Der Onkologe

, Volume 12, Issue 4, pp 337–344

25 Jahre Deutsche Hodgkin Studiengruppe

Ein Beitrag zur Versorgungsforschung?

Authors

    • Klinik für Innere Medizin, Universitätsklinikum Köln
    • Klinik für Innere Medizin, Universitätsklinikum Köln
  • A. Engert
    • Klinik für Innere Medizin, Universitätsklinikum Köln
  • V. Diehl
    • Klinik für Innere Medizin, Universitätsklinikum Köln
Leitthema

DOI: 10.1007/s00761-005-1017-z

Cite this article as:
Bredenfeld, H., Engert, A. & Diehl, V. Onkologe (2006) 12: 337. doi:10.1007/s00761-005-1017-z
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Zusammenfassung

Mittels prospektiv-randomisierter klinischer Studien der Deutschen Hodgkin Studiengruppe (DHSG) konnten in den letzten 40 Jahren systematisch Verbesserungen im Bereich von Strahlen- und Polychemotherapie umgesetzt werden. So entwickelte sich das Hodgkin-Lymphom von einer unheilbaren malignen Erkrankung zu derjenigen Malignität mit der besten Prognose in der Erwachsenenonkologie. Neben den Verbesserungen der Therapieergebnisse konnten auch diagnostische Standards weiter entwickelt werden. Wesentliches Strukturmerkmal der DHSG ist die multidisziplinäre Zusammenarbeit von internistischer Onkologie, Strahlentherapie, diagnostischer Radiologie, Nuklearmedizin und Biostatistik. In 5 aufeinander folgenden Studiengenerationen zur Primärtherapie des Hodgkin-Lymphoms konnte durch intensive Kooperation verschiedener Fachbereiche auch ein Beitrag zur Qualitätssicherung geleistet werden.

Schlüsselwörter

Hodgkin-LymphomKlinische StudienPrimärtherapieQualitätssicherung

25 years German Hodgkin Study Group

Acontribution to health care research?

Abstract

Over the past 40 years, treatment of Hodgkin’s lymphoma has changed from an almost fatal prognosis to a prototype illness for curative treatment strategies in adult oncology. A substantial impact on this development was contributed by the prospective-randomized clinical trials organised by the German Hodgkin Study Group. In addition to improvements in therapy outcome, the trial work provided benefits in diagnostics and quality assurance. Close collaboration between medical oncology, radiotherapy, radiology, nuclear medicine, and biostatistics is characteristic of the GHSG.

Keywords

Hodgkin’s lymphomaClinical trialsPrimary therapyQuality assurance

Wurden bei Patienten in lokalisierten Stadien eines Hodgkin-Lymphoms bereits vor Jahrzehnten lang anhaltende Remissionen mit alleiniger Strahlentherapie erzielt, ist ein vergleichbarer therapeutischer Erfolg auch in fortgeschrittenen Stadien mit erreichten Fünfjahresüberlebensraten von 80–90% erst in den letzten Jahren möglich geworden. Maßgeblichen Anteil an dieser Entwicklung hatte v. a. die systematische Durchführung von prospektiv-randomisierten klinischen Studien, die eine Umsetzung klinisch-wissenschaftlicher Erkenntnisse und die Implementierung technischer und pharmakologischer Neuerungen ermöglichten.

Seit ihrer Gründung im Jahr 1978 wurden von der DHSG 5 Studiengenerationen zur Primärtherapie des Hodgkin-Lymphoms durchgeführt. Waren es im Gründungsjahr 5 Zentren, die während des ersten Jahres gemeinsamer Arbeit kaum 20 Patienten rekrutieren konnten, wuchs die Zahl teilnehmender Zentren über die Jahre auf über 500 im In- und Ausland. In über 25 Jahren wurden insgesamt mehr als 12.000 Patienten rekrutiert, nachbeobachtet und dokumentiert (Abb. 1). Von Beginn an bestand innerhalb der Studiengruppe eine enge Verzahnung von klinischer Studienarbeit, Biometrie, und Grundlagenforschung. Bereits 1978 konnte die Arbeitsgruppe Diehl et al. die ersten In-vitro-Kulturen von Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen etablieren. In Zusammenarbeit mit Harald Stein und Hilmar Lemke konnten die CD-30- und Ki-67-Antigene detektiert und erstmals monoklonale Antkörper gegen das CD30-Antigen entwickelt werden [1]. Neben diesen experimentellen Erfolgen waren es in der Folge v. a. strukturelle Entwicklungen, die die wachsende Akzeptanz der DHSG ausmachten:
Abb. 1

