Der Onkologe

, Volume 15, Issue 12, pp 1215–1222

Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms

Authors

    • Onkologie, Hämatologie und Knochenmarktransplantation mit Sektion Pneumologie, Universitäres Cancer Center Hamburg – Hubertuswald TumorzentrumUniversitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
  • D. Arnold
    • Onkologie, Hämatologie und Knochenmarktransplantation mit Sektion Pneumologie, Universitäres Cancer Center Hamburg – Hubertuswald TumorzentrumUniversitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
  • C. Bokemeyer
    • Onkologie, Hämatologie und Knochenmarktransplantation mit Sektion Pneumologie, Universitäres Cancer Center Hamburg – Hubertuswald TumorzentrumUniversitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Leitthema

DOI: 10.1007/s00761-009-1722-0

Cite this article as:
Schuch, G., Arnold, D. & Bokemeyer, C. Onkologe (2009) 15: 1215. doi:10.1007/s00761-009-1722-0
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Zusammenfassung

Das Kolonkarzinom gehört zu den häufigsten Tumorentitäten und wird bei der Mehrheit der Patienten im lokalisierten Stadium diagnostiziert. Das Rezidivrisiko schwankt je nach Stadium zwischen 10 und 80%, kann aber bei Risikopatienten mit einer postoperativen Chemotherapie in relevantem Maße gesenkt werden. Im Stadium III ist die adjuvante Chemotherapie eindeutig indiziert, sofern keine Kontraindikationen vorliegen. Im Stadium II hat die Chemotherapie einen nur marginalen Effekt auf das rezidivfreie Überleben und wird daher nicht routinemäßig empfohlen. Bei Vorliegen von Risikofaktoren wie Perforation, unzureichender Anzahl untersuchter Lymphknoten etc. kann die Chemotherapie jedoch auch im Stadium II eine relevante Verbesserung bringen und sollte individuell mit den Patienten diskutiert werden. Es wird die Kombination aus Oxaliplatin plus 5-FU/Folinsäure (FOLFOX) empfohlen. Alternativ können auch orale Fluoropyrimidine als Monotherapie gegeben werden.

Neueste Daten lassen den Vorteil der adjuvanten Chemotherapie bei älteren Patienten fraglich erscheinen. Weiterhin konnte die erste Studie von Bevacizumab in der adjuvanten Situation nicht die gestellten Erwartungen erfüllen.

Schlüsselwörter

KolonkarzinomRezidivrisikoAdjuvante ChemotherapieFOLFOXBevacizumab

Adjuvant therapy in colon cancer

Abstract

Colon cancer is one of the leading cancer diseases in the Western world, with most patients having localized tumors upon their initial diagnosis. Adjuvant chemotherapy is clearly recommended for patients with Dukes C disease. In Dukes B colon cancer, chemotherapy has only marginal effects and is therefore not routinely recommended. However, in patients with risk factors such as insufficient lymph node removal, perforation, etc., chemotherapy might have more impact and should be individually discussed with the patient. Routinely, the combination of oxaliplatin plus 5FU/LV (FOLFOX) should be used. Oral fluoropyrimidines may be given alternatively.

Recent results questioned the benefit of adjuvant chemotherapy in elderly patients. Data on bevacizumab combined with FOLFOX did not meet the expectations and will be discussed in detail.

Keyword

Colon cancerDukes C diseaseAdjuvant chemotherapyFOLFOXBevacizumab

Die Prognose von Patienten mit lokalisiertem Kolonkarzinom wird im Wesentlichen durch das Tumorstadium bestimmt. Nach alleiniger Operation muss in Abhängigkeit vom Tumorstadium mit einem z. T. erheblichen Rezidivrisiko gerechnet werden, dass durch eine adjuvante Chemotherapie relevant gesenkt werden kann. Die aktuellen Entwicklungen werden im Folgenden ausführlich und praxisrelevant dargestellt.

Das Kolonkarzinom gehört zu den häufigsten Tumorerkrankungen in der westlichen Hemisphäre. In Deutschland wird bei mehr als 37.000 Männern und 36.000 Frauen jährlich ein kolorektales Karzinom erstmalig diagnostiziert [1]. Bei diesen liegt die Tumorerkrankung in etwa 20% im UICC-Stadium I, bei knapp 30% im Stadium II und bei ca. 25% im Stadium III vor [2]. Die Einteilung der Krankheitsstadien erfolgt nach TNM- und UICC-Klassifikation (Tab. 1).

