Der Onkologe

, Volume 11, Issue 10, pp 1034–1046

Knochentumoren des Kindes- und Jugendalters

Authors

    • Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Kinderonkologie, Hämatologie und Immunologie, Universitätsklinikum Düsseldorf
    • Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde, Pädiatrische Hämatologie- und Onkologie, Universitätsklinikum Münster
    • Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde, Pädiatrische Hämatologie- und Onkologie, Universitätsklinikum Münster
  • C. Poremba
    • Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Düsseldorf
  • A. Schuck
    • Klinik für Strahlentherapie, Universitätsklinikum Münster
Leitthema

DOI: 10.1007/s00761-005-0948-8

Cite this article as:
Dirksen, U., Poremba, C. & Schuck, A. Onkologe (2005) 11: 1034. doi:10.1007/s00761-005-0948-8
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Zusammenfassung

Bösartige Knochentumoren sind die häufigsten soliden Tumoren des Kindes- und Jugendalters. Es sind in fast allen Fällen Osteosarkome oder Ewing-Sarkome (ES). Während noch vor 30 Jahren die Prognose dieser Tumorentität fatal war, haben heute 70–80% der Patienten die Chance auf Heilung. Wesentliche Vorraussetzung für eine kurative Therapie ist eine frühzeitige Diagnosestellung durch erfahrene Radiologen und Pathologen sowie die Behandlung durch ein erfahrenes interdisziplinäres Team aus Onkologen, onkochirurgisch erfahrenen Operateuren und Strahlentherapeuten. Die Asservierung von Frischmaterial unter sterilen Bedingungen bei der Biopsie ist ein wichtiges Anliegen, um molekularbiologische Zusatzuntersuchungen und — im Rezidivfall — die Effizienz einer Tumorvakzination mit tumorlysatgepulsten dendritischen Zellen zu prüfen. Auch der nicht primär onkologisch tätige Arzt ist für die diskreten Symptome dieser Tumoren zu sensibilisieren, um eine möglichst frühzeitige Therapieeinleitung zu gewährleisten. Des Weiteren ermöglicht das Wissen über die Therapiestrategien, ihre akuten Nebenwirkungen und deren mögliche Spätfolgen eine adäquate Weiterbetreuung der Patienten nach der onkologischen Primärbehandlung.

Schlüsselwörter

OsteosarkomEwing-SarkomKnochentumorChemotherapieLokaltherapie

Bone tumors of childhood and adolescence

Abstract

Malignant bone tumors are the most common solid tumors in children and adolescents. Osteosarcoma and Ewing’s sarcoma are the commonest malignant bone tumors in this age group. Only 30 years ago the outcome for patients suffering from malignant bone tumors was extremely poor. Currently two-thirds of patients can be cured if they undergo early and appropriate therapy. This requires a precise and early diagnosis made by specialized radiologists and pathologists. Furthermore the good prognosis depends on the precondition that patients are referred to selected medical centres with an interdisciplinary team of specialized oncologists, surgeons and radiotherapists. Still, clinicians and practitioners whose primary focus is not oncology must be aware of the typical but distinct signs and symptoms of malignant bone tumors, the basic diagnostic procedures and treatment schedules and possible late effects of treatment.

Keywords

OsteosarcomaEwing’s sarcomaMalignant bone tumorChemotherapyLocal treatment

Jährlich erkranken 300–400 Patienten in Deutschland an einem malignen Knochentumor. Bösartige Knochentumoren sind die häufigsten soliden Tumoren des Kindes- und Jugendalters. In fast allen Fällen sind dies Osteosarkome oder Ewing-Sarkome.