Therapieforschritte in fortgeschrittenen Stadien

  • die Kontinuität und Nachhaltigkeit der Studienleitung während der bisherigen Studiengenerationen;

  • die umfassende Erforschung der Entität Hodgkin-Lymphom unter Einbeziehung unterschiedlicher Bereiche biologischer Grundlagenforschung in Molekularbiologie, Immunologie und Zytogenetik, Biomathematik und klinischem Studiendesign;

  • die regelhafte interdisziplinäre Kooperation von internistischen Onkologen, Radiotherapeuten, Pathologen, Radiologen, Nuklearmedizinern und Biomathematikern in Therapieplanung und klinischen Entscheidungsprozessen;

  • die Einführung eines standardisierten Vorgehens in der Behandlung von Patienten mit Hodgkin-Lymphom bezüglich Diagnostik, Therapie, und Nachsorge;

  • die Entwicklung von Qualitätssicherungsprogrammen durch Etablierung von Expertengremien (Panels) in pathologischer Diagnostik, Radiologie, Strahlentherapie, Nuklearmedizin und zur Kontrolle der internistischen Therapiedurchführung;

  • die Einbeziehung verschiedener Exponenten des Gesundheitssystems: niedergelassene Onkologen, städtische Krankenhäuser, Universitätsklinika;

  • ein regelmäßiger wissenschaftlicher Austausch mit internationalen Studiengruppen;

  • die finanzielle Unterstützung durch die Deutsche Krebshilfe.

In der Übersicht stellen diese Entwicklungen innerhalb der Studienlandschaft eine Organisationsform dar, die über das übliche Maß von Therapieoptimierungsstudien hinausgeht.

Erste Studiengeneration (HD1/HD3)

HD1 (1978–1988)

In der Studie HD1 wurden Patienten (15–60 Jahre) der Stadien CS/PS IA/B, IIA/B und IIIA mit den Risikofaktoren großer Mediastinaltumor, Extranodalbefall und Milzbefall eingeschlossen. Sie erhielten 2 Zyklen COPP/ABVD plus zusätzliche Radiotherapie mit entweder 40 Gy im Extended Field (EF) (Arm A) oder 20 Gy EF plus 20 Gy auf initialen Bulkbefall (Arm B). Patienten im Stadium IIIA erhielten zusätzlich eine total nodale Bestrahlung (TNI). Bei 180 Patienten konnte bei einer mittleren Beobachtungszeit von 11 Jahren ein Gesamtüberleben von 79% gezeigt werden, das rezidivfreie Überleben lag bei 67%. Bis zur letzten Auswertung (März 2000) wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den Therapiearmen aufgedeckt. Das Gesamtüberleben der Patienten in HD1 unterschied sich nicht von Patienten früher Stadien, die eine alleinige Strahlentherapie erhielten [2].

HD3 (1978–1988)

Hier wurden Patienten der fortgeschrittenen Stadien CS/PS IIIB und IV eingeschlossen und bei Erreichen einer kompletten Remission (CR) nach 3 Zyklen COPP/ABVD mit einer additiven Radiotherapie mit 20 Gy im Infolved Field (IF) oder einem 4. Zyklus COPP/ABVD behandelt. Gegenüber dem historischen Vergleich einer alleinigen COPP-Therapie konnten mit der Kombination COPP/ABVD deutlich bessere Ergebnisse erzielt werden. Im Vergleich der beiden Studienarme konnte bei 288 Patienten nach einer medianen Beobachtungszeit von 14,8 Jahren (April 2003) kein signifikanter Unterschied bezüglich rezidivfreiem Überleben und Gesamtüberleben gezeigt werden.

