Der Onkologe

, Volume 16, Issue 3, pp 282–288

Therapieoptionen im Rezidiv des multiplen Myeloms

Authors

    • Medizinische Klinik AUniversitätsklinikum Münster
  • W.E. Berdel
Leitthema

DOI: 10.1007/s00761-010-1789-7

Cite this article as:
Kropff, M. & Berdel, W. Onkologe (2010) 16: 282. doi:10.1007/s00761-010-1789-7
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Zusammenfassung

Während die Primärtherapie des multiplen Myeloms mit der Differenzierung in jüngere, ältere und fragile Patienten weitgehend standardisiert ist, erfordert die Rezidivtherapie eine stärkere Individualisierung. In die Therapieentscheidung im Rezidiv gehen neben Effektivität und Toxizität der vorangegangenen Behandlung auch patientenseitige Faktoren wie Zeitpunkt und Kinetik des Rezidivs, mittlerweile erreichtes Lebensalter, ganz wesentlich die Patientenpräferenz und letztlich auch der Zulassungsstatus der verfügbaren Medikamente ein. Kombinationen erzielen im Rezidiv ein schnelleres und qualitativ besseres Therapieansprechen als Monotherapien, welches sich meist auch in eine längere Erkrankungskontrolle umsetzt. In einer wenig dynamischen Rezidivsituation eines älteren Menschen kann jedoch eine Monotherapie oder eine Kombination von lediglich zwei Substanzen ausreichend sein. Die folgende Übersicht beschreibt die aktuellen Therapieoptionen im Rezidiv, insbesondere die beiden neuen Substanzklassen – den Proteasominhibitor Bortezomib sowie die immunmodulatorischen Substanzen (ImIDs) Thalidomid und Lenalidomid – und beschränkt sich dabei im Wesentlichen auf die zugelassenen Indikationen.

Schlüsselwörter

Multiples MyelomThalidomidBortezomibLenalidomidBendamustin

Therapy options for recurrent multiple myeloma

Abstract

Although the initial treatment of multiple myeloma is largely standardized with a differentiation between younger patients and the elderly and fragile, the therapy for recurrences needs to be more strictly individualized. Treatment choice at relapse should be influenced by the effectiveness and toxicity of prior therapies with consideration given to the age of the patient, kinetics of relapse, approval status and, most importantly, patient preference. Compared to single agent treatments, combination therapies have been associated with higher response rates which mostly translate into prolonged disease control. Combinations are preferred when a rapid and profound response is required whereas in a less dynamic relapse of an elderly patient single agent treatment or a combination of only two drugs may be appropriate. This review focuses in particular on clinical data of the two recently introduced drug classes, the proteasome inhibitor bortezomib and the immunomodulatory drugs (ImIDs) thalidomide and lenalidomide with special emphasis on the approval status.

Keywords

Multiple myelomaThalidomideBortezomibLenalidomideBendamustine

Trotz stetiger Verbesserungen der Primärtherapie erleiden die meisten Patienten mit multiplem Myelom (MM) im Verlauf ein Erkrankungsrezidiv oder eine Progression und benötigen eine Rezidivtherapie. Während die Prognose in dieser Erkrankungssituation früher sehr schlecht war, haben sich durch Einführung der neuen Substanzen Thalidomid, Bortezomib und Lenalidomid Qualität und Dauer der Remissionen und damit letztlich auch das Überleben der Patienten in den vergangenen Jahren stetig verbessert [13].

1 Thalidomid (Thalidomid Celgene©)

Seit der Erstbeschreibung einer Monoaktivität von Thalidomid (THA) bei Patienten mit rezidiviertem Myelom [39] hat eine große Zahl von überwiegend Phase-II-Studien diese prinzipiell bestätigt. Zwei Metaanalysen [8, 28], die 42 bzw. 9 Studien ausgewertet haben, berichteten partielle (>50% Reduktion des monoklonalen Proteins) Remissionen von 29,4% und 28,2% mit einem kleinen Anteil kompletter Remissionen (1,6% bei [28]).