Tab. 1

Stadieneinteilung nach UICC [3]

TNM

Spezifikation

TX

Primärtumor kann nicht beurteilt werden

T0

Kein Anhalt für Primärtumor

Tis

Carcinoma in situ: intraepithelial oder Infiltration der Lamina propria

T1

Tumor infiltriert Submukosa

T2

Tumor infiltriert Muscularis propria

T3

Tumor infiltriert durch die Muscularis propria in die Subserosa oder in nicht peritonealisiertes perikolisches oder perirektales Gewebe

T4

Tumor infiltriert direkt in andere Organe oder Strukturen und/oder perforiert das viszerale Peritoneum

NX

Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden

N0

Keine regionären Lymphknotenmetastasen

N1

Metastasen in 1–3 regionären Lymphknoten

N2

Metastasen in 4 oder mehr regionären Lymphknoten

MX

Fernmetastasen können nicht beurteilt werden

M0

Keine Fernmetastasen

M1

Fernmetastasen

Stadium

T

N

M

Stadium 0

Tis

N0

M0

Stadium I

T1, T2

N0

M0

Stadium IIA

T3

N0

M0

Stadium IIB

T4

N0

M0

Stadium IIIA

T1, T2

N1

M0

Stadium IIIB

T3, T4

N1

M0

Stadium IIIC

Jedes T

N2

M0

Stadium IV

Jedes T

Jedes N

M1

Die Fünfjahresüberlebensrate bei Patienten mit lokalisierter Erkrankung korreliert mit Eindringtiefe und lymphatischer Ausbreitung zum Zeitpunkt der Operation. Bei Tumoren ohne Infiltration der Subserosa (Stadium I) liegt die Überlebenswahrscheinlichkeit bei 90%. Im Stadium II, d. h. operierte Patienten ohne Lymphknotenbefall, weisen eine spontane Überlebensrate von etwa 80% auf; diese Rate verringert sich bei Tumoren im Stadium III auf ca. 45% [4]. In prognostischer Hinsicht ist der Lymphknotenstatus auch im UICC-Stadium III von besonderer Bedeutung (Abb. 1).

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Abb. 1

Überlebensraten im Stadium III, Kolonkarzinom nach alleiniger OP [5]. Erkrankungen im fortgeschrittenen Stadium III gehen mit einer erheblich geringeren Überlebenswahrscheinlichkeit im Vergleich zum Stadium IIIA einher

Für eine adäquate Stadieneinteilung wird die histopathologische Untersuchung von mindestens 12 entnommenen Lymphknoten gefordert. Eine geringere Anzahl kann das Vorliegen eines höheren Stadiums nicht zuverlässig ausschließen, weshalb diese Patienten als Stadium II „mit Risikofaktor“ (Rf.) klassifiziert werden. Die Prognose dieser Patienten ist deutlich schlechter als die der anderen Patienten im Stadium II [6, 7]. Eine Reihe weiterer Risikofaktoren im Stadium II gehen mit einer erhöhten Rezidivwahrscheinlichkeit einher und sollten in das individuelle Aufklärungsgespräch einbezogen werden (s. u.).

Therapiestudien zur adjuvanten Therapie haben aufgrund ihres definitiven Endpunkts des Gesamtüberlebens eine relativ lange Laufzeit. Um die Erkenntnisse schneller in die alltägliche Behandlung einfließen lassen zu können, wurde krankheitsfreies Überleben nach 3 Jahren etabliert. In einer großen retrospektiven Untersuchung konnte eine starke Korrelation zwischen dem Gesamtüberleben und dem krankheitsfreien Dreijahresüberleben („3-J-DFS“) nachgewiesen werden [8]. Dementsprechend ist dieser ein akzeptierter Endpunkt adjuvanter Therapiestudien geworden. Neuere Analysen postulieren sogar, dass aufgrund der guten Korrelation auch das „2-J-DFS“ einen Stellenwert haben kann. Einschränkend muss erwähnt werden, dass dies nur für den Effekt der Chemotherapie, nicht aber den der monoklonalen Antikörper belegt ist [9].

