Der Onkologe

, Volume 19, Issue 5, pp 371–379

Adenokarzinome des Magens und gastroösophagealen Übergangs

Neoadjuvante und adjuvante Therapie

Authors

    • Medizinische Klinik m. S. Hämatologie, Onkologie und TumorimmunologieCharité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum
  • A. Kutup
    • Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Visceral- und ThoraxchirurgieUniversitätsklinikum Hamburg – Eppendorf
  • M. Eble
    • Klinik für Radioonkologie und StrahlentherapieUniversitätsklinikum Aachen
Leitthema

DOI: 10.1007/s00761-012-2417-5

Cite this article as:
Thuss-Patience, P., Kutup, A. & Eble, M. Onkologe (2013) 19: 371. doi:10.1007/s00761-012-2417-5
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Zusammenfassung

Hintergrund

Es besteht weltweite Einigkeit, dass zur optimalen kurativen Behandlung von fortgeschrittenen Adenokarzinomen des Magens und des gastroösophagealen Übergangs eine multimodale Therapie notwendig ist.

Methode

Literaturrecherche und Analyse klinischer Studien.

Ergebnisse

In den USA ist bei Magenkarzinomen eine adjuvante Radiochemotherapie Standard. Asiatische Studien zeigen einen Überlebensvorteil durch eine adjuvante Therapie. In Europa leitet sich die Standardempfehlung für Adenokarzinome des Magens aus der britischen MAGIC-Studie und der französischen FNCLCC-Studie ab. In diesen Studien wurden Patienten mit Adenokarzinomen des Magens und gastroösophagealen Übergangs mit einer perioperativen Platin/5-Fluorouracil-basierten Chemotherapie behandelt. Dadurch konnte das Überleben signifikant verbessert werden. Für die Behandlung von Adenokarzinomen des gastroösophagealen Übergangs stellt die präoperative Radiochemotherapie einen gleichwertigen Behandlungsstandard dar. Auch hier ließ sich eine signifikante Verbesserung des Überlebens zeigen.

Schlussfolgerung

Für Magenkarzinome empfehlen die deutschen S3-Leitlinien daher ab Stadium uT3 eine perioperative Chemotherapie und für Adenokarzinome des gastroösophagealen Übergangs eine perioperative Chemotherapie oder eine präoperative Radiochemotherapie.

Schlüsselwörter

AdenokarzinomMagenGastroösophagealer ÜbergangNeoadjuvante und perioperative TherapieRadiochemotherapie

Adenocarcinoma of the stomach and gastroesophageal junction

Neoadjuvant and adjuvant therapy

Abstract

Context

There is worldwide consensus that curative treatment of gastroesophageal adenocarcinoma can be optimized by a multidisciplinary approach.

Method

Literature research and analysis of clinical trials.

Results

In the USA adjuvant chemoradiotherapy is a standard of care for gastric cancer. Asian trials could show an improvement in survival by adjuvant chemotherapy. In Europe the recommendations are based on the British MAGIG trial and the French FNCLCC study. In these trials patients with adenocarcinoma of the stomach and gastroesophageal junction (GEJ) were treated with platinum 5-FU-based perioperative chemotherapy and overall survival could be significantly improved. For the treatment of adenocarcinoma of the GEJ preoperative radiochemotherapy is an equivalent standard. A significant improvement of survival could also be shown for this treatment.

Conclusion

The German S3 guidelines recommend perioperative chemotherapy for gastric tumors of at least stage uT3 and for GEJ adenocarcinoma either perioperative chemotherapy or preoperative radiochemotherapy.

Keywords

AdenocarcinomaStomachGastroesophageal junctionNeoadjuvant and perioperative therapyRadiochemotherapy

Es besteht ein internationaler Konsens darüber, dass bei fortgeschrittenen Tumoren des gastroösophagealen Übergangs und des Magens zur optimalen kurativ intendierten Therapie eine alleinige Chirurgie nicht ausreicht. Welche zusätzliche Therapie favorisiert wird, ist weltweit jedoch sehr unterschiedlich. In den USA wird eine adjuvante Radiochemotherapie routinemäßig angewandt. In Asien ist eine alleinige adjuvante Chemotherapie Standard, während in Europa aufgrund der Studienlage eine perioperative Chemotherapie zunehmend als Standard durchgeführt wird.