Zweite Studiengeneration (HD4-HD6)

HD4 (1988–1994)

Studienfrage in HD4 war, ob eine Dosisreduktion im nicht befallenen EF zur Kontrolle subklinischer Manifestationen des Hodgkin-Lymphoms möglich ist. Eingeschlossen wurden Patienten der günstigen Stadien PS IA/B und IIA/B (eine Staging-Laparotomie war obligat). Insgesamt 382 Patienten wurden entweder in den Standard-Arm mit 40 Gy im EF oder den Testarm mit 30 Gy EF und weiteren 10 Gy IF-Radiotherapie randomisiert. Bei 376 auswertbaren Patienten lag das rezidivfreie Überleben nach 7 Jahren bei 80%, das Gesamtüberleben aufgrund der guten Salvage-Therapie-Möglichkeiten bei sehr guten 93%. Ein signifikanter Unterschied zwischen den Armen bestand nicht. Die Rezidivanalyse zeigte Rezidive überwiegend in nicht bestrahlten oder extranodalen Regionen. Sie wurde als Hinweis auf die Sinnhaftigkeit einer kombinierten Therapie zur Behandlung eines subklinischen Befalls gewertet [3].

HD5 (1988–1994)

Basierend auf der Goldie-Coldman-Hypothese, dass eine enge Beziehung zwischen spontaner Mutationsrate eines Tumors und seiner Resistenz gegenüber Zytostatika bestehe, wurde mit HD5 ein Hybrid-Regime bei Patienten mittlerer Stadien (CS/PS I/II mit Risikofaktoren) getestet [15]. Verglichen wurden Arm A mit 2 Zyklen eines schnell alternierenden, nicht kreuzresistenten Schemas (COPP/ABV/IMEP) mit dem Standard-Arm B mit 2 Zyklen COPP/ABVD; beide Arme erhielten zusätzlich eine identische Bestrahlung mit 30 Gy im EF (plus 10 Gy EF auf initiale Bulkregionen). Nach 7 Jahren mittlerer Beobachtungszeit konnten bei insgesamt 973 auswertbaren Patienten vergleichbare Ergebnisse für Gesamtüberleben (Arm A: 88%, Arm B: 88%) und rezidivfreies Überleben (Arm A: 79%, Arm B: 80%) gezeigt werden. Allerdings traten Leukopenien der WHO-Grade 3 und 4 häufiger im Hybrid-Arm auf [4].

HD6 (1988–1993)

Auch in HD6 für fortgeschrittene Stadien (CS/PS IIIB/IV) wurde das Hybrid-Schema COPP/ABV/IMEP (Arm B) mit dem Standard-Arm COPP/ABVD (Arm A) verglichen. Nach jeweils 4 Zyklen wurde eine zusätzliche Radiatio auf Regionen mit initialem Bulk, langsam ansprechende Lymphommanifestationen (>2 cm im Zwischenstaging nach 2 Zyklen), und Regionen mit Tumorresten nach Ende der Chemotherapie (>2 cm nach 4 Zyklen) appliziert. Bei 588 auswertbaren Patienten konnte nach 7 Jahren medianer Beobachtungszeit ebenfalls kein Unterschied für Gesamtüberleben (Arm A und B: 73%) und rezidivfreies Überleben (Arm A: 56%, Arm B: 54%) gesehen werden. Zusammenfassend konnte weder in mittleren Stadien (HD5) noch in fortgeschrittenen Stadien (HD6) beim Hodgkin-Lymphom ein erwarteter Vorteil des Hybrid-Regimes COPP/ABV/IMEP gegenüber dem Standard-Schema COPP/ABVD demonstriert werden [5].