Definition und Epidemiologie

Maligne Knochentumoren entstehen aus Knochenmatrix, Knorpel, Bindegewebe, Nervengewebe oder sind von ihrer Histogenese nicht eindeutig zuzuordnen. Die Inzidenz der malignen Knochentumoren liegt bei 0,5–2/100.000. In der 2. Lebensdekade sind Knochentumoren an 2.–3. Stelle aller bösartigen Tumoren. Das Osteosarkom ist mit 60% der häufigste maligne Tumor des Skelettsystems. Prädilektionsalter ist die 2. Lebensdekade. Männer sind häufiger betroffen als Frauen (3:2). Der zweithäufigste Tumor ist das Ewing-Sarkom mit 25% aller Fälle. Die männliche Prädisposition ist beim Ewing-Sarkom weniger markant (1,5:1). Jährlich erkranken 300–400 Patienten in Deutschland an einem malignen Knochentumor [11]. Bevorzugte Lokalisation aller Entitäten von Knochentumoren sind die langen Röhrenknochen (Abb. 1). Am häufigsten betroffen ist der Femur, gefolgt von Tibia, Wirbelsäule, Os pubis und Humerus. Bei rechtzeitiger Diagnosestellung, Einbindung des Patienten in ein interdisziplinäres Behandlungskonzept im Rahmen einer klinischen Studie und Behandlung an einem ausgewiesenen Zentrum können zwei Drittel der Patienten mit Knochentumoren geheilt werden [3, 15].
Abb. 1

Häufige Lokalisationen des Osteosarkoms (Kreis) und des Ewing-Sarkoms (Strich)

Symptome

Das Problem hinsichtlich einer frühzeitigen Diagnosestellung der malignen Knochentumoren ist die unspezifische Symptomatik der Erkrankung [3, 15]. Die Patienten präsentieren sich in einem guten Allgemeinzustand und berichten über intermittierende Schmerzen, die oft bereits seit Wochen bis Monaten bestehen. Häufig werden die ersten Symptome in Konkordanz mit einem stattgehabten Trauma gesehen. Wochen bis Monate nach Beginn der Schmerzsymptomatik werden Weichteilschwellung und Bewegungseinschränkung benachbarter Gelenke auffällig. Dadurch werden die Diagnosen oft erheblich verzögert und in Unkenntnis der malignen Erkrankung ungeeignete Therapieverfahren angewendet. Besonders Beckentumoren bleiben wegen geringer Beschwerden oft lange inapparent. Selten sind pathologische Frakturen das Erstsymptom. Hier ist besondere Wachsamkeit erforderlich: Die nicht adäquate Versorgung der Fraktur kann zu einer Kontamination gesunden Gewebes mit Tumorzellen führen und eine Extremitäten erhaltenden Tumoroperation unmöglich machen. Allgemeinsymptome sind generell selten und treten erst bei ausgedehnter Metastasierung in den Vordergrund.

Diagnostik

Bei rechtzeitiger Diagnose kann nach einer den Tumor verkleinernden Vorbehandlung (Chemotherapie plus Bestrahlung) eine optimale, wenig mutilierende Lokaltherapie mit kurativem Therapieansatz durchgeführt werden. Die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen erfahrenen Onkologen, Orthopäden, Radiologen und Strahlentherapeuten führt zu einer Therapie, die eine effiziente lokoregionale Eradikation des Tumors ermöglicht und eine Metastasierung verhindert. Für die optimale Behandlung des Patienten sind daher unabdingbar:
  • die Unterbringung des Patienten in einem klinischen Zentrum mit Erfahrung in der Behandlung dieser Tumoren,

  • die Einbindung des Patienten in eine der Therapieoptimierungsstudien der Gesellschaft für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie.

Diese Studien sind auch für Erwachsene vorgesehen. Fortschritte in der Behandlung können nur im Rahmen von kontrollierten Studien erzielt werden. Die Studien sind so konzipiert, dass — aufbauend auf den bis dato bestehenden Standards — die Patienten für besondere Fragestellungen, die der Optimierung der Behandlung dienen, randomisiert werden.

Für das Ewing-Sarkom bei Patienten ist dieses die EURO-E.W.I.N.G-Studie, Münster. Für das Osteosarkom ist dieses die EURAMOS/EURABOSS-Studie, Münster. Die Adressen sind am Ende des Beitrags aufgeführt.