1 Adjuvante Radiochemotherapie

Die Durchführung einer adjuvanten Radiochemotherapie in den USA beruht im Wesentlichen auf der Studie von Macdonald et al. [1] (Intergroup-0116-Studie). 556 Patienten mit resezierten Karzinomen des Magens oder gastroösophagealen Übergangs wurden zwischen alleiniger Operation und postoperativer Radiochemotherapie randomisiert. Auch im kürzlich veröffentlichten Langzeit-Follow-up [2] zeigt sich ein signifikanter Vorteil im rezidivfreien Überleben und im Gesamtüberleben für die radiochemotherapeutisch behandelte Patientengruppe. Der Vorteil im Radiochemotherapiearm beruht insbesondere auf einer Reduktion lokaler Rezidive. Es ist jedoch kritisch anzumerken, dass nur bei 10 % der Patienten eine standardisierte D2-Lymphadenektomie durchgeführt wurde. Da in Europa standardmäßig eine D2-Lymphadenektomie empfohlen und durchgeführt wird, wird eine routinemäßige adjuvante Radiochemotherapie hier nicht als Standard empfohlen. In den deutschen S3-Leitlinien kann eine postoperative Radiochemotherapie nur in solchen Fällen im interdisziplinären Konsens erwogen werden, bei denen eine präoperative Therapie verpasst wurde oder durch beispielsweise unzureichende Lymphknotenresektion ein erhöhtes Lokalrezidivrisiko besteht [3].

Fazit

Eine postoperative Radiochemotherapie kann bei einer inadäquaten Resektion oder, falls keine präoperative Chemotherapie erfolgt, ist durchgeführt werden.

2 Adjuvante Chemotherapie

In Asien konnten zwei große randomisierte Studien mit jeweils über 1000 Patienten einen Vorteil für eine adjuvante Chemotherapie im Vergleich zu einer alleinigen Operation zeigen. Die japanische Studie [5] erreichte durch eine Therapie mit S1 eine Verbesserung des Dreijahresüberlebens von 70,1 % im Kontrollarm auf 80,1 % im adjuvant chemotherapierten Arm. Eine koreanische Studie (Classic Trial, [6]) verbesserte mit einer Chemotherapie aus Oxaliplatin und Capecitabin das krankheitsfreie Überleben nach 3 Jahren von 60 % im Beobachtungsarm auf 74 % im adjuvanten Therapiearm. Der Überlebenszugewinn wird in Metaanalysen auch bei europäischen Patienten bestätigt. Eine auf individuellen Patientendaten beruhende Analyse bewertet den Überlebensvorteil nach 5 Jahren auf 5,8 % [4].

Trotz dieser Daten konnte sich eine adjuvante Chemotherapie außerhalb Asiens bislang nicht als Standard etablieren. Es gibt keine europäischen Studien, die für sich genommen einen Vorteil einer adjuvanten Therapie zeigen konnten (meist aufgrund zu geringer Patientenzahlen). Die größte europäische Studie zu diesem Thema wurde beim letzten amerikanischen Krebskongress vorgestellt (ITACA-S-Studie, ASCO 2012, [7]). 1106 Patienten wurden nach erfolgter Operation zwischen einem Arm mit 5-Fluorouracil (5-FU)/Leucovorin und einem Arm mit intensiver Chemotherapie, bestehend aus 5-FU/Leucovorin/Irinotecan, gefolgt von Cisplatin/Docetaxel, randomisiert. Es zeigte sich kein Unterschied in den beiden Therapiearmen. Die komplette protokollgemäße Therapie ohne Modifikationen konnte im 5-FU-Arm bei 36 % und im experimentellen Arm bei 17 % der Patienten durchgeführt werden. Die ITACA-S-Studie unterstützt nicht das Prinzip einer intensiven adjuvanten Therapie für europäische Patienten. Die Tatsache, dass bei vielen Patienten eine postoperative Therapie nicht durchführbar ist, wird exemplarisch an einer kleinen randomisierten Studie mit nur 70 Patienten demonstriert, bei der zwischen 4 Zyklen präoperativer Chemotherapie (Docetaxel, Cisplatin, 5-FU, DCF) vs. 4 Zyklen postoperative Chemotherapie (DCF) randomisiert wurde. Die präoperative Therapie wurde bei 97 % der Patienten begonnen und bei 74 % komplett appliziert, während die postoperative Therapie nur bei 66 % begonnen und bei 34 % komplett appliziert werden konnte [8].

