Der Onkologe

, Volume 13, Issue 2, pp 143–149

Erythropoetin in der Strahlentherapie

Tumoren des Kopf-Hals-Bereichs

Authors

    • Klinik für StrahlentherapieUniversitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck
  • E. Metzen
    • Institut für PhysiologieUniversitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck
  • D. Rades
    • Klinik für StrahlentherapieUniversitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck
Leitthema

DOI: 10.1007/s00761-006-1149-9

Cite this article as:
Dunst, J., Metzen, E. & Rades, D. Onkologe (2007) 13: 143. doi:10.1007/s00761-006-1149-9
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Zusammenfassung

Anämie ist ein wichtiger und unabhängiger Prognosefaktor bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich, insbesondere bei definitiver Strahlentherapie. Dies beruht wahrscheinlich auf verschiedenen Ursachen, von denen die Verstärkung einer Tumorhypoxie durch Anämie ein wichtiger Faktor ist. Im Tiermodell kann man durch Anämiekorrektur mittels Erythropoetinen die Strahlenempfindlichkeit verbessern. Der Einsatz von Erythropoetin bei Kopf-Hals-Tumoren ist deshalb logisch und konsequent. Allerdings zeigen die bisherigen klinischen Ergebnisse keine Vorteile hinsichtlich des Überlebens.

Schlüsselwörter

Kopf-Hals-TumorenAnämieStrahlentherapieStrahlenresistenzErythropoetin

Erythropoietin in radiation therapy

Tumors of the head and neck

Abstract

Anemia is a major independent risk factor in patients with squamous cell cancer of the head and neck, and particularly in those undergoing radiotherapy with curative intent. There are probably various reasons for this, the most important of which seems to be the induction of tumor hypoxia via anemia. Tumor hypoxia is associated with radiation resistance. In animal models, it has proved possible to improve radiosensitivity by correcting anemia. It is therefore logical to use erythropoietins in head and neck cancer patients. However, the data currently available from randomized studies have not demonstrated any survival benefit.

Keywords

Head and neck cancerAnemiaRadiotherapyRadiation resistanceEyrthropoietin

Bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich ist die Anämie von hoher prognostischer Relevanz, insbesondere im Zusammenhang mit einer Strahlentherapie. Da Erythropoetine zur Anämiekorrektur geeignet sind, erscheint deren Einsatz bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren vor einer Strahlentherapie logisch und konsequent.

Anämie bei Tumoren im Kopf-Hals-Bereich

Häufigkeit

Patienten mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich weisen in den meisten Untersuchungen, je nach Zusammensetzung des Patientenkollektivs, in etwa 15–30% eine Anämie auf. Diese ist meist mild, d. h. die Patienten haben lediglich eine Grad-1-Anämie mit Hb-Werten unterhalb der Norm, aber oberhalb von 11 g/dl. Während der Strahlentherapie nimmt die Anämie hinsichtlich Frequenz und Schweregrad zu.

In einer großen prospektiven Studie zur Anämiefrequenz bei Strahlentherapiepatienten hatten 16% der Patienten bei Beginn und 32% am Ende der Strahlentherapie eine Anämie mit Hb-Werten <12 g/dl [12].

Bedeutung

Die prognostische Aussagekraft einer Anämie für die lokale Kontrolle und das Überleben bei Patienten, die eine kurative Strahlentherapie erhalten, wurde erstmals vor etwa 40 Jahren bei Zervixkarzinomen beschrieben [8]. In der Folgezeit wurde dieser Zusammenhang in zahlreichen, überwiegend retrospektiven Untersuchungen nicht nur für Zervixkarzinome, sondern auch für eine Reihe anderer Tumorentitäten nachgewiesen [6]. Vor 8 Jahren analysierten Grau u. Overgaard [11] in einer Übersichtsarbeit alle Studien, in denen ein Zusammenhang zwischen lokaler Tumorkontrolle durch Strahlentherapie und Hb-Wert untersucht worden war. Für Kopf-Hals-Tumoren waren zu diesem Zeitpunkt 17 Studien mit insgesamt über 7000 Patienten publiziert. Davon fanden 11 einen signifikanten Zusammenhang zwischen niedrigem Hb-Wert und schlechter Prognose, in 6 Studien bestand dieser Zusammenhang nicht. Allerdings waren die positiven Studien größer (sie hatten im Mittel 422 Patienten pro Studie, die negativen Studien nur 260). Seitdem haben weitere Arbeiten den Zusammenhang zwischen Anämie und reduzierter lokaler Kontrolle bzw. schlechteren Überlebensraten bestätigt.

