, Volume 20, Issue 3, pp 208-216
Date: 20 Feb 2014

Biologie des multiplen Myeloms

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Zusammenfassung

Hintergrund

Normale Knochenmarkplasmazellen und Myelomzellen sind von Wachstums- und Überlebensfaktoren der Knochenmark(KM)-Mikroumgebung abhängig, die ihnen in KM-“Nischen“ von begrenzter Anzahl zur Verfügung gestellt werden. Eine Akkumulation von Myelomzellen verändert die KM-Mikroumgebung und bewirkt u. a. Knochensubstanzdefekte und verstärkte KM-Angiogenese. Dies wird sowohl durch aberrant (nur in MMC, z. B. DKK1, HGF) als auch bereits durch BMPC exprimierte Faktoren vermittelt (z. B. BMP6, VEGFA, bidirektionale Interaktion).

Material und Methoden

Eingesetzte Methoden in den beschriebenen Arbeiten umfassen Genexpressionsanalysen, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, genomweite Assoziationsstudien, Array-basierte komparative genomische Hybridisierung und Sequenzierung.

Ergebnisse

MMC weisen eine Vielzahl chromosomaler Veränderungen sowie Veränderungen ihres Genexpressionsprofils auf, korrelierend mit der Fähigkeit zur aberranten Produktion entsprechender Faktoren. Die chromosomalen Hochrisikoaberrationen beim therapiepflichtigen Myelom [t(4;14), del17p, 1q21+] und Hyperdiploidie (dort günstig) sind, unabhängig von der Tumormasse, Prädiktoren der Progression beim asymptomatischen Myelom. Erste Arbeiten zeigen eine klonale Heterogenität des MMC-Klons mit 3 Mustern zeitlicher Veränderung („temporale Tumortypen“): genetisch stabil, lineare Evolution und wechselnde klonale Dominanz („klonale Tiden“). In letzterem Fall kann die Reexposition mit einer Therapielinie, unter der ein Krankheitsprogress auftrat, sinnvoll sein, wenn zwischenzeitlich unter einer anderen ein (sensitiver) Subklon auftrat.

Abstract

Background

Normal bone marrow plasma cells (BMPC) and myeloma cells (MMC) depend on growth and survival factors in the bone marrow (BM) microenvironment which are available in a limited number of BM niches. Accumulation of MMCs transforms the BM microenvironment and induces bone defects and increased BM angiogenesis. This is mediated by aberrant factors (in MMC only, e.g. DKK1, HGF) or factors already expressed in BMPC (e.g. BMP6, VEGFA) in a bidirectional interaction.

Material and methods

Methods used in the published articles described comprise gene expression profiling, fluorescence in situ hybridization, genome-wide association studies, array comparative genomic hybridization and sequencing.

Results

The results show that MMCs have a multitude of chromosomal aberrations and changes of gene expression correlating with the ability to aberrantly produce corresponding factors. The chromosomal high-risk aberrations in therapy requiring myeloma (t(4;14), del17p, 1q21+) and hyperdiploidy (favorable there) are predictors of progression in asymptomatic myeloma, independent of tumor mass. First publications show a clonal heterogeneity of the MMC clone with three patterns of changes over time (temporal tumor types): (i) genetically stable, (ii) linear evolution and (iii) changing clonal dominance (clonal tides). In the latter case, re-exposition with a line of treatment under which disease progression occurred could be useful if a (different) sensitive subclone appeared under another therapy line.