Da Europäer in Metaanalysen zwar einen geringen Überlebensvorteil (um 6 %) durch eine adjuvante Therapie erreichen, positive Einzelstudien jedoch vornehmlich aus Asien kommen und eine präoperative Chemotherapie deutlich besser applizierbar erscheint, ist von den meisten Experten in den S3-Leitlinien eine adjuvante Chemotherapie in Deutschland nicht als Standard empfohlen worden [3].

Fazit

Durch die adjuvante Chemotherapie wird ein Überlebensvorteil um 6 % erreicht. Sie ist in Europa kein Standard.

3 Perioperative Chemotherapie

Eine perioperative Chemotherapie ist in Europa eine empfohlene Standardbehandlung für Adenokarzinome des gastroösophagealen Übergangs und des Magens. In der OE02-Studie wurden 802 Patienten mit Ösophaguskarzinomen zwischen einer alleinigen Chirurgie und einer präoperativen Therapie mit 2 Zyklen Cisplatin/5-FU randomisiert. 66 % der Patienten hatten Adenokarzinome. Bei 75 % der Patienten lag das Karzinom im unteren Ösophagusdrittel (65 %) oder in der Kardia (10 %). Das Fünfjahresüberleben konnte in der präoperativ chemotherapierten Gruppe von 17,1 % auf 23,0 % signifikant gesteigert werden (Tab. 1, [10]). Eine US-amerikanische Studie konnte an 467 Patienten mit ösophagogastralen Tumoren, von denen allerdings nur 52 % Adenokarzinome hatten, keine signifikante Verbesserung durch die Chemotherapie bestätigen. Diese beiden Studien waren für Ösophaguskarzinome konzipiert, sind jedoch wegen ihres hohen Patientenanteils mit Adenokarzinomen des distalen Ösophagus und Mageneingangs für die Datenlage zum gastroösophagealen Übergang relevant.

Tab. 1

Phase-III-Studien zur präoperativen/perioperativen Chemotherapie vs. alleinige Operation

Autor

Jahr

Anzahl der Patienten

Adeno

(%)

GEJ

dist. Öso

(%)

C→OP vs. OP

HR

p-Wert

5-J-OS

Allum et al. [10]

2002

2009

802

66

74

23 % vs. 17 %

0,84

0,01

Kelsen et al. [11, 12]

1998

2007

467

52

NA

35 % vs. 37 %

1,04

0,53

Cunningham et al. [13]

2006

503

100

25

36 % vs. 23 %

0,75

0,009

Ychou et al. [14]

2011

244

100

74

38 % vs. 24 %

0,69

0,002

     

2 J-OS

  

Schuhmacher et al. [15]

2010

144

100

53

73 % vs. 70 %

0,84

0,47

Adeno Anteil mit Adenokarzinomen, GEJ gastroösophagealer Übergang, dist. Öso distaler Ösophagus; 5-J-OS Fünfjahresgesamtüberleben, 2-J-OS Zweijahresgesamtüberleben, C→OP Chemotherapie gefolgt von Operation, HR Hazard Ratio, NA keine Angaben.

In der Magic-Studie [13] wurden 503 Patienten mit Adenokarzinomen zwischen einer perioperativen Chemotherapie und alleiniger Operation randomisiert. 14 % der Tumoren waren im distalen Ösophagus, 11 % im gastroösophagealen Übergang und 74 % im Magen lokalisiert. Die Patienten erhielten entweder eine sofortige Operation oder 3 prä- und 3 postoperative Zyklen Epirubicin/Cisplatin und 5-FU. Das Fünfjahresüberleben konnte von 23 % in der Gruppe mit alleiniger Chirurgie auf 36 % gesteigert werden (p = 0,009). Die postoperative Morbidität war im Chemotherapiearm nicht erhöht. Bei prätherapeutisch ähnlichen endoskopisch gemessenen Tumorgrößen in beiden Behandlungsarmen war der Anteil an T1/T2-Tumoren im resezierten Präparat in der präoperativ mit Chemotherapie behandelten Gruppe mit 54 % vs. 36 % signifikant größer. Dies wurde von den Autoren als Zeichen eines Downsizing gewertet. Die Studie hat maßgeblich die Ära der perioperativen Therapie eingeleitet.