Tumoranämie ist ein unabhängiger Prognosefaktor bei Bestrahlung

Bei Patienten, die in kurativer Intention bestrahlt werden, ist eine Tumoranämie ein unabhängiger Prognosefaktor [9]; dieser Zusammenhang ist nicht nur bei Kopf-Hals-Tumoren, sondern bei praktisch allen Tumorentitäten mit hoher Evidenz belegt. Die Anämie ist außerdem ein unabhängiger Risikofaktor auch bei alleiniger operativer Therapie; in einer Untersuchung der Universität Freiburg war eine prätherapeutische Anämie der wichtigste Risikofaktor, noch wichtiger als das Tumorstadium [18].

Ein wichtiger Aspekt in der Diskussion um die Prognoserelevanz des Hb-Werts betrifft die Frage, ob nur der prätherapeutische Wert von Bedeutung ist (der in der Regel vom Arzt nicht beeinflussbar ist) oder auch der Hb-Wert während der Therapie eine Rolle spielt, denn während einer mehrwöchigen Strahlentherapie kann der Hb-Wert durch Interventionen (Vermeiden hämatotoxischer Therapien, Transfusionen, Erythropoetin) beeinflusst werden. In vielen retrospektiven Untersuchungen werden lediglich Angaben zum prätherapeutischen Hb-Wert gemacht; diese Daten liegen bei Therapiebeginn nach Abschluss des Stagings meist vollständig vor. Systematische Verlaufskontrollen während einer Strahlentherapie sind seltener. In Studien, in denen der prätherapeutische Hb-Wert und der während einer Strahlentherapie verglichen wurden, wurde eine höhere Relevanz des Hb-Werts bei Behandlungsende gefunden [27, 29].

In den meisten historischen Untersuchungen, in denen ein Zusammenhang zwischen Hb-Werten mit Strahlentherapie detektiert wurde, erhielten die Patienten eine alleinige Radiotherapie. Heute wird bei Risikofällen aber im Regelfall eine Radiochemotherapie durchgeführt. Aktuell ist unklar, ob in diesen Fällen eine Anämie eine ebenso große Rolle spielt wie bei alleiniger Radiotherapie. In einer deutschen multizentrischen Therapiestudie, in der eine Radiotherapie mit einer Radiochemotherapie bei inoperablen Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region verglichen wurde, fand sich ein signifikanter Vorteil für die Radiochemotherapie in Bezug auf die lokoregionale Tumorkontrolle und Überleben. Bei Patienten im Kontrollarm (alleinige Radiotherapie) war der Hb-Wert ein wichtiger und unabhängiger prognostischer Faktor. Im Radiochemotherapiearm spielte er keine Rolle. Patienten mit einer Anämie (und schlechter Prognose bei alleiniger Radiotherapie) hatten also von der intensivierten Radiochemotherapie einen größeren Vorteil [5].

Pathophysiologische Mechanismen

Die Tumoranämie ist, entgegen früheren Vermutungen, nur selten eine Blutungsanämie. Sickerblutungen aus Tumoren kommen zwar vor und können eine Anämie auslösen oder verstärken. Die Anämie bei Tumorpatienten ist aber vorwiegend durch eine verkürzte Überlebenszeit der Erythrozyten und eine reduzierte Erythropoese charakterisiert, d. h. die Erythropoetinspiegel im Blut sind niedriger als z. B. bei einer ähnlich schweren Blutungsanämie [20]. Pathophysiologisch entspricht eine Tumoranämie deshalb der Anämie bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis [21].