Als erste prospektive randomisierte Prüfung hat die OPTIMUM-Studie 3 unterschiedliche Dosierungen von Thalidomid (100, 200 und 400 mg) mit einer hoch dosierten Dexamethasontherapie bei Patienten mit MM im 1. bis 3. Rezidiv verglichen [16]. Auf der Basis von Analysen eines unabhängigen Kontrollgremiums (IRC) lag die mediane Zeit bis zu einer erneuten Erkrankungsprogression (TTP) bei 9,9 Monaten in der mit 400 mg Thalidomid täglich behandelten Gruppe gegenüber 6,0 Monaten unter Dexamethason (p=0,017). Die mediane TTP in den Armen mit 100 und 200 mg Thalidomid lag bei 6,7 und 7,3 Monaten. Die durch das IRC bestätigten Ansprechraten (PR+CR) nach den Kriterien der European Group for Blood and Bone Marrow Transplant (EBMT) lagen bei 20,7% unter 100 mg Thalidomid, 18,0% unter 200 mg Thalidomid 21,5% unter 400 mg Thalidomid und 24,6% unter Dexamethason. Die Dauer des Therapieansprechens (DOR) war jedoch unter Thalidomid wesentlich länger als unter Dexamethason (mediane DOR in Monaten: THA 100: 12,7; THA 200: 13,1; THA 400: 11,6; DEX: 6,5; s. Tab. 2). Die Verträglichkeit der Thalidomidtherapie war insgesamt sehr gut; unerwünschte Ereignisse der Schweregrade 3 und 4 (Common terminology criteria for adverse events of the National Cancer Institute, USA; CTCAE) bei mehr als 5–10% der Patienten bestanden in Anämie, Leukozytopenie, Fatigue und Obstipation. Neuropathien ≥Grad 3 traten bei lediglich 2% der Patienten auf. Venöse Thromboembolien (VTE) waren unter einer Thalidomid-Monotherapie auch ohne prophylaktische Antikoagulation nicht häufiger als unter Dexamethason (1–2% in allen Armen).

Weitere Studien haben Thalidomid überwiegend in Kombination mit Dexamethason und/oder konventioneller Chemotherapie eingesetzt [23]. Mit beiden Kombinationen lassen sich häufiger und qualitativ bessere Remissionen erzielen als mit einer Thalidomid-Monotherapie (in Phase-I/II-Studien). Es gibt jedoch keine randomisierten Studien, die diese Frage mit höherer Evidenz beantworten.

Die wichtigsten zusätzlichen Nebenwirkungen, wenn Thalidomid in der Rezidivtherapie des MM mit Dexamethason und/oder zytotoxischer Chemotherapie kombiniert wird, entsprechen den Erfahrungen aus den Primärtherapiekombinationen (Melphalan/Prednison-Thalidomid; MPT oder Cyclophosphamid/Dexamethason-Thalidomid; CDT): VTE (nur bei Kombination, nicht in der Monotherapie) sowie verstärkte Myelosuppression. Trotz weit verbreiteten Einsatzes ist Thalidomid derzeit in der EU nur als Primärtherapie in Kombination mit Melphalan und Prednison zugelassen, nicht hingegen zur Rezidivtherapie (Tab. 1).

Tab. 1

Zugelassene Indikationen für Thalidomid, Bortezomib, Lenalidomid und Bendamustin in Deutschland

Substanz

Indikation

Thalidomid

Thalidomid ist in Kombination mit Melphalan und Prednison indiziert für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom ab einem Alter ≥65 Jahre bzw. Patienten, für die eine hoch dosierte Chemotherapie nicht in Frage kommt

Bortezomib

Bortezomib ist in Kombination mit Melphalan und Prednison für die Behandlung von Patienten mit bisher unbehandeltem multiplem Myelom indiziert, die für eine Hochdosischemotherapie mit Knochenmarktransplantation nicht geeignet sind

Bortezomib ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung von progressivem, multiplem Myelom bei Patienten, die mindestens eine vorangehende Therapie durchlaufen haben und die sich bereits einer Knochenmarktransplantation unterzogen haben oder die für eine Knochenmarktransplantation nicht geeignet sind