Kritiker weisen jedoch auf methodische Schwächen dieser Studie hin, da ungenaue Vorgaben zum Tumorstaging vor Studieneinschluss bzw. bei 31 % der Patienten kein Tumorstaging vor Randomisierung vorlag. Zudem gab es kein Tumor-Restaging nach erfolgter präoperativer Therapie, sodass sich die Aussagen zum Downsizing auf einen ungenauen Vergleich zwischen prätherapeutischer endoskopischer Größenabschätzung und pathologischer Aufarbeitung beziehen. In der Intention-to-treat-Analyse haben 86 % der Patienten die 3 präoperativen Zyklen, aber nur 42 % der Patienten die vorgesehene Anzahl der 6 Zyklen Chemotherapie komplettieren können. In der histologischen Aufarbeitung wurden keine Angaben zum R-Status gemacht. Eine radikale systematische D2-Lymphadenektomie wurde nur in 42 % der Patienten durchgeführt. Trotz dieser eindeutigen Unzulänglichkeiten ist es nach Ansicht vieler Onkologen unwahrscheinlich, dass dadurch das Endergebnis dieser großen randomisierten Studie beeinflusst wurde.

Eine französische Studie der FNCLCC unterstrich den in der MAGIC-Studie erhobenen positiven Effekt einer perioperativen Therapie auf das Überleben [14]. Im Gegensatz zur Magic-Studie waren hier jedoch vornehmlich Adenokarzinome des gastroösophagealen Übergangs eingeschlossen. 224 Patienten wurden zwischen 2 bis 3 präoperativen Zyklen Cisplatin/5-FU, gefolgt von einer Operation, gefolgt von 3 bis 4 weiteren Zyklen Cisplatin/5-FU vs. eine alleinige Operation randomisiert. 13 % der Tumoren waren im distalen Ösophagus, 62 % im gastroösophagealen Übergang und 25 % im Magen lokalisiert. Im Median wurden in beiden Armen 19 Lymphknoten reseziert [14] und die D2-Lymphadenektomierate betrug 62 % nach den Angaben aus dem dazugehörigen ASCO-Vortrag. Das Fünfjahresüberleben wurde signifikant von 24 % auf 38 % verbessert (p = 0,021). 87 % der Patienten erhielten mindestens 2 Zyklen präoperative Chemotherapie. Es konnten jedoch nur 50 % der Patienten eine postoperative Chemotherapie beginnen und 23 % komplett absolvieren, offenbar aufgrund der Belastung durch die Operation und/oder präoperative Chemotherapie.

Diese beiden Studien bildeten die Basis für die aktuellen Leitlinienempfehlungen in Deutschland und Europa, wobei in beiden eine adäquate chirurgische Qualitätskontrolle fehlte.

In einer weiteren Studie mit nun adäquater chirurgischer Qualitätskontrolle, der EORTC-Studie, wurde nach standardisiertem Staging eine präoperative Cisplatin/5-FU-basierte Chemotherapie vs. alleinige standardisierte Operation randomisiert. 53 % der Patienten hatten ein Karzinom des gastroösophagealen Übergangs oder distalen Ösophagus. Im Zweijahresüberleben zeigte sich ein Trend zugunsten der präoperativen Therapie, jedoch ohne Signifikanz. Es fand sich aber auch ein Trend zu vermehrten Komplikationen im Chemotherapiearm. Der Chirurgiearm wies mit im Median 36 Monaten ein besseres Überleben als erwartet auf. Die Studie wurde jedoch nach Einschluss von 144 Patienten wegen schlechter Rekrutierung abgebrochen [15].

In den S3-Leitlinien [3] wird analog zur Magic- und FNCLCC-Studie bei Tumoren eines Stadiums von uT3 eine perioperative Chemotherapie mit Epirubicin/Cisplatin/5-FU oder nur Cisplatin/5-FU als Standard empfohlen. Im Stadium uT2 kann ebenfalls nach interdisziplinärem Konsens eine perioperative Therapie erfolgen. Diese Empfehlung gilt sowohl für Karzinome des Magens als auch Adenokarzinome des gastroösophagealen Übergangs.

Fazit

Bei Tumoren des Magens oder gastroösophagealen Übergangs ab uT3 soll bzw. sollte eine perioperative Chemotherapie durchgeführt werden.