Die Diagnostik von Knochentumoren hat folgende Ziele zu erfüllen:
  • klinische Statuserhebung,

  • Erfassung von Lokalisation und Ausdehnung des Primärtumors,

  • Erfassung von Metastasen,

  • histologische Sicherung der Tumorentität unter Einbeziehung einer Referenzpathologie.

Die klinische Statuserhebung schließt eine sorgfältige Ganzkörperuntersuchung und die Überprüfung des Lokalbefunds auf Größe, Verschiebbarkeit, Beziehung zu benachbarten Strukturen, Beweglichkeit benachbarter Gelenke und evtl. vorhandene neurologische Ausfälle ein.

Die laborchemische Diagnostik kann eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase und der Laktatdehydrogenase zeigen. Beide Parameter sind mit einer ungünstigeren Prognose beim Osteosarkom, letzterer mit einer ungünstigen Prognose beim Ewing-Sarkom verbunden.

Radiologische Diagnostik

Die primäre Bildgebung erfolgt durch ein Röntgenbild in 2 Ebenen zur Darstellung ossärer Läsionen. Das Nativröntgenbild des Osteosarkoms zeigt einen Befall von Medulla und Kortex. Typisch für das Osteosarkom ist die permeative Destruktion mit unscharfer Randbildung. Osteolysen und osteosklerotische Veränderungen sind nebeneinander nachweisbar. Durch die massive periostale Tumorneubildung erscheint das Periost vom Kortex abgehoben und ist im Bereich der Metaphysen als dreieckförmige reaktive Verkalkung, dem Codman-Dreieck zu erkennen. Zum Teil zeigen sich auch radiär ins angrenzende Weichteilgewebe ziehende Verkalkungen als Sunburst-Phänomen oder Spiculae (Abb. 2a).
Abb. 2

a Osteosarkom des distalen Femurs. Osteolytische und sklerotische Areale. Periostreaktion, Spiculae und Codman Dreieick. b Ewing-Sarkom der Tibia. Lytische Knochendestruktion und und laminäre Abhebung des Periosts: Zwiebelschalenphänomen

Das Röntgenbild des Ewing-Sarkoms ist weniger spezifisch. Das Ewing-Sarkom zeigt primär osteolytische Läsionen mit begleitender Periostreaktion. Bei diaphysär gelegenem Tumor sind diese als zwiebelschalenartige Verkalkung parallel zum Schaft nachweisbar (Abb. 2b).

Ist eine fokale, tumorverdächtige Läsion erkennbar, wird die Ausdehnung durch ein Schnittbildverfahren dokumentiert. Optimal ist die Darstellung mittels Kernspintomographie (Abb. 3). Der gesamte Tumor tragende Knochen wird zunächst in einer koronaren T1-gewichteten Sequenz abgebildet, um mögliche Skip-Läsionen zu erfassen. Anschließend erfolgt die Darstellung des Weichteilbefalls und der Beziehung zur Gefäßnervenstraße unter Einschluss des benachbarten Gelenks. Zusätzlich werden T1-gewichtete Sequenzen nach i.v.-Applikation eines gadoliniumhaltigen Kontrastmittels aufgenommen. Die Kontrastmitteldarstellung ermöglicht die Differenzierung vitaler und nekrotischer/minderperfundierter Tumoranteile und eignet sich somit als Ausgangsbefund für eine Verlaufsbeurteilung.
Abb. 3

MRT des Femurs eines Patienten mit Ewing-Sarkom. Der Tumor destruiert den Femurschaft und ist in benachbarte Weichteile eingebrochen

Die Metastasensuche kann sich zunächst auf bestimmte Organe beschränken. Die Lunge wird mittels Nativröntgenbild oder besser mittels Computertomographie untersucht. Metastasen im Skelettsystem sind durch eine Skelettszintigraphie oder eine Positronenemissionstomographie (PET) mit 18F-Fluorid darstellbar. Alternativ kann auch ein Ganzkörper-MRT durchgeführt werden.