Lenalidomid

Lenalidomid ist in Kombination mit Dexamethason indiziert für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben

Bendamustin

Fortgeschrittenes multiples Myelom Stadium II mit Progress oder Stadium III (nach Durie und Salmon) im Kombinationsprotokoll mit Prednison

2 Bortezomib (Velcade©)

Der Proteasominhibitor Bortezomib wird an den Tagen 1, 4, 8 und 11 21-tägiger Therapiezyklen als intravenöse Bolusinjektion verabreicht [30]. Obgleich nicht formell zugelassen, hat sich bei unzureichendem Therapieansprechen ein Zusatz von Dexamethason in einer Dosis von 20 mg am Tage der Bortezomibgabe sowie am Folgetag etabliert [9, 30]. Einige nachfolgend entwickelte Therapieprotokolle sehen in späteren Therapiezyklen lediglich noch wöchentliche Applikationen, z. B. an den Tagen 1, 8, 15 und 22 35-tägiger Therapiezyklen, vor.

Bortezomib führt bei paravasaler Gabe nur zu minimalen lokalen Reaktionen und wird aus dem Gewebe in therapeutisch effektiver Konzentration resorbiert [19]. Eine randomisierte Studie („SubQ“) vergleicht derzeit prospektiv eine intravenöse mit einer subkutanen Applikation hinsichtlich Effektivität und Toxizität.

In der Phase-III-Studie APEX erzielte die Bortezomibtherapie eine Gesamtansprechrate von 43% mit einem 6%igen Anteil kompletter Remissionen und war damit einer hoch dosierten Dexamethasontherapie signifikant überlegen [31, 32]. Das mediane Überleben lag bei 29,8 Monaten unter Bortezomib verglichen mit 23,9 Monaten für Dexamethason (p=0,027), obwohl nach frühzeitiger Aufgabe der Randomisation mehr als 62% der Patienten des Dexamethasonarms bereits vor einer Erkrankungsprogression Bortezomib erhielten (Tab. 2). Ein relativer Vorteil von Bortezomib gegenüber Dexamethason bestand in allen analysierten Subgruppen; allerdings hatten Patienten nach Thalidomid-Vortherapie eine insgesamt schlechtere Prognose [40].

Tab. 2

Überblick über Phase-III-Studien bei rezidiviertem Myelom

Schema

Studie

ORR

(%)

CR

(%)

TTP/PFS/EFS

(Monate)

Überleben

(Monate)

Bortezomib

APEX [31, 32]

43

9

6

30

Bortezomib + PegLD

MMY 3001 [21]

44

13

9

n.e.

Lenalidomid + Dexamethason

MM-009

MM-010

[2, 4, 42]

61

15

11

35

Thalidomid

OPTIMUM [16]

19

2

10

82% nach 1 Jahr

ORR Gesamtansprechrate, CR komplette Remission, TTP/PFS/EFS Dauer der Erkrankungskontrolle (Zeit bis zu einer erneuten Progression oder einem definierten Ereignis), PegLD pegyliertes liposomales Doxorubicin, n.e. nicht erreicht.

In der bislang einzigen Phase-III-Studie, die eine Bortezomib-Kombination mit einer Bortezomib-Monotherapie verglichen hat, war ein Zusatz von pegyliertem liposomalem Doxorubicin zu Bortezomib einer Bortezomib-Monotherapie hinsichtlich der TTP und dem Überleben signifikant überlegen (Tab. 2, [22]). In zahlreichen weiteren Phase-II-Studien waren Kombinationen von Bortezomib mit Steroiden und/oder konventioneller Chemotherapie und/oder neuen Substanzen jeweils sehr effektiv hinsichtlich des Therapieansprechens und der Progressionsfreiheit (Tab. 3, [1, 14, 17, 25]). Randomisierte Vergleiche mit einem zu definierenden Standard (Bortezomib-Monotherapie oder Bortezomib/Dexamethason) stehen jeweils noch aus. Aufgrund der guten Aktivität in der DSMM VI-Studie, einer Phase-II-Studie der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom (DSMM; [14], Tab. 3) vergleicht derzeit eine Phase-III-Studie, die sog. VelKom-Studie in Deutschland Bortezomib/Dexamethason mit Bortezomib/Dexamethason plus Cyclophosphamid (50 mg täglich oral).