4 Neoadjuvante Radiochemotherapie bei Adenokarzinomen des gastroösophagealen Übergangs

Bei Adenokarzinomen des gastroösophagealen Übergangs wird in den S3-Leitlinien auch eine präoperative Radiochemotherapie als mögliche Option empfohlen. Walsh et al. [17] randomisierten 113 Patienten mit Adenokarzinomen des distalen Ösophagus und gastroösophagealen Übergangs zwischen einer Cisplatin/5-FU-basierten Radiochemotherapie (40-Gy-Bestrahlung) und einer alleinigen Operation. Das Dreijahresüberleben konnte von 6 % im Arm mit alleiniger Chirurgie auf 32 % signifikant verbessert werden. Das ausgesprochen schlechte Überleben im chirurgischen Kontrollarm mit nur 6 % war Gegenstand vieler Diskussionen und kann nicht mit den chirurgischen Ergebnissen historischer Kollektive verglichen werden (Tab. 2). Die Arbeiten von Urba et al. [18] und Burmeister et al. [19] schlossen jeweils 100 bzw. 256 Patienten mit Ösophaguskarzinomen ein. Der Anteil an Adenokarzinomen betrug 74 % bzw. 62 %. Während die Arbeit von Burmeister et al. insbesondere bei den Adenokarzinomen keine Verbesserung im Überleben zeigte (HR für nichtplattenepitheliale Tumoren 1,02; 95 % Konfidenzintervall 0,72–1,44), ergab sich in der Arbeit von Urba et al. beim Dreijahresüberleben eine Verbesserung in der radiochemotherapeutisch behandelten Patientengruppe, jedoch ohne Signifikanz (Tab. 2). Eine signifikante Verbesserung im Überleben konnte durch eine Studie der CALGB (9781) demonstriert werden [20]. Diese Studie war für 475 auswertbare Patienten geplant, wurde allerdings nach 56 Patienten wegen schlechter Rekrutierung beendet. 75 % der Patienten hatten Adenokarzinome des distalen Ösophagus und gastroösophagealen Übergangs. Die Patienten erhielten eine Chemotherapie mit Cisplatin/5-FU und eine Bestrahlung von 50,4 Gy. Das Fünfjahresüberleben konnte signifikant von 16 % auf 39 % verbessert werden, jedoch bei kleiner Fallzahl.

Tab. 2

Phase-III-Studien zur präoperativen Radiochemotherapie vs. alleinige Operation

Autor

Jahr

Anzahl der Patienten

Adeno

(%)

RC→OP vs. OP

HR

p-Wert

3-J-OS

Walsh et al. [17]

1996

113

100

32 % vs. 6 %

0,58

0,01

Urba et al. [18]

1989

100

74

30 % vs. 16 %

0,74

0,15

Burmeister et al. [19]

2005

256

62

32 % vs. 28 %

0,94

0,57

5-J-OS

Tepper et al. [20]

2006

56

75

39 % vs. 16 %

0,40

0,002

van Hagen et al. [21]

2012

366

75

47 % vs. 34 %

0,66

0,003

Adeno Anteil mit Adenokarzinomen, GEJ gastroösophagealer Übergang, dist. Öso distaler Ösophagus, 3 J-OS Dreijahresgesamtüberleben, 5-J-OS Fünfjahresgesamtüberleben, RC→OP Radiochemotherapie gefolgt von Operation, HR Hazard Ratio

Die größte zu diesem Thema relevante Studie wurde 2010 beim amerikanischen Krebskongress vorgestellt [21]. 366 Patienten, davon 58 % mit Adenokarzinomen im distalen Ösophagus und 22–26 % am gastroösophagealen Übergang, wurden zwischen alleiniger Operation (Ösophagektomie) und einer Radiochemotherapie, bestehend aus 41,4 Gy und Chemotherapie (Paclitaxel 50 mg/m2 Carboplatin/AUC2 wöchentlich appliziert) randomisiert. 91 % der Patienten erhielten die komplette geplante Therapie. Es zeigte sich eine signifikante Verbesserung des Fünfjahresgesamtüberlebens von 34 % auf 47 %.

Ein Kritikpunkt an dieser Studie ist zum einen die niedrig dosierte Chemotherapie, deren systemische Wirksamkeit unklar ist. In der Veröffentlichung wird nicht angegeben, ob nur Lokalrezidive oder auch systemische Rezidive durch diese Radiochemotherapie verringert wurden. Zum anderen wird der positive Effekt auf das Überleben hauptsächlich von den Patienten mit Plattenepithelkarzinomen bestimmt. In der Subgruppe mit Adenokarzinomen (obwohl 75 % der Patienten) war der Effekt deutlich schwächer und nicht signifikant. Ein weiterer Kritikpunkt aus chirurgischer Sicht ist, dass 80–85 % der Patienten der weniger radikalen transhiatalen Ösophagektomie unterzogen wurden. Nur die Tumoren oberhalb der Trachealbifurkation (15 %) erhielten die radikale transthorakale Resektion. Jedoch konnten Reeh et al. [22] aufzeigen, dass Patienten mit Tumoren am gastroösophagealen Übergang nach Ösophagektomie (präoperativ als AEG Typ I klassifiziert) ein schlechteres Outcome hatten als nach erweiterter Gastrektomie, der jetzige Standard in Europa. Ferner konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass bei AEG-Typ-II-Karzinomen die transthorakale Resektion der transhiatalen Resektion überlegen war. Somit muss in der Arbeit von van Hagen et al. das chirurgische Vorgehen in Frage gestellt werden. Zudem bezieht sich diese Arbeit überwiegend auf Tumoren des distalen Ösophagus.