Beim Ewing-Sarkom gehört eine Knochenmarkspunktion an zwei, dem Primärtumor nicht benachbarten Entnahmestellen mit Entnahme einer Stanze und von Knochenmarkaspirat obligat zum Staging. Diese Präparate werden durch die Referenzpathologie sowohl histologisch begutachtet als auch molekularpathologisch auf das Vorhandensein minimal-disseminierter Tumorzellen untersucht.

Biopsie

Die Diagnosesicherung der Knochentumoren erfolgt obligat mittels Biopsie nach Abschluss der Bildgebung [11]. Es ist streng darauf zu achten, dass der Biopsiekanal im Bereich des späteren Resektats liegt. Der Biopsiekanal gilt bei malignen Tumoren als kontaminiert. Erfolgt die Biopsie an ungeeigneter Stelle, wird die spätere Lokaltherapie unnötig erschwert. Das Biopsat wird histologisch, immunhistochemisch und molekuargenetisch untersucht. Weiterhin ist eine referenzpathologische Begutachtung zu gewährleisten, deshalb ist die Biopsie entsprechend umfangreich durchzuführen. Idealerweise soll bei jedem Patienten neben fixiertem Tumorgewebe auch steriles Tumorfrischgewebe an den Pathologen geschickt werden: Das Tumorfrischgewebe wird durch den Pathologen unmittelbar nach der Entnahme steril kryokonserviert, damit das Material für molekularpathologische Zusatzuntersuchungen und immuntherapeutische Behandlungsversuche (s. letzter Abschn.) zur Verfügung steht.

Pathologie und Molekulargenetik

Das Osteosarkom ist als Osteoid bildender maligner, mesenchymaler Tumor definiert (Abb. 4). Der Nachweis von Osteoid ist ein wichtiges Unterscheidungskriterium gegenüber anderen mesenchymalen Tumoren. Die aktuelle WHO-Klassifikation (Tabelle 1) [10] unterscheidet neben dem in 80–90% diagnostizierten konventionellen Osteosarkom noch weitere Subtypen unterschiedlichen Malignitätsgrads. Atypische Formen wie sklerosierende osteoblastische-, Osteoblastom-, Chondromyxoidfibrom-, Chondroblastom-Osteosarkom und malignes Histiozytom werden unter die konventionellen Osteosarkome subsummiert. Die sehr seltenen extraskelettalen Osteosarkome werden aus therapeutischer Sicht den Weichteilsarkome zugeordnet.
Abb. 4

Osteoblastisches Osteosarkom. Pleomorphe, polygonale und spindelförmige Zellen und vielkernige Riesenzellen zwischen Bahnen von Osteoid

Tabelle 1

WHO-Klassifikation des Osteosarkoms

Konventionelles Osteosarkom (80–90%)

- Osteoblastisch

- Chondroblastisch

- Fibroblastisch

Hoch maligne

Teleangiektatisches Osteosarkom

Hoch maligne

Kleinzelliges Osteosarkom

Hoch maligne

Niedrig malignes zentrales Osteosarkom

Niedrig maligne

Sekundäres Osteosarkom

(In der Regel) hochmaligne

Paraosteales Osteosarkom

(In der Regel) niedrigmaligne

Periosteales Osteosarkom

Intermediär

Hochmalignes Oberflächenosteosarkom

Hoch maligne

Osteosarkome weisen ein sehr heterogenes und komplexes Bild an molekular- oder zytogenetischen Veränderungen auf [12]. Hochmaligne Tumoren sind meist aneuploid und zeigen variable chromosomale Anomalien. Mittels komparativer genomischer Hybridisierung (CGH) lassen sich sowohl Verluste als auch Zugewinne genetischen Materials für verschiedene Chromosomen nachweisen. Bekannt sind Defekte in Genen, die regulatorisch in den Zellzyklus am Übergang der G1- zur S-Phase eingreifen. In 80% der Tumoren ist ein Defekt des als Tumorsuppressorgen aktiven Retinoblastomgen 1 (RB1) nachweisbar. Patienten mit hereditärem Retinoblastom haben ein signifikant erhöhtes Risiko, ein Osteosarkomen als Zweitmalignom zu entwickeln. Seltener werden Defekte in anderen regulatorischen Genen wie dem Cyclin D1, CDK4, INK4Ap16 beobachtet. Das Tumorsuppressorgen p53 und p53-regulierende Gene sind bei vielen Tumoren durch Punktmutation oder Allelverlust der Rearrangements verändert. Hinzu kommt eine variable Überexpression verschiedener bekannter Onkogene wie SAS, c-fos, c-myc und HER2/neu sowie einiger Wachstumsfaktoren [12]. Die prognostische und pathogenetische Bedeutung dieser Veränderungen bedarf noch der Klärung [18, 21].