1 Indikation zur adjuvanten Chemotherapie

Bei Tumoren im Stadium I ist eine adjuvante Chemotherapie aufgrund der sehr guten Spontanprognose mit einer mehr als 90%igen Heilungsrate nicht indiziert. Eine weitere Verbesserung der Prognose durch eine zusätzliche Therapie ist nicht zu erwarten.

Im Stadium II ohne Risikofaktoren wird der Effekt einer adjuvanten Chemotherapie als marginal eingeschätzt und daher in fast allen Leitlinien, u. a. der deutschen S3-Leitlinie, nicht generell empfohlen [7]. Im Gegensatz dazu wird empfohlen, die adjuvante Therapie beim Vorliegen von Risikofaktoren unter Abwägung der individuellen Risikokonstellation zu erwägen und die möglichen Effekte und Nebenwirkungen mit dem Patienten individuell ausführlich zu besprechen.

Im Stadium III ist die adjuvante Chemotherapie durch randomisierte Studien und Metaanalysen eindeutig belegt und wird daher generell empfohlen. Die Therapie sollte als Kombination von Oxaliplatin und Fluoropyrimidin gegeben werden. Bei Kontraindikationen gegen Oxaliplatin, wie z. B. Polyneuropathie, reduziertem Allgemeinzustand oder hohem Lebensalter sollte eine Monotherapie mit Capecitabin oder infusionalem 5-FU/FS erwogen werden (s. u. bei „Adjuvante Chemotherapie im Stadium III“). Das häufig fortgeschrittene Alter ist per se keine Kontraindikation gegen eine adjuvante Therapie: Sargent et al. haben bereits 2001 gezeigt, dass der Zugewinn an Überlebensverbesserung durch 5-FU/FS altersunabhängig besteht [10]. Eventuell bestehende Komorbiditäten der Patienten sollten jedoch in Risikoabwägung und Therapieentscheidung einfließen. In den aktuellen S3-Leitlinien werden u. a. schlechter Allgemeinzustand (WHO <2), unkontrollierte Infektionen, Leberzirrhose Child B und C, schwere KHK und/oder Herzinsuffizienz, präterminale und terminale Niereninsuffizienz, reduzierte Knochenmarkfunktion als Kontraindikationen für die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie genannt [7].

Die adjuvante Therapie mit zytotoxischen Substanzen ist mit dem Risiko erheblicher Nebenwirkungen assoziiert und sollte daher ausschließlich von onkologisch sachkundigen Ärzten durchgeführt werden. Der Therapiebeginn sollte in einem Zeitraum von 8 Wochen nach Operation erfolgen. Ein späterer Beginn ist mit einer signifikant schlechteren Prognose assoziiert [11, 12]. Die Therapie sollte über ein halbes Jahr durchgeführt werden [13].

2 Adjuvante Chemotherapie im Stadium III

Die Indikation zur adjuvanten Chemotherapie im Stadium III ist seit vielen Jahren etabliert: Frühe Studien mit 5-FU haben eine Verbesserung des Fünfjahresgesamtüberlebens um 8–12% gegenüber reiner Nachbeobachtung gezeigt [14]. Aus diesen Untersuchungen resultierte der langjährige Standard eines 5-FU-Bolus-Schemas mit der Biomodulation durch Folinsäure (FS), entweder nach dem MAYO-Clinic-Protokoll oder dem Roswell-Park/NSABP-Schema, die jeweils über ein halbes Jahr postoperativ durchgeführt wurden. Schemata mit 5-FU-Dauerinfusion waren bei gleicher Effektivität weniger toxisch im Vergleich zur Bolusgabe [15, 16]. Allerdings sind die kontinuierlichen 5-FU-Gaben in der Durchführung relativ aufwendig und erfordern einen dauerhaften Venenzugang, z. B. über ein Portsystem.