Auch in der jüngsten Metaanalyse [16] lässt sich ein bedeutsamer Vorteil durch eine präoperative Radiochemotherapie vs. eine alleinige Operation mit einer Hazard Ratio von 0,75 (95 % Konfidenzintervall 0,59–0,95) belegen, wobei „das Optimum“ einer präoperativen Therapie nicht existiert, da in den Studien dieser Metaanalyse (Arbeiten aus den Jahren 1982 bis 2011) unterschiedliche Chemotherapeutika und Strahlendosen angewandt wurden.

In den deutschen S3-Leitlinien wurde daher für Adenokarzinome des gastroösophagealen Übergangs eine präoperative Radiochemotherapie neben einer alleinigen perioperativen Chemotherapie als mögliche Standardoption empfohlen.

Fazit

Bei Adenokarzinomen des gastroösophagealen Übergangs stellt ab Stadium uT3 die präoperative Radiochemotherapie eine entsprechende Standardoption dar.

5 Chemo- oder Radiochemotherapie bei Adenokarzinomen des gastroösophagealen Übergangs?

Bei Adenokarzinomen des gastroösophagealen Übergangs wird in der deutschen S3-Leitlinie sowohl die Chemotherapie als auch die Kombination aus Radio- und Chemotherapie als mögliche Standardtherapien definiert. Nur zwei Studien suchten einen direkten Vergleich zwischen präoperativer Radiochemotherapie und alleiniger präoperativer Chemotherapie [25, 26]. Während die Studie von Burmeister et al. [26] keinen Unterschied bezüglich Gesamtüberleben und progressionsfreiem Überleben zeigen konnte – bei ebenfalls nicht unterschiedlicher Toxizität –, ergab die wegen geringer Rekrutierung abgebrochene Studie von Stahl et al. [25] eine nicht signifikante Verbesserung des Überlebens nach Radiochemotherapie (47,4 % vs. 27,7 % nach 3 Jahren), jedoch auch eine nicht signifikante Erhöhung der postoperativen Mortalität im Radiochemotherapiearm. Vorgenannte Ergebnisse des direkten Vergleichs sind aufgrund der kleinen Fallzahl (Gesamtkohorte 75 bzw. 129 Patienten) und insbesondere wegen des Studienabbruchs nur begrenzt verwertbar.

Radiotherapie ist ein lokales Therapieverfahren, welches in Kombination mit der chirurgischen Tumorentfernung die lokale Tumorkontrolle erhöhen kann. Die ergänzende lokale Gewebebelastung kann die lokale Morbidität unter Radiotherapie, aber auch im neoadjuvanten Therapieansatz die perioperative Morbidität und Mortalität erhöhen.

Als Surrogat für die Effektivität einer neoadjuvanten Therapie wird die pathologisch komplette Remissionsrate herangezogen. Eine Korrelation der pathologisch kompletten Remissionsrate mit dem Gesamtüberleben wurde gezeigt ([23, 24], Tab. 3).

Tab. 3

Studienanalyse Radiochemotherapie: Effektivität und Toxizität

Autor

Jahr

Anzahl der Patienten

Adeno

(%)

pCR

(%)

Differenz OP

(%)

OP RC vs. OP

Differenz Post-OP

Mortalität

(%)

RC vs. OP

Walsh et al. [17]

1996

113

100

25

− 12

88 % vs. 100 %

+ 4

Urba et al. [18]

1989

100

74

24a

− 6

94 % vs. 100 %

− 2

Burmeister et al. [19]

2005

256

62

9a

− 4

82 % vs. 86 %

0

Tepper et al. [20]

2006

56

75

40

− 13

87 % vs. 100 %

− 4

van Hagen et al. [21]

2012

366

75

23a

− 5

94 % vs. 99 %

0

RC vs. Chemo

Stahl et al. [25]

2009

126

100

15,6

− 6

82 % vs. 88 %

+ 6,4

Burmeister et al. [26]

2011

75

100

13

− 10

84 % vs. 94 %

0

Adeno Anteil mit Adenokarzinomen, pCR Rate an pathologisch kompletten Remissionen, DifferenzOP Differenz der beiden Therapiearme am Anteil der Patienten, die zur OP gelangen, OPRC vs. OP Anteil der Patienten, die zur OP gelangen im Arm Radiochemotherapie vs. im Arm alleinige Operation.apCR Rate der Subgruppe mit Adenokarzinomen (falls angegeben).