Tab. 3

Bortezomib-Kombinationen bei rezidiviertem Myelom

Bortezomibpartner

Phase

n

ORR

(%)

CR

(%)

TTP/PFS/EFS

(Monate)

Dexamethason

Cyclophosphamid [14]

II

54

82

16

12

Dexamethason

Adriamycin [25]

II

64

67

9

34% nach 1 Jahr

Dexamethason

Lenalidomid [33]

II

64

67

n.a.

n.a.

Dexamethason

Cyclophosphamid

Thalidomid [10]

II

70

88

46

14,6

ORR Gesamtansprechrate (CR+PR), CR komplette Remission, TTP/PFS/EFS Dauer der Erkrankungskontrolle (Zeit bis zu einer erneuten Progression oder einem definierten Ereignis), n.a. nicht angegeben.

Die wichtigsten Toxizitäten einer Bortezomibtherapie bei rezidiviertem Myelom bestehen in einer transienten zyklischen Thrombozytopenie und Neutropenie, peripherer Neuropathie und gastrointestinalen Irritationen. Gelegentlich werden Hypotensionen nach der Gabe beobachtet, und viele Patienten können eine vorbestehende antihypertensive Medikationen unter Bortezomibtherapie reduzieren. Ein früher hohes Risiko der Varizella-zoster-Reaktivierung lässt sich bereits durch minimale prophylaktische Gaben antiviraler Medikamente (z. B. Aciclovir, Valaciclovir) zuverlässig kontrollieren [15].

3 Lenalidomid (Revlimid©)

Das immunmodulatorische Thalidomidderivat Lenalidomid besitzt eine definierte Monoaktivität (Therapieansprechen ≥PR 26%, TTP 5,2 Monate; [34]). Es ist derzeit in Kombination mit Dexamethason für die Therapie des rezidivierten Myeloms in der EU zugelassen. Grundlage der Zulassung waren zwei Phase-III-Studien, die eine signifikant längere TTP und Gesamtüberlebenszeit (OS) sowie signifikant bessere Ansprechraten der Kombination zeigten, verglichen mit einer alleinigen hoch dosierten Dexamethasontherapie (Studien MM009 und MM010; Tab. 2; [3, 4, 42]). Die Gesamtansprechrate (CR+PR) bei Therapie mit Lenalidomid/Hochdosis-Dexamethason (RD) lag bei 60,6%, verglichen mit 21,9% bei einer alleinigen Dexamethasontherapie (p<0,001) und die CR-Rate lag bei 15% vs. 2% (p<0,001). Die mediane TTP mit RD betrug 13,4 Monate, verglichen mit 4,6 Monate bei alleiniger Dexamethasontherapie (p<0,001). Nach einer medianen Nachbeobachtung von 48 Monaten lag das mediane Überleben bei 38,0 vs. 31,6 Monaten (p=0,045), obwohl 47,6% der Patienten des Dexamethasonarms vorzeitig Revlimid erhielten [4]. Die wichtigsten Nebenwirkungen von RD umfassen Neutropenien, Thrombozytopenien, venöse Thrombembolien und Infektionen [3, 42].

Eine Subgruppenanalyse belegte, dass RD auch nach Thalidomid-Vortherapie einer alleinigen Dexamethasontherapie überlegen ist [41]. Lediglich bei Thalidomid-refraktären Patienten war die Erkrankungskontrolle mit RD schlechter als bei Thalidomid-sensiblen Patienten.