Der ungünstige prognostische Einfluss der Anämie ist wahrscheinlich nicht monokausal, sondern beruht auf verschiedenen Mechanismen. Folgende Erklärungen kommen in Frage:

Abb. 1

Verschlechterung der Radiosensibilität durch Hypoxie: hypoxieinduzierte physiologische Veränderungen auf zellulärer Ebene, in malignen Tumoren zudem Erhöhung der genetischen Instabilität und klonale Selektion apoptosedefizienter Zellen, Erläuterung s. Text

Verstärkung der Tumorhypoxie

Bei Hb-Werten <11 g/dl enthalten fast alle Tumoren große hypoxische Anteile. Anämie ist zwar nicht die einzige Ursache einer Hypoxie, aber ein wesentlicher Kofaktor [2]. Als Folge von Hypoxie wird eine Reihe von Genen hochreguliert; es handelt sich hierbei um eine physiologische Anpassung mit Umstellung des Stoffwechsels auf anaerobe Glykolyse, Hochregulierung der Erythropoese und der Angiogenese. Diese Mechanismen führen sekundär zu beschleunigter maligner Progression. Tumorhypoxie ist zudem mit anderen negativen Prognosefaktoren (Lymphknotenbefall, Fernmetastasierung) korreliert. Die schlechte Prognose hypoxischer Tumoren erklärt also eine erhöhte Rate an Rezidiven (Fernmetastasen und Lokalrezidiven) bei anämischen Patienten, und zwar unabhängig von der Therapieform (Abb. 1).

Tumorhypoxie-induzierte Strahlenresistenz

Hypoxie kann Strahlenresistenz bewirken. Im physiologischen Bereich besteht keine Korrelation zwischen dem Sauerstoffpartialdruck im Gewebe (pO2) und der Strahlenempfindlichkeit. Sinkt jedoch der pO2 unter etwa 5 mmHg, verschlechtert sich die Strahlenempfindlichkeit dramatisch. So niedrige pO2-Werte sind unphysiologisch und führen im Normalgewebe im Regelfall zur Apoptose; im Tumor können Zellen mit Apoptoseresistenz unter diesen Bedingungen aber überleben und sogar einen Selektionsvorteil besitzen.

Tumorhypoxie führt also zu einer (relativen) Strahlenresistenz.

Sie lässt sich in vivo wegen der heterogenen und chaotischen Verteilung von Stoffwechselprozessen in Tumoren nur schwierig messen. Als Goldstandard gilt die invasive pO2-Histographie, bei der der pO2 mit einer dünnen Nadelsonde an etwa 100–150 Messpunkten im Tumor gemessen wird.

Klinische Daten bei Kopf-Hals-Tumoren bestätigten, dass Tumorhypoxie ein unabhängiger und signifikanter Risikofaktor für das Versagen einer Radiotherapie ist und dass ein signifikanter Zusammenhang mit dem Hb-Wert besteht. Dabei scheint ein hinsichtlich der Tumoroxygenierung optimaler Hb-Bereich zu existieren; bei Hb-Werten <11 g/dl oder >14–15 g/dl verschlechtert sich die Oxygenierung. Der nachteilige Effekt hoher Hb-Werte (erklärbar durch rheologische Faktoren in funktionell minderwertigen Gefäßen bei hohem Hämatokrit) wurde erst kürzlich bestätigt und ist für die Interpretation der klinischen Studien von Bedeutung.

Systemische Effekte

Sie treten bei Anämie neben dem lokalen Effekt auf den Tumor auf. Anämische Patienten weisen erhöhte Serumspiegel verschiedener Zytokine auf, v. a. erhöhte Spiegel von VEGF und Interleukin-6. Eine Anämie scheint zudem immunologische Prozesse zu beeinflussen.

Anämiekorrektur

Transfusionen

Sie sind eine etablierte Therapie zur Beherrschung einer symptomatischen Anämie. Der Effekt ist allerdings nur vorübergehend; die Lebenszeit von transfundierten Erythrozyten ist bei Tumorpatienten reduziert [21]. Es gibt keine prospektiven Studien, in denen überprüft wurde, wie lange der Effekt einer Transfusion im Hinblick auf die Erhaltung eines bestimmten Hb-Werts anhält oder in welchen Intervallen Transfusionen erforderlich sind, um einen bestimmten (Ziel-)Hb-Wert zu erhalten. In einer retrospektiven Untersuchung bei Patientinnen mit Zervixkarzinomen, die eine definitive Radiotherapie (ohne Chemotherapie) erhielten, konnte durch Transfusionen nur bei 26% der Patienten während der gesamten Radiotherapie ein Hb-Wert von mindestens 11 g/dl aufrecht erhalten werden [15].