In den aufgeführten Studien zur präoperativen Radiochemotherapie betrug die Rate der erreichten pathologisch kompletten Remissionen 9–25 % bei Patienten mit Adenokarzinomen bzw. 40 % bei Patienten in der Arbeit von Tepper et al. [20], in der die pCR-Raten nicht separat für Adeno- oder Plattenepithelkarzinome angegeben wurden. Analysiert man die Studien zur alleinigen prä- oder perioperativen Chemotherapie, so zeigt sich, dass die pathologisch komplette Remissionsrate mit 0–7 % niedriger ist als bei der Radiochemotherapie (Tab. 4). Durch moderne Chemotherapien mit Taxanen konnte die pathologisch komplette Remissionsrate in jüngsten Arbeiten auf 14–17 % erhöht werden [27, 28]. Die Wertigkeit einer am Operationspräparat bestimmten pCR-Rate als Surrogat für einen systemischen Behandlungseffekt auf Mikrometastasen ist für die alleinige Chemotherapie wahrscheinlich anders zu bewerten als für Chemotherapie kombiniert mit lokaler Radiatio. Unbeantwortet ist aus den direkt vergleichenden Studien, inwieweit die erhöhte lokale Effektivität nach ergänzender Radiotherapie die Gesamtprognose beeinflusst.

Tab. 4

Studienanalyse präoperative/perioperative Chemotherapie: Effektivität und Toxizität

Autor

Jahr

Anzahl der Patienten

Adeno

(%)

pCR

(%)

Differenz OP

(%)

OP C vs. OP

Differenz Post-OP

Mortalität (%)

Allum et al. [10]

2002

2009

802

66

4

0

96 % vs. 96 %

0

Kelsen et al. [11, 12]

1998

2007

467

52

2,5

− 15,3

80 % vs. 96 %

0

Cunningham et al. [13]

2006

503

100

0

− 4

92 % vs. 96 %

0

Ychou et al. [14]

2011

244

100

3

− 3

96 % vs. 99 %

0

Schuhmacher et al. [15]

2010

144

100

7,1

+ 2

96 % vs. 94 %

+ 2,8

Adeno Anteil mit Adenokarzinomen, pCR Rate an pathologisch kompletten Remissionen, DifferenzOP Differenz der beiden Therapiearme am Anteil der Patienten, die zur OP gelangen, OPC vs. OP Anteil der Patienten, die zur OP gelangen im Arm mit präoperativer Chemotherapie vs. im Arm alleinige Operation.

Als Surrogatparameter für die Toxizität kann man einerseits den Anteil der Patienten, die wegen einer therapieassoziierten Morbidität des neoadjuvanten Therapieansatzes nicht operabel sind, oder die postoperative Mortalität oder Morbidität heranziehen.

Die lokale Therapieintensivierung mittels Radiotherapie führt zu einer Zunahme lokal akuter, subakuter oder chronisch radiogener Nebenwirkungen. Im Vordergrund stehen eine Ösophagitis, eine Ösophagusfistel, eine Anastomoseninsuffizienz und eine Strahlenpneumonitis oder -fibrose. In der Studie von Urba et al. [18] benötigten 63 % der Patienten unter hyperfraktionierter Radiotherapie mit 45 Gy in der Regel eine Sondenernährung. Bekannt ist, dass die Hyperfraktionierung per se die Akuttoxizität am Ösophagus erhöht. In der Studie von Tepper et al. [20] hatten 42 % der Patienten nach einer Dosis von 50,4 Gy eine Grad-3/4-Ösophagitis. Demgegenüber war nach einer Dosis von 35 Gy in der Studie von Burmeister et al. [19, 26] die Grad-3-Toxizität an beiden Organen durch die ergänzende Radiotherapie nicht erhöht. Entsprechende Angaben aus der Studie von Stahl et al. [25] nach einer ergänzenden Radiotherapie mit 30 Gy sind nicht publiziert.