Dritte Studiengeneration (HD7-HD9)

HD7 (1994–1998)

Historisch gesehen stellte die alleinige Strahlentherapie im Extended Field bis in die 90er Jahre die Standard-Behandlung früher Stadien des Hodgkin-Lymphoms dar. Klinische Studien zeigten auch lang anhaltende Gesamtüberlabensraten von über 90%. Allerdings lag hier die Rate rezidivierter Patienten, die dann einer intensiven Chemotherapie unterzogen wurden, bei 25–30%. Um diese Rezidivrate zu reduzieren, prüfte die DHSG in der Studie HD7 bei Patienten in frühen Stadien (CS/PS I, II) die Wirksamkeit von 2 Zyklen ABVD-Polychemotherapie in Kombination mit einer EF-Radiotherapie, entsprechend dem Arm aus HD4 (30 Gy EF plus 10 Gy IF) randomisiert gegen eine alleinige EF- (IF-) Strahlentherapie. Eine Staging-Laparotomie war nicht mehr vorgesehen. Bis 1998 wurden insgesamt 640 Patienten in frühen Stadien ohne Risikofaktoren rekrutiert. In der Endauswertung im November 2003 wurden für 617 auswertbare Patienten bei einer mittleren Beobachtungszeit von 5 Jahren für beide Arme vergleichbare Gesamtüberlebensraten von 94% aufgezeigt. Bezüglich des Freedom from Treatment Failure (FFTF) konnte dagegen für Patienten nach kombinierter Therapie (FFTF: 91%) gegenüber den allein bestrahlten Patienten (FFTF: 75%) ein hoch signifikanter Vorteil demonstriert werden (Rezidive in Arm A: 61 Patienten; Rezidive in Arm B: 9 Patienten) [6].

HD8 (1993–1998)

Als Standard-Therapie der mittleren Stadien beim Hodgkin-Lymphom galt lange Zeit die Gabe von 4–6 Zyklen einer effektiven Chemotherapie plus eine zusätzliche Bestrahlung im Extended Field (40 Gy). In der Therapiestudie HD8 wurde für Patienten mittlerer Stadien (CS IA/B mit Risikofaktoren; IIB mit den Risikofaktoren: erhöhte BSG, mehr als 2 befallene Lymphknotenareale; CS/PS IIIA ohne Risikofaktoren) getestet, ob ein Reduktion der EF- auf eine IF-Bestrahlung ohne Effektivitätsverlust durchgeführt werden kann. Die Patienten beider Therapiearme wurden mit identischer Chemotherapie (2 Zyklen COPP/ABVD) behandelt; die anschließende Radiatio erfolgte entweder mit 30 Gy im EF plus 10 Gy auf initiale Bulkregionen (Arm A) oder 30 Gy im IF plus 10 Gy auf initiale Bulkregionen (Arm B). Mit einer medianen Beobachtungszeit von 55 Monaten konnten 1064 Patienten zum Armvergleich herangezogen werden. Es konnten bezüglich der Rate kompletter Remissionen (Arm A: 98,5%, Arm B: 97,2%), des Gesamtüberlebens (Arm A: 90,8%, Arm B: 92,4%) und des FFTF (Arm A: 85,8%, Arm B: 84,2%) jeweils keine Unterschiede aufgezeigt werden. Jedoch waren die Akuttoxizitäten erwartungsgemäß im EF-Arm ausgeprägter als im IF-Arm (Nausea: 62,5% vs. 29,1%; Leukopenie: 49,1% vs. 33,3%; Thrombozytopenie: 16,7% vs. 5,5%; gastrointestinale Toxizität: 17,5% vs. 4,1%). Zusammenfassend konnte bei den mittleren Stadien demonstriert werden, dass eine Reduktion des Strahlenfelds vom EF auf ein IF ohne Verlust an Effektivität, jedoch bei günstigerem Nebenwirkungsprofil, durchgeführt werden kann [7].