Erythropoetine

Sie können die Anämie bei Tumorpatienten signifikant verbessern. Zahlreiche große Studien haben mit hoher Evidenz (EBM-Level IA)gezeigt, dass dadurch der Transfusionsbedarf sinkt und sich die Lebensqualität verbessert [4]. Die Ansprechrate für Erythropoetin beträgt etwa 70% und ist unabhängig von der verwendeten Einzelsubstanz. Das Dosierungsschema (einmal vs. mehrmals wöchentlich) spielt, effektive Dosen vorausgesetzt, keine Rolle. Als Supportivmaßnahme bei symptomatischen anämischen Patienten sind Erythropoetine deshalb etabliert. Diese Therapieempfehlungen sind in deutschen und internationalen Leitlinien dargestellt.

Erythropoetin ist zur Stabilisierung des Hb-Werts bei Strahlentherapie gut geeignet

Bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren und definitiver Strahlentherapie wurde versucht, den Hb-Wert über die in der Supportivtherapie angestrebten Hb-Werte hinaus anzuheben. Der Ziel-Hb-Wert betrug dabei meist 15 g/dl, und in den Studien wurden auch Patienten mit milder Anämie eingeschlossen. Die Wirksamkeit von Erythropoetin ist in diesem Patientenkollektiv gut belegt (Tab. 1). Die Ansprechrate war in den meisten Studien höher als bei Patienten, die Erythropoetin wegen schwerer Anämie nach einer hämatotoxischen Chemotherapie erhalten hatten; wahrscheinlich spielen dabei die höheren Hb-Werte bei Therapiebeginn und die geringere Hämatotoxizität der Strahlentherapie im Vergleich zur Chemotherapie eine Rolle. Etwa 2/3 der Patienten erreichten bereits während der Radiotherapie oder Radiochemotherapie den Ziel-Hb-Wert, wobei der Hb-Wert relativ gleichmäßig um wöchentlich etwa 0,5 g/dl anstieg. Aufgrund dieses kontinuierlichen Verlaufs des Hb-Werts während der Strahlentherapie eignet sich Erythropoetin besser als Transfusionen für die Stabilisierung des Hb-Werts bei Strahlentherapiepatienten.

Tab. 1

Effektivität von Erythropoetin bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren und Strahlentherapie

Autor

Erythropoetindosis/Eisengabe

Radiotherapie/Patientenkollektiv

Medianer Hb bei Therapiebeginn [g/dl]

Medianer Hb bei Therapieende [g/dl]

Mittlerer wöchentlicher Hb-Anstieg [g/dl]

Ziel-Hb-Wert/Anteil von Patienten mit erreichtem Ziel-Hb (%)

Lavey et al. [17]

3-mal 300 U/kg pro Woche subkutan in Woche 1, dann 2-mal 150 µg/kg + Eisen 325 mg 3-mal täglich peroral

Patienten mit thorakalen Tumoren und Tumoren im Kopf-Hals-Bereich, Standardradiotherapie, n=40

-

15,1

0,6

15 g/dl (65%)

Henke et al. [14]

3-mal 150 (300) U/kg pro Woche i.v. (s.c.) + 800 mg Eisenglukonat i.v.

Patienten mit Tumoren im Kopf-Hals-Bereich, Standardradiotherapie, n=38

12,1

14,6

0,7

15 g/dl (Frauen 14 g/dl) (72%)

Epo-Rezeptoren auf Tumorzellen

Erythropoetinrezeptoren kommen unter physiologischen Bedingungen auf Vorläuferzellen der Erythrozyten vor. Auch bei einer wachsenden Zahl nichthämatopoetischer Zelltypen, wie Endothelzellen und glatten Muskelzellen, ist der Rezeptor in jüngster Zeit nachgewiesen worden.

Am besten untersucht ist die Wirkung des Erythropoetins an frühen Reifungsstadien während der Erythropoese. An diesen Zellen führt seine Bindung zur Homodimerisierung des Rezeptors, wodurch mehrere intrazelluläre Signalkaskaden aktiviert werden, die letztlich die Proliferation der Zielzellen anregen. Studien mit gentechnisch veränderten Mäusen ergaben, dass die Expression des Rezeptors auf hämatopoetischen Zellen während der Ontogenese lebensnotwendig ist, während der Rezeptor auf nichthämatopoetischen Zellen entbehrlich ist [26].