In den Studien zur Radiochemotherapie werden im Vergleich mit der alleinigen Operation 4–13 % der Patienten nach Radiochemotherapie nicht der Operation zugeführt. Nach alleiniger Chemotherapie werden 0–4 % der Patienten, in den Arbeiten von Kelsen et al. [11, 12] mit 48 % Plattenepithelkarzinomen 15 %, nicht der Operation zugeführt. Bei Adenokarzinomen ist keine wesentliche Beeinflussung der Operationsfähigkeit durch die ergänzende Radiotherapie erkenntlich. Die nicht erfolgte Operation ist in der deutlich prolongierten präoperativen Phase multifaktoriell bedingt. So wurden in der Cross-Studie [21] mehrheitlich Patienten wegen eines Tumorprogresses nicht chirurgisch therapiert.

Betrachtet man die postoperative Mortalität, so lässt sich kein eindeutiger Trend zu einer Erhöhung durch die präoperative Radiochemotherapie zeigen [16]. Lediglich in den Arbeiten von Stahl et al. [25] war eine leichte Erhöhung der Mortalität durch die präoperative Behandlung nachweisbar. Insgesamt muss man konstatieren, dass eine präoperative Radiochemotherapie von Adenokarzinomen (anders bei Plattenepithelkarzinomen) nicht nachweislich die Mortalität erhöht.

Vergleicht und bewertet man nun die oben aufgeführten Endpunkte für Radiochemotherapie mit alleiniger Chemotherapie zusammenfassend, so zeigt sich bezüglich der Daten zur Überlebensverbesserung und postoperativen Mortalität kein Unterschied. Das Erreichen einer höheren pathologisch kompletten Remissionsrate spricht für die Durchführung der Radiochemotherapie. Der Nachweis einer dadurch bedingten verbesserten Gesamtprognose steht allerdings aus. Die lokale Toxizität durch eine Radiochemotherapie ist höher, jedoch wesentlich von der Gesamtdosis der Radiotherapie abhängig. Nach einer moderaten Dosis von 30–41,4 Gy scheint die Grad- > 3-Toxizität nicht erhöht. Die Rate der Patienten, die der Operation zugeführt werden, erscheint durch die ergänzende Radiotherapie nur marginal gemindert – dabei multifaktoriell bedingt, jedoch nicht eindeutig bedingt durch die therapieassoziierten Nebenwirkungen der ergänzenden Radiotherapie. Die Anzahl positiver Einzelstudien, bei denen ein signifikanter Vorteil eindeutig in der Gruppe der Adenokarzinome gezeigt werden konnte, spricht für die alleinige Chemotherapie.

Bei älteren Patienten oder Patienten mit Komorbiditäten empfehlen viele Kliniker eine alleinige Vorbehandlung mittels Chemotherapie. Bei jüngeren Patienten ohne Komorbiditäten sind Radiochemotherapie und Chemotherapie beide gleichwertige Optionen. Die S3-Leitlinien konstatierten ebenfalls, dass beim lokalisierten Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs der Kategorie uT3 und uT4 eine perioperative Chemotherapie oder eine neoadjuvante Radiochemotherapie durchgeführt werden soll bzw. sollte [3].

Fazit

Präoperative Radiochemotherapie und perioperative Chemotherapie sind beide dem Standard entsprechende Therapieoptionen. Die Komorbiditäten der Patienten sollten zur Entscheidung in Betracht gezogen werden.

6 Fazit für die Praxis

  • Bei einer Lymphadenektomie < D2 oder in begründeten Risikosituationen kann eine adjuvante Radiochemotherapie bei nicht neoadjuvant behandelten Patienten nach interdisziplinärer Entscheidung im Tumorboard durchgeführt werden.

  • Nach primärer R0-Resektion (ohne präoperative Chemotherapie) eines lokal fortgeschrittenen Magenkarzinoms stellt eine adjuvante Chemotherapie keinen Standard dar.

  • Bei lokalisiertem Magenkarzinom der Kategorien uT3 und resektablen uT4a-Tumoren „soll/sollte“ eine perioperative Chemotherapie durchgeführt, d. h. präoperativ begonnen und postoperativ fortgesetzt werden.

  • Bei lokalisiertem Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs der Kategorien uT3 und resektablen uT4-Tumoren soll/sollte eine perioperative Chemotherapie oder eine neoadjuvante Radiochemotherapie durchgeführt werden [3].

Interessenkonflikt

Der Autor gibt für sich und seine Koautoren an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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