Es werden intensiv weitere Lenalidomid-Kombinationstherapien geprüft

Gegenwärtig werden intensiv weitere Lenalidomid-Kombinationstherapien geprüft, so z. B. Kombinationen mit Doxorubicin, Cyclophosphamid, Bortezomib und selbst Thalidomid (Tab. 4). Bei Substanzen, die ebenfalls myelosuppressiv sind (z. B. Doxorubicin, Cyclophosphamid, Bendamustin), ist meistens zunächst eine erneute Dosisfindung für Lenalidomid und/oder den Kombinationspartner erforderlich. Erste Ergebnisse der Kombinationsstudien weisen darauf hin, dass die Remissionsraten bei Dreifach- oder Vierfachkombinationen allgemein höher sind als bei RD; so lag z. B. die Gesamtansprechrate (ORR) in der DSMM-Studie zu Lenalidomid/Adriamycin/Hochdosis-Dexamethason (RAD) in einem Phase-I/II-Design an 79 Patienten bei 73%, darunter 14,5% CR und 43% VGPR („very good partial remission“, [12]). Allerdings war die mediane TTP in dieser Kombination mit 10,4 Monaten kürzer als in den Phase-III-Studien zu RD vs. Dexamethason (MM009 und MM010). Insofern können derzeit außerhalb klinischer Studien breitere Kombinationen über RD hinaus bei fehlender Zulassung und unzureichender Daten nicht empfohlen werden.

Tab. 4

Lenalidomid-Kombinationen bei rezidiviertem Myelom

Lenalidomid-Partner

Phase

n

ORR

(%)

CR

(%)

TTP/PFS/EFS

(Monate)

Dexamethason

Cyclophosphamid [29]

I/II

31

93

19

71% nach 1 Jahr

Dexamethason

Cyclophosphamid [38]

I

31

81

n.a.

n.a.

Dexamethason

Adriamycin [11]

I/II

69

77

21

10,4

Melphalan

Prednison

Thalidomid [2]

I/II

44

75

n.a.

n.a.

ORR Gesamtansprechrate (CR+PR), CR komplette Remission, TTP/PFS/EFS Dauer der Erkrankungskontrolle (Zeit bis zu einer erneuten Progression oder einem definierten Ereignis), n.a. nicht angegeben.

4 Bendamustin

Bendamustin ist derzeit in Deutschland bei fortgeschrittenem multiplem Myelom im Stadium II mit Progress oder Stadium III (nach Salmon und Durie) im Kombinationsprotokoll mit Prednison zugelassen (Tab. 1).

In der Rezidivtherapie des MM lag die maximal tolerable Dosis (MTD) in einer Phase-I-Studie bei 31 Patienten mit rezidiviertem oder progredientem Myelom nach Hochdosistherapie bei 100 mg/m2 an den Tagen 1 und 2 28-tägiger Therapiezyklen. Die Gesamtansprechrate lag bei 55%, mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 6 Monaten [11]. Dosislimitierend bei Therapie mit Bendamustin ist meist Myelosuppression. Ein bedeutender Vorteil der Substanz liegt darin, dass sie keine relevante Neurotoxizität aufweist

In einer weiteren Phase-I-Studie wurde die maximal tolerable Dosis für Thalidomid bei Kombination mit festen Dosen Bendamustin (60 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 q 28 Tage) und Prednisolon (100 mg Tage 1, 8, 15 und 22) bis 200 mg Thalidomid täglich nicht erreicht. In dieser Studie lagen das mediane progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben der Patienten bei 11 bzw. 19 Monaten [27].

Im Rahmen einer Phase-I-Studie erwies sich eine Kombination von Bendamustin und Bortezomib bereits auf der ersten Dosisstufe (Bendamustin 70 mg/m2, Bortezomib 1,3 mg/m2 Tage 1, 4, 8, 11 alle 3 Wochen) als nicht tolerabel. Unabhängig hiervon gibt es jedoch erste Erfahrungsberichte zu einem eskalierenden Zusatz von Bendamustin bei Ineffektivität von Bortezomib/Dexamethason [7].

