Tumorablation sein, auch wenn diese nur durch eine Konversion nach einer intensiven Induktionschemotherapie möglich erscheint.

  • Hierfür ist eine enge Abstimmung mit einem ausgewiesenen Chirurgen im Rahmen von interdisziplinären Tumorkonferenzen notwendig.

  • Tumoren mit ausgedehnter Metastasierung, die definitiv nicht resektabel sind, werden in Abhängigkeit des Patientenalters und der Komorbiditäten, der klinischen Tumorsymptomatik sowie des Verlaufs der Tumorprogression mit entsprechenden unterschiedlichen Therapiesequenzen behandelt.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. S. Kubicka gibt folgenden Interessenkonflikt an: Roche, Amgen, Sanofi-Aventis, Bayer und Merck durch Vortragshonorare, Advisory-Board-Honorare und Kongressreisen. Der Beitrag enthält keine Studien an Menschen oder Tieren.

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