Die Einführung der oralen Fluoropyrimidine brachte eine erhebliche Erleichterung für die Patienten. Zwei randomisierte Studien konnten den Nachweis für die Gleichwertigkeit einer Therapie mit UFT/FS oder Capecitabin gegenüber einem 5-FU-Bolusschema demonstrieren [17, 18]. Capecitabin zeigte gegenüber Bolus-5-FU ein signifikant günstigeres Toxizitätsprofil (Grad 3/4-Toxizitäten: p<0,001) sowie die Tendenz zur Überlegenheit im krankheitsfreien Überleben [18]. Nach Empfehlung der aktuellen S3-Leitlinie sollte bei Indikation zur Monotherapie ein orales Fluoropyrimidin, vorzugsweise Capecitabin, oder ein infusionales 5-FU-Schema gewählt werden, während Bolusregime aufgrund der zumindest tendenziell schlechteren Wirksamkeit und höheren Toxizität nicht mehr eingesetzt werden sollten.

2.1 Kombinationstherapien

Im Rahmen der MOSAIC-Studie wurde die Kombination von Oxaliplatin mit infusionaler Gabe von 5-FU/FS im FOLFOX 4-Schema randomisiert untersucht. Im Vergleich zu 5-FU/FS konnte das krankheitsfreie Überleben durch Oxaliplatin signifikant um 5% (Stadien II und III) verbessert werden [19]. Im Stadium III wird das krankheitsfreie Überleben nach 6 Jahren um 5,9% gegenüber 5-FU/FS verbessert. Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von ca. 25%. Die aktuell veröffentliche Endauswertung zeigt auch im Hinblick auf das Gesamtüberleben aller Patienten (Stadien II und III) einen starken Trend. Im Stadium III wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens um 4,2% gegenüber 5-FU/FS alleine erzielt (p=0,023). Die Wirksamkeit oxaliplatinhaltiger Kombinationen wurde in einer weiteren Studie (NSABP C-07) in der Kombination von Oxaliplatin mit 5-FU/FS als Bolusschema bestätigt [20]. Analog zur MOSAIC-Studie zeigte sich eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens. Somit besteht eine Stufe-1a-Evidenz für die Verwendung von Oxaliplatin in Kombination mit 5-FU/FS.

Die Verbesserung der Wirksamkeit geht jedoch auch mit einer erhöhten Nebenwirkungsrate einher. Im FOLFOX4-Arm der MOSAIC-Studie zeigte sich ein deutlicher Anstieg der Grad-3/4-Neutropenieraten auf 41% gegenüber 4% im Kontrollarm. Diese Toxizität führte in dieser Schlüsselstudie jedoch nicht zu einem Anstieg der Mortalität. Beim Bolus-“FLOX“-Schema ist die Rate schwerer Diarrhöen in beiden Armen deutlich höher und die Mortalität während des Therapieintervalls betrug mehr als 1% [21]. Daher sollte das infusionale FOLFOX-Schema dem Bolus-FLOX vorgezogen werden.

Bei beiden Therapieprotokollen kam es gleichermaßen zur Ausbildung der oxaliplatinspezifischen Neuropathie in einer Größenordnung von 12% im Grad 3 und mehr als 30% im Grad 2. Erfreulicherweise ist diese im Verlauf bei einem Großteil der Patienten reversibel. Vier Jahre nach Therapieabschluss weisen noch knapp 3% eine Neuropathie Grad 2 und 0,7% Grad 3 auf [20]. Trotzdem müssen die Patienten sorgfältig über diese potenziell schwerwiegende Nebenwirkung aufgeklärt werden.

Eine aktuelle Frage ist, ob ältere Patienten von mehr als 70 Jahren eine Kombinationstherapie erhalten sollen: Die Metaanalyse der ACCENT-Gruppe, in die seit 2003 prospektiv alle Therapiestudien zur adjuvanten Therapie im Stadium II/III eingearbeitet werden, zeigte, dass diese Patienten hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens und Gesamtüberlebens keinen Vorteil von einer intensiveren Therapie hatten und im Trend mit der Kombinationstherapie sogar schlechtere Ergebnisse auswiesen als die Arme mit Fluoropyrimidinen alleine (HR 1,11, 95%-CI 0,97–1,27 bzw. HR 1,14, 95%-CI 0,98–1,32 für DFS und Gesamtüberleben; zum Vergleich: Patienten <70 Jahre: HR 0,85 bzw. 0,86 [22]). In der Metaanalyse war die Therapiemortalität im Trend im Kombinationsarm höher. Gegen die Metaanalyse kann eingewandt werden, dass hier verschiedene experimentelle Arme eingegangen sind, u. a. mit 5-FU-Bolus-Schemata oder oralen Fluoropyrimidinen. In der MOSAIC-Studie war die Mortalität weder bei älteren noch bei jüngeren Patienten erhöht. Allerdings haben die beiden neuen Studien mit FOLFOX, mit oder ohne monoklonale Antikörper Cetuximab (PETACC-8-Studie) bzw. Bevacizumab (NSABP C-08-Studie), zumindest geringe Mortalitätsraten für Patienten >70 Jahre gezeigt – dies auch im ausschließlichen Chemotherapiearm [23]. In der PETACC-8-Studie hat die Studienleitung die Weiterbehandlung von Patienten >70 Jahre ausgesetzt.