5 Retreatment und Sequencing

Die Frage eines Retreatments, der Wiederaufnahme einer zuvor gleichermaßen effektiven wie tolerablen Therapie oder zumindest deren Leitkomponente bei Therapie mit neuen Substanzen ergibt sich überwiegend bei/nach Therapie mit Bortezomib oder Bendamustin, da diese zeitlich begrenzt erfolgen (z. B. 8 Zyklen bei Bortezomib). Therapien mit ImIDs (Thalidomid, Lenalidomid) hingegen erfolgen meist bis zum Effektivitätsverlust oder zum Auftreten intolerabler Nebenwirkungen. Möglich und durch Daten belegt sind aber ImID-Sequenzen. So ist im Erkrankungsrezidiv eine Therapie mit Lenalidomid in Kombination mit hoch dosiertem Dexamethason einer alleinigen Dexamethasontherapie auch nach Vortherapie mit Thalidomid (z. B. nach MPT-Primärtherapie) signifikant überlegen, sodass diese Sequenz – Lenalidomid nach Thalidomid – prinzipiell sinnvoll erscheint [41]. Über die Effektvität von Thalidomid nach Vortherapie mit Lenalidomid gibt es dagegen noch keine Daten.

Eine wiederholte Therapie mit Bortezomib wird erstmals prospektiv in der sog. RETRIEVE-Studie untersucht. Patienten mit einem Therapieansprechen auf Bortezomib und nachfolgend zumindest 6-monatiger Progressionsfreiheit werden erneut mit Bortezomib (+/− Dexamethason) behandelt. Zwischenergebnisse weisen auf eine Rate zumindest partieller Remissionen von 60% hin. 34% der Patienten erhielten alle 8 Therapiezyklen. Es ergaben sich bislang keine Hinweise auf kumulative Toxizität [26]. Auch erste Ergebnisse aus der Nachbeobachtung der VISTA-Studie bestätigen diesen Eindruck [37].

6 Autologe Transplantation im Rezidiv

Vor Einführung der neuen Substanzen in die Rezidivtherapie wurden autologe Transplantationen im Rezidiv häufig durchgeführt, entweder als Erstransplantation oder als erneute Transplantation bei auf konventionelle Therapien refraktärer Erkrankung. Der Erfolg ist abhängig von der Effektivität einer vorangegangenen Transplantation, der Anzahl der Vortherapien und dem Zeitintervall zwischen den Transplantationen. Eine kürzlich publizierte Studie zur Salvagetransplantation nach vorangegangener Hochdosistherapie berichtete jedoch enttäuschende Ergebnisse [21]. Die mediane Zeit zwischen den beiden Transplantationen lag bei 37 Monaten und das mediane Follow-up nach der zweiten Transplantation betrug 15 Monate. Nach einer Transplantation im Rezidiv lag das progressionsfreie Überleben bei 8,5 Monaten und das mediane Überleben bei 20,7 Monaten. Beide Endpunkte waren damit ungünstiger als der Verlauf der in den Phase-III-Studien zu den neuen Substanzen behandelten Patienten (APEX, MM009, MM010, OPTIMUM). Patienten mit allenfalls 5 vorangegangenen Therapielinien und einer TTP von mehr als 12 Monaten nach der vorangegangenen autologen Transplantation wiesen ein günstigeres Überleben auf. Die therapieassoziierte Mortalität bei Transplantation im Rezidiv lag bei 7%. Insgesamt hat die autologe Transplantation im Rezidiv nur bei ausgewählten Patienten einen Stellenwert.

Eine allogene Transplantation bietet sich am ehesten bei Hochrisikopatienten an, sollte jedoch generell nur im Rahmen einer klinischen Studie erfolgen [35].

7 Therapieentscheidung in der Rezidivsituation

Patienten, die in der Primärtherapie ausschließlich mit traditionellen Substanzen oder Regimen behandelt worden sind, sollten im Rezidiv frühzeitig eine der neuen Substanzen erhalten. Der Einsatz einer neuen Substanz im Rezidiv verlängert das Überleben gegenüber einer alleinigen Therapie mit traditionellen Regimen [13]. Die geprüften Therapien sind Bortezomib, Bortezomib in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin und Lenalidomid in Kombination mit zunächst hoch dosiertem Dexamethason.