HD9 (1993–1998)

Für das Kollektiv fortgeschrittener Hodgkin-Patienten konnte in großen internationalen Studien für ABVD gegenüber Hybrid-Regimes bzw. MOPP bei vergleichbaren Ansprech-und Überlebensraten ein Vorteil hinsichtlich akuter Toxizität und Zweitneoplasieraten demonstriert werden. Allerdings zeigte sich die Fünfjahresrezivrate hier bei 40%. Das vorrangige Ziel der HD9-Studie bestand in der substanziellen Verbesserung des Therapieansprechens. Das von der DHSG entwickelte BEACOPP-Schema hatte eine Verbesserung der Therapieergebnisse durch Dosisintensivierung wirksamer Substanzen und die Einführung des Etoposids zum Ziel. Hierzu wurden der alte Standard COPP/ABVD um Vinblastin und Dacarbazin reduziert, zeitlich umgestellt und gerafft. Der nächste Schritt sah die Dosissteigerung der myelotoxischen Substanzen Cyclophosphamid, Etoposid und Adriamycin unter der zusätzlichen Gabe des Wachstumsfaktors G-CSF vor. Mathematische Modellrechnungen schätzten für eine moderate Dosiseskalation über einen Zeitrau von 5 Jahren eine um 10–15% verbesserte Tumorkontrolle [13]. In einer vorangegangenen Pilotstudie konnte die Durchführbarkeit der beiden BEACOPP-Schemata bei akzeptabler Toxizität gezeigt werden [14]. Patienten fortgeschrittener Stadien (CS IIB oder CS/PS IIIA mit Risikofaktoren; PS IIIA mit Milzbeteiligung; CS/PS IIIB und IV) wurden in der dreiarmigen Studie mit dem Standard COPP/ABVD (ArmA), BEACOPP in Basisdosierung (Arm B) oder BEACOPP eskaliert (Arm C) therapiert. Alle Arme enthielten die identische additive Strahlentherapie mit 30 Gy auf Regionen initialen Bulkbefalls und/oder 40 Gy auf Restbefall nach Ende der Chemotherapie. Bereits die erste Zwischenanalyse im Jahr 1996 zeigte eine Überlegenheit der noch gepoolten BEACOPP-Arme gegenüber COPP/ABVD hinsichtlich des FFTF; infolgedessen wurde der Arm A geschlossen. In der letzen Auswertung mit einer mittleren Beobachtungszeit von 7 Jahren war das eskalierte BEACOPP-Schema im Hinblick auf FFTF (BEACOPP eskaliert: 85%; BEACOPP basis: 75%; COPP/ABVD: 67%) und die Gesamtüberlebensrate (BEACOPP eskaliert: 90%; BEACOPP basis: 84%; COPP/ABVD: 79%) sowohl dem BEACOPP-basis-Schema als auch dem damaligen Standard-Schema COPP/ABVD deutlich überlegen. Insbesondere die Progressraten unter eskaliertem BEACOPP (2%) waren deutlich niedriger als bei BEACOPP basis (8%) und auch COPP/ABVD (10%). Erwartungsgemäß waren auch die Akuttoxizitäten im Arm C am stärksten ausgeprägt. Die Zahl der beobachteten akuten myeloischen Leukämien nach BEACOPP eskaliert betrug 9, gegenüber 2 nach BEACOPP basis und 1 im COPP/ABVD-Arm; bezogen auf alle Sekundärneoplasien zeigte sich jedoch kein Armunterschied. Zusammenfassend konnten beide BEACOPP-Arme gegenüber dem alten Standard-Regime COPP/ABVD Überlegenheit demonstrieren. BEACOPP eskaliert wurde in den Folgestudien die Standard-Therapie für fortgeschrittene Stadien beim Hodgkin-Lymphom innerhalb der DHSG [8] (Abb. 2).
Abb. 2

BEACOPP-Schema: Überlebensraten nach 7 Jahren

Vierte Studiengeneration (HD10–12)

HD10 (1998–2002)