Es ist fraglich, ob dieser Schluss aus heutiger Sicht verallgemeinert werden kann. Vielmehr sollte eine sorgfältige Beurteilung des Patientenstatus und die differenzierte Indikationsstellung in Abhängigkeit vom „biologischen“ Alter im Vordergrund stehen.

Nach Abwägung von Nutzen und Nebenwirkungen besteht bei Patienten im Stadium III aufgrund des signifikanten Vorteils des Gesamtüberlebens die eindeutige Empfehlung zu einer oxaliplatinbasierten Chemotherapie [7]. Während heute noch einer auf ein infusionales Regime aufbauenden Kombination der Vorzug gegeben werden sollte, wurde die Kombination von Capecitabin mit Oxaliplatin (XELOX-Regime) bereits in einer randomisierten Studie untersucht. Die bislang veröffentlichten Toxizitätsdaten zeigen keine zusätzlichen oder unerwarteten Nebenwirkungen [24]. Im indirekten Vergleich mit anderen Studien scheint XELOX sicherer zu sein, so dass die Hoffnung besteht, dass diese Kombination nicht nur die bequemste, sondern möglicherweise auch die sicherste Kombinationstherapie in der adjuvanten Situation werden kann. Die finalen Daten zur Wirksamkeit und Toxizität bzw. Mortalität der Kombination von Capecitabin und Oxaliplatin werden 2009/2010 erwartet.

Irinotecan hat keinen Stellenwert in der adjuvanten Situation. Obwohl die Kombinationen von 5-FU/FS mit Irinotecan in der Therapie der metastasierten Erkrankung ebenso aktiv sind wie die Oxaliplatin-Kombinationen, ist in der adjuvanten Situation durch den Einsatz von Irinotecan keine Prognoseverbesserung erzielt worden [25, 26].

3 Adjuvante Chemotherapie im Stadium II

Generell akzeptierte Empfehlungen für eine postoperative Therapie in Stadium II existieren nicht. Bei einer sehr guten Prognose mit einer Überlebensrate von etwa 80% mit rein operativer Therapie ist der zu erwartende Therapieeffekt durch eine adjuvante Chemotherapie relativ klein: Verschiedene Metaanalysen mit z. T. mehr als 4000 Patienten konnten zwar einen starken Trend, jedoch keinen signifikanten Vorteil zugunsten einer adjuvanten Therapie erbringen [27, 28]; allerdings kann man von einem Überlebensvorteil mit 5-FU/FS von absolut 2−4% gegenüber der Kontrolle ausgehen. Die QUASAR-Studie, mit 3239 randomisierten Patienten die größte Einzelstudie, belegte einen geringen, aber statistisch signifikanten Überlebensvorteil von mehr als 3% (95%-CI 0,71–0,97; p=0,02). Allerdings ist das Patientenkollektiv in dieser Studie relativ heterogen: Bei 8% der Patienten lag ein UICC-Stadium III vor, außerdem hatten 29% der Patienten ein Rektumkarzinom (und kein Kolonkarzinom). Dennoch sind die Ergebnisse der Prognoseverbesserung in allen Therapiegruppen konsistent [29].

In der zuvor erwähnten MOSAIC-Studie waren knapp 1000 Patienten im Stadium II eingeschlossen. Die Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens durch Zugabe von Oxaliplatin zu 5-FU/FS (für Patienten im FOLFOX-Arm, gegenüber 5-FU/FS) betrug 3,8%, und war nicht signifikant [19]. In der Analyse der Gesamtüberlebens resultierte ebenfalls keine Verbesserung,. Aufgrund dieser Daten kann keine zwingende Indikation für den Einsatz von Oxaliplatin im Stadium II abgeleitet werden.