Die Wiederaufnahme einer vorangegangenen Behandlung empfiehlt sich nur nach guter Effektivität (gutes Ansprechen, Remissionsdauer >12 Monate) und akzeptabler Verträglichkeit. Im Allgemeinen wird man einen Wechsel des Regimes anstreben. Jedoch spielt die Patientenpräferenz eine große Rolle.

Ältere Patienten bevorzugen häufig ein ihnen bekanntes Regime

Gerade ältere Patienten bevorzugen häufig ein vorheriges Regime, dessen Ablauf und mögliche Nebenwirkungen ihnen genau bekannt sind. Letztlich entscheidet oft die Praktikabilität (orale Therapie mit monatlichen Wiedervorstellungen vs. häufige intravenöse Injektionen). Eine erneute Hochdosistherapie und autologe Transplantation kommen nur nach langer vorangegangener Remission in Frage.

Mit zunehmendem Einsatz neuer Substanzen in der Primärtherapie gewinnen Daten zu effektiven und tolerablen Sequenzen neuer Substanzen zunehmend Bedeutung.

Nach einer Primärtherapie mit MPT empfiehlt sich ein Wechsel auf eine bortezomibhaltige Therapie im Rezidiv, insbesondere bei Patienten, die Thalidomid bis zur Progression oder zumindest für einen langen Zeitraum (mehr als 12 Monate) erhalten haben. Die randomisierten Studien sprechen für eine Kombination von Bortezomib mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin im Rezidiv. Kombinationen mit Cyclophosphamid erzielen noch höhere Remissionsraten.

Nach einer bortezomibhaltigen Primärtherapie (z. B. Bortezomib-Melphalan/Prednison; VMP) bietet sich im Regelfall ein Wechsel auf Lenalidomid/Dexamethason an, wobei die publizierten Daten aus der Primärtherapie (ECOG-Studie E3A04) abweichend von den Zulassungsstudien für eine Kombination von Lenalidomid mit niedrig dosiertem (low dose) Dexamethason sprechen. Zumindest sollte jedoch die Dexamethason-Dosisintensität möglichst bald nach Erreichen einer Remission reduziert werden. Nur bei gutem Therapieansprechen, langer erster Remission und fehlender Neurotoxizität sollte eine Wiederaufnahme einer bortezomibhaltigen Primärtherapie erwogen werden.

Auch residuelle Toxizitäten vorangegangener Therapien oder Begleiterkrankungen beeinflussen die Therapieentscheidung im Erkrankungsrezidiv. Ist eine relevante Neuropathie nachweisbar oder erscheint aufgrund von Begleiterkrankungen (z. B. langjährig unzureichend eingestellter Diabetes mellitus) das neurotoxische Risiko erhöht, sollte eine nicht neurotoxische Therapie wie z. B. Lenalidomid/Dexamethason oder Bendamustin gewählt werden. Beide Regime bieten sich insbesondere auch bei thalidomidrefraktären Patienten mit einer Neuropathie an, die nicht mit Bortezomib behandelt werden können. Bei konsequenter Umsetzung der etablierten Empfehlungen zur Prophylaxe von VTE [24] ist ein Einsatz von IMiDs auch bei Patienten mit erhöhtem Risiko nach einer VTE möglich.

Bortezomib kann auch bei eingeschränkter Nierenfunktion ohne Dosismodifikation eingesetzt werden. Lenalidomid wird partiell renal eliminiert. Allerdings gibt es mittlerweile gut begründete Dosismodifikationsempfehlungen für Lenalidomid selbst bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz.

8 Fazit für die Praxis

Regime unter Einsatz neuer Substanzen verlängern das Überleben von Myelompatienten im Rezidiv gegenüber ausschließlich traditionellen Regimen. Der Erkenntnisstand zu optimalen Kombinationen oder Sequenzen von Therapien ist derzeit noch unzureichend.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor weist auf folgende Beziehungen hin: Der Autor wird für gelegentliche Referententätigkeit durch die Firmen Janssen-Cilag GmbH, Celgene GmbH und Mundipharma honoriert.

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