Als Standardtherapie der frühen Stadien beim Hodgkin-Lymphom wird heute die Kombination von ABVD und IF-Radiatio angesehen. Bei sehr guten Heilungsraten bestehen Verbesserungsansätze in einer Reduktion der Akut- und Langzeittoxizitäten. Die HD10-Studie wurde entwickelt, um die optimale Kombination von Chemo-und Strahlentherapie zu definieren. Hierzu wurden bei Patienten der Stadien I und II (ohne Risikofaktoren) 4 Zyklen ABVD gegen 2 Zyklen ABVD kombiniert mit einer 30 -Gy- bzw. 20-Gy-IF-Radiotherapie in einer vierarmigen Studie randomisiert verglichen. In der zweiten Zwischenauswertung von Oktober 2003 mit einer medianen Beobachtungszeit von 24 Monaten lag die über alle Arme gepoolte FFTF-Rate bei 96,6%, das Gesamtüberleben bei 98,5%. Zwischen den Radiotherapiearmen 30 und 20 Gy im IF zeigte sich bisher kein Unterschied, auch nicht zwischen 4 und 2 Zyklen ABVD. Hier muss eine längere Nachbeobachtungszeit abgewartet werden [9].

HD11 (1998–2002)

Mit dem Ziel, in mittleren Stadien die Therapieergebnisse zu verbessern, wurde in HD11 das in fortgeschrittenen Stadien erfolgreiche BEACOPP-Schema gegen den Standard ABVD getestet. Analog der Studie HD11 folgte auf entweder 4 Zyklen ABVD oder 4 Zyklen BEACOPP basis dann noch ein Strahlentherapie mit 20 oder 30 Gy im IF. Mit einer medianen Beobachtungszeit von 24 Monaten konnte für das gesamte Patientenkollektiv bisher kein Unterschied bezüglich FFTF (ABVD: 89%; BEACOPP: 91%) oder Gesamtüberleben (ABVD: 98%; BEACOPP: 97%) gesehen werden. Zum jetzigen Zeitpunkt konnten keine Unterschiede zwischen den verschiedenen Chemo-oder Strahlentherapiearmen aufgezeigt werden. Allerdings ließ sich unter der intensiveren Chemothrapie (BEACOPP) und der höheren Strahlenthrapiedosis (30 Gy) eine ausgeprägtere Akuttoxizität darstellen [10].

HD12 (1998–2002)

Die Nachfolgestudie HD12 für fortgeschrittene Stadien verfolgte konzeptionell zwei Ziele:
  • einerseits die guten Resultate des BEACOPP-Protokolls aus der HD9-Studie zu bestätigen,

  • andererseits eine Deeskalierung der kombinierten Therapie ohne Einbuße an Effektivität zu prüfen.

In einem vierarmigen Design wurden 8 Zyklen BEACOPP eskaliert mit 4 Zyklen BEACOPP eskaliert plus 4 Zyklen BEACOPP basis verglichen; jeweils mit konsilidierender Strahlentherapie auf Regionen mit Resttumoren vs. keine Radiatio. Nach 24 Monaten medianer Beobachtungszeit zeigten sich bei insgesamt 1132 auswertbaren Patienten hohe Raten sowohl für das FFTF (89,2%) als auch für das Gesamtüberleben (94,6%). Unterschiede in den Armen mit bzw. ohne Radiatio zeigten sich bisher nicht. Die Durchführung dieser Studienfrage wurde mittels eines interdisziplinären Panels bestehend aus Strahlentherapeut, diagnostischem Radiologen und internistischem Onkologen sehr sorgsam überwacht. Sämtliche CT-Bilder wurden hier gesichtet, um ggf. Patienten mit einem zu geringen Ansprechen nach Ende der Chemotherapie keinem erhöhten Risiko durch Randomisierung in den Nichtbestrahlungsarm auszusetzen. Insgesamt wurden in HD12 mit etwa 32% deutlich weniger Patienten zusätzlich bestrahlt als noch in HD9 mit 65% [11].

Fünfte aktuelle Studiengeneration (HD13–15)

HD13 (seit 2003)

In der gegenwärtig laufenden Studie für frühe Stadien soll die kombinierte Therapie im Sinne einer weiteren Toxizitätsminderung weiter optimiert werden. In einer vierarmigen Studie werden die Varianten ABV, AVD und AV mit dem Standard ABVD verglichen, um den Stellenwert von Bleomycin und Dacarbazin zu prüfen. In allen Therapiearmen schließt sich eine Radiotherapie mit 30 Gy im IF an. Aufgrund der drastischen Dosisreduktion in den Chemotherapiearmen in HD 13 wurden für die Strahlentherapie 30 Gy gewählt. Armvergleiche liegen zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht vor; die definierten Abbruchkriterien wurden bei regelmäßigem Monitoring nicht erfüllt.