4 Stadium II mit Risikofaktoren

In den frühen Therapiestudien konnten klinische Parameter als Risikofaktoren für eine schlechteres Überleben im Stadium II identifiziert werden, die allerdings in den einzelnen Studien unterschiedlich waren. Als gesichert gelten T4-Stadien sowie Obstruktion bzw. Ileus und Perforation bei Diagnose bzw. Operation. Weitere, in retrospektiven Analysen beschriebene Risikofaktoren sind z. B. Differenzierungsgrad, lymphovaskuläre bzw. Blutgefäßinvasion, erhöhter CEA-Ausgangswert u. a. [7]. Bei diesen Faktoren ist die Datenlage allerdings so heterogen, dass sie nicht als Prognoseparameter für eine Therapieentscheidung herangezogen werden sollten.

Der wichtigste Parameter zur Abschätzung der Prognose ist die Qualität der Resektion hinsichtlich der Lymphknotenentfernung: Eine Analyse von mehr als 35.000 N0-Stadien erbrachte Fünfjahres-Überlebensraten für Patienten mit 1−7 untersuchten Lymphknoten von weniger als 50%, bei 8−12 Lymphknoten von 56% und bei mehr als 13 Lymphknoten 63% [30]. Demnach ist die pathologische Untersuchung von mindestens 12–14 Lymphknoten für jedes operierte Kolonkarzinom zu fordern, um eine korrekte Stadienbestimmung mit den daraus resultierenden therapeutischen Konsequenzen vorzunehmen.

Offenbar profitieren Patienten mit „Hochrisiko“-Stadium II besonders von einer adjuvanten Chemotherapie. In den Studien der NSABP zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens bei diesen Patienten durch die Therapie mit 5-FU/FS [31]. In der MOSAIC-Studie konnte für Patienten mit den dort definierten Risikofaktoren (T4-Stadium, Tumorperforation oder -einriss, Ileus, schlecht differenzierter Tumor, venöse Invasion, weniger als 10 untersuchte Lymphknoten) eine weitere Verbesserung durch die zusätzliche Gabe von Oxaliplatin mit Steigerung des krankheitsfreien Überlebens um 7,2% gegenüber 5-FU/FS alleine gezeigt werden. Damit war der Zugewinn an krankheitsfreiem Überleben annähernd genauso groß wie im Stadium III [19].

Zusammenfassend sollte die Empfehlung zur adjuvanten Therapie im Stadium II sorgfältig mit dem Patienten diskutiert werden. Während die deutsche S3-Leitlinie ein eher zurückhaltendes Vorgehen favorisiert und nur beim Vorliegen von Risikofaktoren eine Therapie individuell „erwogen“ werden sollte, spricht sich die amerikanische ASCO-Leitlinie eindeutig für eine sorgfältige Diskussion des Nutzen/Nebenwirkungsrisikos mit dem Patienten aus. Beim Vorliegen von „Hochrisikofaktoren“ spricht die Datenlage für die Kombinationstherapie mit Oxaliplatin.

5 Aktuelle Entwicklungen

5.1 Stellenwert zielgerichteter Substanzen in der adjuvanten Situation

Mit Spannung werden Ergebnisse zur Aktivität neuer zielgerichteter Substanzen, die in der palliativen Therapie Standards geworden sind, in der adjuvanten Situation erwartet. Auf der diesjährigen ASCO-Jahrestagung wurden die Ergebnisse der NASBP-C-08-Studie von N. Wolmark präsentiert. In dieser randomisierten Studie mit mehr als 2600 Patienten im Stadium II (24%) oder Stadium III wurde die Hinzunahme von Bevacizumab zu mFOLFOX 6 untersucht. Bevacizumab wurde dabei zunächst parallel zur Chemotherapie verabreicht. Nach Beendigung der Chemotherapie (nach 6 Monaten) erfolgte die Weiterbehandlung mit Bevacizumab als Monotherapie über weitere 6 Monate. Bei den insgesamt „negativen“ Studienergebnissen für eine Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (HR 0,89; p=0,15) zeigte sich interessanterweise, dass die Hazard ratio nach 1 Jahr, also während der Zeit der Bevacizumab-Verabreichung, signifikant besser für die Kombination war. Nach 3 Jahren war dieser Vorteil nicht mehr signifikant, sodass eine Auswirkung auf das Gesamtüberleben nicht erwartet werden kann [32]. Von der noch laufenden europäischen AVANT-Studie werden keine grundlegend besseren Ergebnisse erwartet.