Die Ewing-Sarkome gehören zur Gruppe der klein-, blau- und rundzelligen Tumoren. Alle Ewing-Sarkome werden histopathologisch als hoch maligne (G3) klassifiziert (Abb. 5). Neben der ossären Form treten die ES gelegentlich auch primär im Weichgewebe auf und sehen dann pathologisch eher den peripheren primitiven neuroektodermalen Tumoren (pPNET) ähnlich, die eine deutlicher ausgeprägte neuronale Differenzierung zeigen. Das Produkt des MIC2-Gens (CD99) wird von pPNET und ES stark exprimiert, sodass dessen Nachweis integraler Bestandteil der routinemäßigen histopathologischen Beurteilung dieser Tumoren ist [1]. Die differenzierten Ewing-Sarkome können neuronale Marker wie neuronenspezifische Enolase, S-100, CD57 und Synaptophysin exprimieren.
Abb. 5

Ewing-Sarkom. Großes Bild: Kleine, runde Zellen mit schmalem Zytoplasmasaum und uniformen, rundlich-ovalen, chromatinhaltigen Kernen mit kleinen Nucleoli. Das kleine Bild zeigt die immunhistochemische Färbung mit dem MIC2 Antikörper gegen das CD99 Oberflächenantigen. Die positive Färbung stellt sich als bräunlicher Rand entlang der Zellmembran dar

Die ES und die pPNET stellen eine zusammengehörende Gruppe von Tumoren dar, wie durch die Entdeckung einer beiden Tumorarten gemeinsamen, charakteristischen chromosomalen Aberration gezeigt worden ist. Dabei handelt es sich um eine t(11;22)-Translokation, die zur Fusion des 5’-Teils des auf Chromosom 22q12 gelegenen EWS-Gens (Ewing Sarcoma) mit dem 3’-Teil eines Mitglieds der ETS-Transkriptionsfaktor-Familie, des FLI1-Gens, auf 11q24 führt [7]. Zusätzlich zur t(11;22)-Translokation, die in 87% zytogenetisch detektiert werden kann, wurden in ET weitere, nicht zufällige Chromosomänderungen nachgewiesen. Weitere Translokationen sind z. B. die t(21;22)-, die t(7;22)- oder t(2;22) -Translokation. Trisomien oder Tetrasomien von Chromosom 8 oder 12 wurden in 56% bzw. in 29% der Fälle beobachtet. Eine nicht balancierte Translokation der (16)t(1;16) ist in 17% der Fälle und Verluste von 1p36 in 15% der Fälle gesehen worden.

Der zytogenetische oder molekulargenetische Nachweis der t(11;22)-bzw. der t(21;22)-Translokation oder der selteneren Chromosom-22-Translokationen ist mittlerweile integraler Bestandteil der routinemäßigen pathologischen Begutachtung der klein- und rundzelligen Knochen- und Weichteilsarkome und ein wertvolles differenzialdiagnostisches Hilfsmittel bei der Abgrenzung der Ewing-Sarkome von anderen Rundzellsarkomen. Weiterführende Untersuchungen mittels Genexpressionsanalysen, Proteomik oder In-vitro-Thermochemotherapie sollen neue diagnostische und therapeutische Informationen liefern [18, 20, 21, 22].