HD14 (seit 2003)

Die Therapieergebnisse in den mittleren Stadien präsentieren sich weiterhin unbefriedigend. Aus diesem Grund wurde in der laufenden HD14-Studie das intensivere BEACOPP eskaliert eingeführt. In einer zweiarmigen Studie werden 4 Zyklen ABVD mit 2 Zyklen BEACOPP ekaliert, gefolgt von 2 Zyklen ABVD, verglichen. Wie auch bei den mittleren Stadien wurde die Radiotherapie im IF mit 30 Gy gewählt. Rationale für die Wahl des intensiveren BEACOPP-Regimes war das bessere Abschneiden dieses Schemas gegenüber BEACOPP basis und COPP/ABVD in HD9.

HD15 (seit 2003)

Aufgrund der guten Ergebnisse bei Patienten mit fortgeschrittenen Stadien zielen die meisten Studien auf eine Therapiedeeskalation mit Reduktion von Akut-und Langzeittoxizitäten. Diese Toxizitätsminderung soll mit verschiedenen Strategien erzielt werden. In Arm B der HD15-Studie wurde die Zykluszahl von 8 Zyklen im Standardarm auf 6 Zyklen BEACOPP eskaliert reduziert. Arm C der dreiarmigen Studie testet eine weitere BEACOPP-Variante. Das zeitlich geraffte BEACOPP-14-Regime entspricht in der Dosierung dem bekannten BEACOPP basis, wird allerdings schon in zweiwöchigen Abständen anstatt in 21-tägigen Intervallen wiederholt. In einer Pilotstudie bei 94 Patienten lag nach einer Beobachtungszeit von 34 Monaten das FFTF bei 90%, das Gesamtüberleben bei 97%, bei im Vergleich mit BEACOPP eskaliert vorteilhafterem Toxizitätsprofil [12]. Eine weitere zentrale Fragestellung besteht in der Testung des Stellenwerts der konsolidierenden Radiotherapie nach effektiver Chemotherapie in den fortgeschrittenen Stadien. In HD15 wird eine zusätzliche Bestrahlung nur bei PET-positiven Restlymphomen (>2,5 cm im Computertomogramm) appliziert. Dieses Vorgehen stützt sich auf den bekannt hohen negativen prädiktiven Wert des PET in der Diagnostik des Hodgkin-Lymphoms (Abb. 3).
Abb. 3

DHSG-Entwicklung der teilnehmenden Zentren seit 1980

Ausblick

Mit der stufenweisen Entwicklung von Therapieoptimierungsstudien konnte die DHSG eine herausragende Position in der internationalen Studienlandschaft behaupten. Diese mit großem Erfolg etablierte Studienkultur beim Hodgkin-Lymphom stellt eine Verpflichtung für fortgesetzte Anstrengungen dar. Neben dem Erhalt bzw. der Verbesserung bereits erreichter Ansprechraten liegen die Schwerpunkte der gegenwärtigen Studienarbeit in der Verminderung von Akut-und Langzeittoxizitäten sowie der Erfassung von Subkollektiven in klinischen Studien. Hier wird außer den aufgeführten Hauptstudien eine Pilotstudie zur Fertilitätserhaltung bei Frauen in fortgeschrittenen Stadien durchgeführt (PROFE Studie). Bei älteren Patienten (>60 Jahren) wird ein neuer Therapieansatz geprüft (PVAG-Studie). Eine Studie zur Behandlung des LPHD (in frühen Stadien CS IA ohne Risikifaktoren) ist seit dem Jahr 2000 offen. Patienten mit Rezidiven nach kombinierter Chemo-und Radiotherapie werden in die Studie HD-R2 eingeschlossen. Neuen technischen Entwicklungen, wie dem größer werdenden Stellenwert des PET in der Lymphom-Diagnostik, wird Rechnung getragen. Ein umfangreiches wissenschaftliches Begleitprogramm ist seit Jahren wesentlicher Bestandteil der klinischen Studien (Abb. 4).
Abb. 4