In der aktuell noch laufenden PETACC-8-Studie wird die Kombination von Cetuximab mit FOLFOX im Stadium III, bei Patienten mit ausgeschlossener K-RAS-Mutation, geprüft. Mit den Ergebnissen dieser Studie wird nicht vor 2011 gerechnet.

Die Verwendung von Antikörpern in der adjuvanten Situation ist daher bislang, auch auf individueller Basis, nicht gerechtfertigt.

5.2 Aktueller Stellenwert molekularer Marker

Der Vorteil hinsichtlich des Überlebens ist durch eine adjuvante Therapie, wie gezeigt, stadienabhängig unterschiedlich und beträgt, wie erwähnt, zwischen 3 und 15%. Aus diesen Zahlen wird klar, dass die Mehrzahl der Patienten aufgrund des Fehlens zuverlässiger prädiktiver Faktoren für den Therapieerfolg umsonst behandelt wird. Molekulare Marker könnten hier eine bessere Auswahl gewährleisten. In der Literatur der vergangenen Jahre kann v. a. die Mikrosatelliteninstabilität (MSI) als prognostischer Faktor in der adjuvanten Situation gelten [33, 34]. Die Frage, ob die MSI auch als prädiktiver Marker für den Therapieerfolg dienen könnte, wurde bislang widersprüchlich beantwortet. In einem auf dem ASCO 2009 vorgestellten translationalen Projekt der PETACC-3-Studie zeigte sich eine Assoziation von Tumoren im Stadium II insbesondere im Colon ascendens mit einer erhöhten MSI. In der multivariaten Analyse waren T- und MSI-Status im Stadium II signifikante prognostische Faktoren. Im Stadium III spielte der MSI-Status allerdings keine Rolle mehr [35]. Im Rahmen dieser Studie wurde kein prädiktiver Wert des Mikrosatellitenstatus gesehen [36]. Dies steht im Widerspruch zur Analyse der ACCENT-Gruppe, die im Vorjahr postuliert hatte, dass für Patienten mit defizientem Mismatchrepairgen kein Nutzen einer Therapie mit 5-FU besteht. Aufgrund dieser Daten kann die routinemäßige Bestimmung des MSI-Status als prädiktiver Marker im klinischen Alltag nicht empfohlen werden.

Als sehr interessante Entwicklung mit Potenzial für den klinischen Alltag wurde ein RT-PCR-Array von D. Kerr auf dem ASCO 2009 vorgestellt. Dieses auf 18 Gene beschränkte Kit wurde an Tumormaterial von mehr als 1400 Patienten im Stadium II aus der QUASAR-Studie prospektiv untersucht. Der erstellte Rezidivscore erwies sich als valides Werkzeug zur Prognoseeinschätzung. Der Behandlungsscore war allerdings nicht prädiktiv für die Therapie mit 5-FU/FS [37]. Hier sind weitere Entwicklungen abzuwarten.

6 Fazit für die Praxis

Die adjuvante Therapie mit FOLFOX bzw. oralen Fluoropyrimidinen ist etablierter Standard bei Kolonkarzinomen im Stadium III. Die Kontraindikationen sollten jedoch ausreichend bedacht werden. Wichtig ist es, die Patienten ausreichend auf die potenziell belastende Komplikation der Polyneuropathie aufzuklären.

Im Stadium II sollten nur Patienten mit Risikofaktoren und nur nach ausführlicher Aufklärung zu Risiken und möglichem Nutzen der Chemotherapie behandelt werden.

Patienten über 70 Jahre profitieren möglicherweise nicht von der Therapie. In diesem Fall sollte die Indikation zur Therapie nur zurückhaltend gestellt werden.

Der Einsatz von Antikörpern ist in der Adjuvans derzeit nicht gerechtfertigt.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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