Von besonderem differenzialdiagnostischen Interesse ist der Nachweis der Translokation v. a. bei solchen Tumoren, die sich durch eine ungewöhnliche Lokalisation auszeichnen und deren Zugehörigkeit zur Ewing-Sarkom-Familie zumindest z. T. noch kontrovers diskutiert wird:
  • Der Askin-Tumor (auch Askin-Rosai-Tumor), ein primitiver, maligner, neuroektodermaler Tumor mit klein- und rundzelliger Histologie, ist durch sein Auftreten in der thorakopulmonalen Region charakterisiert. Auch er betrifft v. a. Kinder und Heranwachsende und wird wegen des rekurrenten Auftretens der t(11;22)-Translokation den Ewing-Sarkomen zugerechnet.

  • Ewing-Sarkome, die sich primär in der Haut manifestieren, scheinen eine seltene Variante der t(11;22) positiven, klein-, blau- und rundzelligen Tumoren darzustellen, von denen sich einige durch eine günstigere Prognose von den übrigen, aggressiv wachsenden Ewing-Sarkome unterscheiden.

  • kleinzellige Osteosarkome des Knochens, die etwa 1,3% aller Osteosarkome ausmachen, können zu Schwierigkeiten bei der differenzialdiagnostischen Abgrenzung zum Ewing-Sarkom führen, wenn sie keine erkennbare Osteoidbildung aufweisen. Der Nachweis einer t(11;22)-Translokation im untersuchten Tumorgewebe kann hier richtungsweisend für die Diagnose sein.

Stadieneinteilung der Knochentumoren

Die 2003 etablierte Novelle des TNM-Systems (Tabelle 2) hat bezüglich der Stadieneinteilung der Knochentumoren an Praxisnähe gewonnen.
Tabelle 2

TNM-System der Knochentumoren

Primärtumor (T)

TX

Minimalerfordernisse zur Beurteilung nicht erfüllt

T0

Kein Anhalt für einen Primärtumor

T1

Größte Tumorausdehnung <8 cm

T2

Größte Tumorausdehnung >8 cm

T3

Diskontinuierliche Tumoren in der primär befallenen Knochenregion

Regionäre Lymphknoten

Nx

Minimalerfordernisse zur Beurteilung nicht erfüllt

N0

Kein Anhalt für Befall regionärer Lymphknoten

N1

Befall regionärer Lymphknoten

Fernmetastasen (M)

Mx

Minimalerfordernisse zur Beurteilung nicht erfüllt

M0

Kein Anhalt für Fernmetastasen

M1

Fernmetastasen nachweisbar

M1a

Lunge

M1b

Andere Fernmetastasen

Histopathologisches Grading

GX

Minimalerfordernisse zur Beurteilung nicht erfüllt

G1

Gut differenziert

G2

Mäßig differenziert

G3

Schlecht differenziert

G4

Undifferenziert

Aus dem TNM-System ergeben sich somit die in Tabelle 3 dargestellten Erkrankungsstadien. Ob das TNM-System für die Knochentumoren des Kindes- und Jugendalters von Bedeutung hinsichtlich der Risikostratefizierung der Tumoren ist, wird derzeit überprüft. Aktuell wird für die Tumoren die der Musculoskeletal Tumor Society nach Enneking (Tabelle 4) [8] verwendet. Von prognostischer und für die Therapieplanung relevanter Bedeutung ist das Tumoransprechen nach neoadjuvanter Chemotherapie. Das histologische Tumoransprechen wird nach Salzer Kuntschik in R1- (keine vitalen Tumorzellen) bis R5- (kein Ansprechen des Tumors) Grade klassifiziert (Tabelle 5).
Tabelle 3