Bei einer Reihe von Tumoren und in vitro kultivierten Tumorzelllinien wurde die Expression des Erythropoetinrezeptors mit unterschiedlichen Methoden nachgewiesen. Die Validität dieser Untersuchungen ist jedoch angezweifelt worden, da die verwendeten, kommerziell erhältlichen Antikörper eine geringe Spezifität aufweisen [7]. Hinsichtlich der proliferationsfördernden Wirkung von Erythropoetin an kultivierten Tumorzellen sind widersprüchliche Ergebnisse veröffentlicht worden. Es gibt sowohl Befunde, die eine Steigerung der Proliferationsrate nach Gabe meist unphysiologisch hoher Erythropoetindosen zeigten [1], als auch Berichte, die trotz Nachweis des Rezeptors belegten, dass Erythropoetin keine Wirkung auf das Wachstum der Zellen hat [30]. Es ist zurzeit unklar, ob zellphysiologische Unterschiede zwischen den untersuchten Zelllinien bestehen oder ob die Diskrepanzen durch unterschiedliche experimentelle Methoden bedingt sind.

Wirkung als Radiosensibilisator – experimentelle Daten

Aufgrund des eindeutigen Zusammenhangs zwischen Anämie einerseits und Radioresistenz und schlechter Prognose andererseits sowie der pathophysiologischen Kausalzusammenhänge (Anämie verstärkt Tumorhypoxie, Tumorhypoxie bewirkt Strahlenresistenz) wurde versucht, durch Anhebung des Hb-Werts die Wirksamkeit einer Strahlentherapie zu verbessern. Mehrere tierexperimentelle Studien bestätigten, dass dies grundsätzlich funktioniert; eine Übersicht zeigt Tab. 2.

Eine Induktion einer Anämie führt bei Xenografttumoren zu einer Verminderung der Strahlenempfindlichkeit.

Bei Korrektur der Anämie und Anheben des Hb-Werts mit Erythropoetin war dieser Effekt partiell oder vollständig reversibel. Ein negativer Effekt von Erythropoetin wurde in den Tiermodellen nicht beobachtet, d. h. eine Verschlechterung der Strahlenwirkung oder ein beschleunigtes Tumorwachstum traten nicht auf.

Tab. 2

Tierexperimentelle Studien zur Erythropoetinwirkung auf Tumoroxygenierung und Radiosensibilität

Zitat

Experimentelles Design

Ergebnisse

Kelleher et al. [16]

Oxygenierung experimenteller Tumoren in normämischen/anämischen Tieren, Einfluss von Erythropoetin oder Transfusionen auf die Tumoroxygenierung

Gesteigerte Hypoxie aufgrund der Änamie; teilweise Wiederherstellung der Tumoroxygenierung nach Korrektur der Anämie

Thews et al. [28]

Erythropoetin in anämischen, Tumor tragenden Tieren, Einzeldosisbestrahlung mit 10 Gy, Wachstumsverzögerung

Reduzierte Wachstumsverzögerung in anämischen Tieren, nahezu komplette Wiederherstellung der normalen Radiosensitivität nach Behandlung mit Erythropoetin

Stueben et al. [24]

Effekt von Erythropoetin in anämischen Nacktmäusen, Behandlung von Xenografttumoren mit fraktionierter Bestrahlung, Einfluss auf Wachstumsverzögerung und lokale Kontrolle

Reduzierte Radiosensitivität in anämischen Tieren, Wiederherstellung von Radiosensitivität nach Behandlung mit Erythropoetin

Stueben et al. [25]

Effekt von Erythropoetin in anämischen Nacktmäusen, Behandlung von Xenograftglioblastomen mit fraktionierter Bestrahlung, Einfluss auf Wachstumsverzögerung und lokale Kontrolle

Reduzierte Radiosensitivität in anämischen Tieren, Wiederherstellung von Radiosensitivität nach Behandlung mit Erythropoetin

Pinel et al. [22]

Effekt von Erythropoetin in anämischen Nacktmäusen, Behandlung von 2 Xenograftglioblastomen mit fraktionierter Bestrahlung, Einfluss auf Tumoroxygenierung, Gefäßdichte und Radiosensitivität

Abnahme der lebensfähigen hypoxischen Tumorzellfraktion (um etwa 20%), kein Effekt auf Gefäßdichte, signifikante Zunahme bei Bestrahlung (Steigerungsrate 1,21 und 1,54)

Wirkung als Radiosensibilisator – klinische Daten

Aufgrund der klinischen und der experimentellen Daten erscheint es sinnvoll, Erythropoetin als Radiosensibilisator einzusetzen, um bei anämischen Patienten die Hb-Werte während der Strahlentherapie auf hochnormale Werte anzuheben, mit dem Ziel, dadurch die Tumorhypoxie zu beseitigen oder zu verhindern und so die Strahlenempfindlichkeit zu verbessern. Eine aufgrund der klinischen Daten besonders interessante Tumorentität für die Prüfung dieser Hypothese sind Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich, und zwar aus folgenden Gründen:
  1. 1.