Struktur der DHSG

Medizinische Versorgungsforschung im eigentlichen Sinn wird als multidisziplinärer, systematischer Forschungsansatz definiert, der die relative Wirksamkeit („effectiveness“), d. h. die Umsetzung von im klinischen Versuch erarbeiteten wissenschaftlichen Ergebnissen in die alltägliche Versorgungssituation, erforscht. Dieser Forschungszugang verbindet fachübergreifend Epidemiologie, Public Health, Gesundheitsökonomie, Qualitätsmanagement, medizinische Soziologie, Allgemeinmedizin, Lebensqualitätsforschung und Psychsomatik. Eine solche Definition geht weit über die Konzeption von Therapieoptimierungsstudien, wie sie die DHSG durchführt, hinaus.

Allerdings konnte die erfolgreiche Studienarbeit ganz erheblich die klinische Versorgungssituation der Patienten mit Hodgkin-Lymphom in Deutschland verändern. Mittlerweile werden 50–60% aller Hodgkin-Patienten innerhalb der offiziellen Studien der DHSG behandelt, weitere geschätzte 20–30% im analogen Setting. In der Studienarbeit ermittelte Algorithmen der Diagnostik und spezifischen Behandlung sind längst Teil der Regelversorgung geworden. Mit ihrer gesamten Infrastruktur leistet die Studiengruppe einen wesentlichen Beitrag zur Qualitätssicherung in der Behandlung des Hodgkin-Lymphoms. Dazu zählen nicht zuletzt die Bereitstellung von Behandlungsprotokollen, die Unterhaltung eines täglich besetzten Studiensekretariats und die Ermöglichung von Zweitmeinungen zu allen Belangen der Hodgkin-Therapie.

Integrierte Versorgung

Um Hodgkin-Patienten auch zukünftig die anerkannten Therapiekonzepte der deutschen Hodgkin Studiengruppen zu ermöglichen, haben im Oktober 2005 die Verbände der Angestellten-Krankenkassen (VdAK) und der Arbeiter-Ersatzkassen e. V. (AEV) mit dem Klinikum der Universität zu Köln (dem Sitz der DHSG), dem Universitätsklinikum Leipzig (dem Sitz der Hodgkin-Studiengruppe der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie), der Arbeitsgemeinschaft der Leitenden Hämatologen und Onkologen im Krankenhaus e. V. (ADHOK) sowie dem Berufsverband der niedergelassenen Hämatologen und internistischen Onkologen in Deutschland e. V. (BNHO) eine „Vereinbarung zur integrierten Versorgung von Patienten mit Hodgkin-Lymphom“ geschlossen. Die Zielsetzungen dieser Integrationsversorgung sind:
  • Behandlung nach dem international führenden Standard der beteiligten Hodgkin-Studiengruppen,

  • Zusammenführen von ärztlicher Kompetenz und betroffenen Patienten,

  • Umsetzung des medizinischen Fortschritts in die Praxis,

  • Transparenz der Versorgungsqualität durch Veröffentlichung von Qualitätsberichten.

Fazit für die Praxis

Im Rahmen von klinischen Studien der DHSG konnten die Therapieergebnisse beim Hodgkin-Lymphom in den vergangenen Jahren kontinuierlich verbessert werden. Neben dem Erhalt bzw. der Verbesserung des erreichten Behandlungsniveaus sind es auch Aspekte der Qualitätssicherung, die eine Fortführung der erfolgreichen Studienarbeit erforderlich machen. Die DHSG wird auch in den kommenden Jahren prospektiv-randomisierte Studien zur der Primärtherapie des Hodgkin-Lymphoms durchführen, um Fortschritte der Grundlagenwissenschaften, der Pharmakologie sowie technische Entwicklungen systematisch zur Behandlungsoptimierung einzusetzen.

Interessenkonflikt:

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