    Sie werden oft mit alleiniger Radiotherapie behandelt.

     
  2. 2.

    Die Patienten weisen häufig (in 25% der Fälle) eine zumindest leichte Anämie auf.

     
  3. 3.

    Die prognostische Bedeutung der Anämie ist bei dieser Tumorentität gut belegt.

     

Eine nichtrandomisierte prospektive Studien deutete auf einen positiven Effekt von Erythropoetin hin; in dieser Studien waren Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle mit einer präoperativen Radiochemotherapie und anschließender Tumorresektion behandelt worden [10]. Während der Laufzeit der Studie stellte sich heraus, dass Patienten mit einem prätherapeutischen Hb-Wert <14,5 g/dl sehr häufig eine relevante therapiebedingte Anämie während der Radiochemotherapie entwickelten. Diese war mit schlechterer lokaler Kontrolle und geringeren Überlebensraten assoziiert. Daraufhin wurden Patienten mit prätherapeutischen Hb-Werten <14,5 g/dl im weiteren Verlauf der Studie prophylaktisch mit Erythropoetin behandelt. Ihre Prognose war ebenso gut wie diejenige von Patienten mit initial hohem Hb-Wert.

In 3 weiteren randomisierten Studien wurde die Hypothese einer Strahlensensibilisierung durch Erythropoetin bei Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich geprüft, eine Übersicht zeigt Tab. 3. In diesen Studien wurden hohe Hb-Werte angestrebt, und Erythropoetin wurde außerhalb der zugelassenen Indikation eingesetzt. Die erste und größte Studie zeigte einen signifikanten Nachteil durch Erythropoetin im Hinblick auf lokoregionäre Progressionsfreiheit und Gesamtüberleben. In dieser Studie waren allerdings auch nichtanämische Patienten eingeschlossen, denn der mediane Hb-Wert bei Therapiebeginn betrug 11,7 g/dl. Ferner erhielten die Patienten sehr hohe Dosen von Erythropoetin (3-mal wöchentlich 300 IU/kg, also die doppelte Dosis im Vergleich zur Standarddosis), und die Hb-Werte bei Behandlungsende lagen im hochnormalen Bereich (medianer Hb-Wert bei Ende der Radiotherapie: 15,4 g/dl). Der mediane Hb-Wert der Kontrollgruppe betrug bei Ende der Radiotherapie 12,9 g/dl. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass der strahlenbiologisch optimale (weil mit geringster Tumorhypoxie verbundene) Hb-Wert im Bereich von 12–14 g/dl liegt, kann man folgern, dass in dieser Studie der Hb-Verlauf während der Strahlentherapie im Kontrollarm günstiger war als im Verumarm. Diese Studie widerlegt die Hypothese einer Verbesserung der Strahlenempfindlichkeit von Tumoren bei Einhaltung eines optimalen Hb-Werts also nicht. Die anderen beiden Studien zeigten keine Unterschiede im progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben mit praktisch deckungsgleichen Kurven für Patienten mit und ohne Erythropoetin. In ihnen war aber mit Radiochemotherapie und nicht nur alleiniger Strahlentherapie behandelt worden. Das negative Ergebnis der beiden Studien könnte auf der bei Radiochemotherapie wahrscheinlich geringeren prognostischen Bedeutung des Hb-Werts beruhen.

Tab. 3

Erythropoetin in Kombination mit Radiotherapie oder simultaner Radiochemotherapie

Zitat

Einschlusskriterien

Anzahl

Standardtherapie

Erythropoetintherapie

Ergebnisse

Henke et al. [14], ENHANCE-Studie

Kopf-Hals-Tumoren, SCC, definitive oder postoperative RT nach R0-/R1-/R2-Resektion

Hb<12/13 g/dla bei Beginn

Plazebo: n=171

Erythropoetin : n=180

RT in konventioneller Fraktionierung, Gesamtdosis 60 Gy (R0-/R1-Resektion) oder 70 Gy (R2-Resektion, keine Operation)

r-HuEpo β 300 IU/kg s.c. 3-mal wöchentlich

Lokoregionales progressionsfreies Überleben signifikant besser in der Plazebogruppe im Vergleich zu rhEpo

HR=1,69

p=0,007

Rosen et al. [23]

Nichtmetastasierte Kopf-Hals-Tumoren Stadium IV oder III (Hypopharynx, Zungengrund),

Hb<16 g/dl bei Beginn

Kein Erythropoetin: n=43

Erythropoetin: n=47

2-mal 1,5 Gy an Tagen 1–5

HU 2-mal 500 mg p.o./Tag an Tagen 0–5

Paclitaxel 100 mg/m2 an Tag 1

CI-5-FU 600 mg/m2/Tag an Tagen 1–5

Wiederholung der RT/Chemotherapie in den Wochen 3, 5, 7, 9; Gesamtdosis der RT 75 Gy

r-HuEpo α

40.000 IU s.c. 1-mal wöchentlich über 14 Wochen

Progressionsfreies Überleben nach 36 Monatenb:

Ohne Erythropoetin: etwa 58%

Mit Erythropoetin: etwa 68%

p=0,35

Machtay et al. [19], RTOG 99–03

Inoperable nichtmetastasierte Kopf-Hals-Tumoren, SCC

Hb=9–12,5/13,5 g/dla bei Beginn

Kein Erythropoetin: n=68

Erythropoetin: n=67

Definitive RT mit 66–72 Gy,

Spätere Protokolländerung erlaubte auch simultane Chemotherapie mit Cisplatin oder niedrig dosiertem Platin/Paclitaxel

r-HuEpo

40.000 IU s.c. 1-mal wöchentlich

Lokoregionales progressionsfreies Überleben nach 1 Jahr:

Ohne Erythropoetin: 65%

Mit Erythropoetin: 60%

p=0,65

Ergebnisse von randomisierten Phase-III-Studien mit Erythropoetin in Kombination mit Radiotherapie oder simultaner Radiochemotherapie und Überleben bzw. lokoregionale Tumorkontrolle als Zielkriterium

SCC Plattenepithelkarzinom, Hb Hämoglobinspiegel, HU Hydroxyurea; CI-5-FU kontinuierliche 5-FU-Dauerinfusion

aUnterschiedliche Referenzwerte beziehen sich auf männliche/weibliche Patienten

bZahlen im Text nicht angegeben und aus Kaplan-Meier-Kurven der Publikation geschätzt

In einer Metaanalyse wurden kürzlich Studien analysiert, in denen Erythropoetin als Supportivmedikament entsprechend der aktuellen Zulassung eingesetzt worden war [3]. Diese Studien zeigten keine Verschlechterung des Ansprechens auf Chemotherapie oder der Überlebensraten durch die Gabe von Erythropoetin. Dessen Einsatz als Supportivmedikament ist demnach als sicher einzustufen.

Fazit für die Praxis

In der Synopsis aller Studien kann man feststellen:
  1. 1.

    Erythropoetine sind zur Supportivtherapie bei symptomatischer Anämie geeignet und können die Lebensqualität verbessern und den Transfusionsbedarf senken. Der Einsatz von Erythropoetin ist für diese Situationen durch evidenzbasierte Leitlinien gut abgesichert [4].

     
  2. 2.

    Ob eine Korrektur einer Anämie während einer Radiotherapie oder einer Radiochemotherapie die Prognose verbessern kann, ist weiterhin unklar. Die positiven tierexperimentellen Daten und klinischen Phase-II-Daten wurden in den randomisierten Studien nicht bestätigt. Ein Einsatz von Erythropoetin als Strahlensensibilisator ist deshalb außerhalb von klar definierten Studien nicht gerechtfertigt.

     
  3. 3.

    Ob Erythropoetine eine Tumorprogression verstärken können, ist unklar. Die funktionelle Bedeutung von Erythropoetinrezeptoren auf Tumorzellen ist nicht geklärt. Der Einsatz von Erythropoetin entsprechend der zugelassenen Indikation (d. h. bei anämischen Patienten mit Hb-Werten unter 9 g/dl oder, bei Anämiesymptomatik, unter 11 g/dl) kann als sicher gelten.

     

Interessenkonflikt

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