TNM-Grading

Stadium

Ia

T1

N0

M0

G1,2

Ib

T2

N0

M0

G1,2

IIa

T1

N0

M0

G3,4

IIb

T2

N0

M0

G3,4

IVa

Jedes T

N0

M1a

Jedes G

IVb

Jedes T

N1

Jedes M

Jedes G

Jedes T

jedes N

M1b

Jedes G

Tabelle 4

Stadieneinteilung der Knochentumoren nach Enneking

Enneking Stadium

Ia

Niedrig maligne

Intrakompartimentell

Ib

Niedrig maligne

Extrakompartimentell

IIa

Hoch maligne

Intrakompartimentell

IIb

Hoch maligne

Extrakompartimentell

III

Jeder Malignitätsgrad

Metastasen

Tabelle 5

Tumorregression nach Salzer Kuntschik

Regressionsgrad (R)

R1

Keine vitalen Tumorzellen

R2

Einzelne vitale Tumorzelen oder vitaler Zellcluster <0,5 cm

R3

<10% vitaler Tumor in der Gesamttumormasse

R4

10–50% vitaler Tumor in der Gesamttumormasse

R5

>50% vitaler Tumor in der Gesamttumormasse

R6

Kein Ansprechen des Tumors

Therapie des Osteosarkoms

Bei Diagnosestellung eines Osteosarkoms lassen sich in 20% der Fälle bereits Metastasen nachweisen; in 80% der Fälle ist von einer Mikrometastasierung auszugehen. Die Therapie des Osteosarkoms besteht aus einer systemischen und einer lokalen Komponente. Als Lokaltherapie ist immer die vollständige Tumorresektion anzustreben („live before limb“).

Durch den Einsatz von Chemotherapie im Rahmen der Cooperativen Osteosarkom Studie (COSS) hat sich die Fünfjahresüberlebensrate von 20% auf 60–70% erhöhen lassen. Seit 2005 ist die von 4 der weltweit führenden Osteosarkomgruppen implementierte European-and-American-Osteosarkoma (EURAMOS-1-)Studie aktiviert (Abb. 6a). Für ältere Patienten über 40 Jahre wurde die EUROpean-Bone-Over-40 (EUROBOSS-)Studie (Abb. 6b) konzipiert. Bei Verdacht auf ein Osteosarkom können sich die behandelnden Ärzte direkt an die Studienleitung wenden, um eine optimale Diagnostik und Therapieplanung zu gewährleisten. Das Tumoransprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie hat sich in allen bisher durchgeführten Therapieprotokollen als wichtigster prognostischer Faktor erwiesen [3].
Abb. 6

a Therapieschema EURAMOS 1. b EURO B.O.S.S/COSS Therapieübersicht

Inital erhalten alle Patienten 2 Zyklen neoadjuvante MAP-Chemotherapie:
  • Woche 1 und 7: Adriamycin: 2×37,5 mg/m2/Tag

  • Cisplatin: 120 mg/m2/Tag

  • Woche 4, 5, 9, 10: Methotrexat: 12000 mg/m2/Tag

  • mit Leukovorin Rescue.

Nach der MAP-Induktionschemotherapie erfolgt die operative Entfernung des Tumors und abhängig vom histologischen Ansprechen des Tumors nach den Salzer Kuntschik Kriterien werden die Patienten einem Therapiearm für gute oder schlechte Response zugeordnet. Das Ansprechen auf die Chemotherapie ist neben der Operabilität und dem initialen Tumorvolumen ein entscheidender Prognosefaktor. Die Randomisierungsarme enthalten alle das in vorherigen Studien als hochwirksam erkannte MAP-Schema. Randomisiert werden in dem Arm mit guter Response Alphainterferon und im Arm mit schlechter Response Ifosfamid und Etoposid als zusätzliche Medikamente eingesetzt. Das EUROBOSS-Protokoll für ältere Patienten setzt wegen der veränderten physiologischen Situation und der dadurch veränderten Verträglichkeit als Standardschema API (Adriamycin, Cisplatin und Ifosfamid) ein. Bei schlechtem Tumoransprechen wird in der Konsolidierungsphase Methotrexat mit eingesetzt. Das EUROBOSS-Protokoll sieht keine Randomisierung vor.

Lokaltherapie

Eine Heilung des Osteosarkoms setzt eine vollständige chirurgische Entfernung des Tumors und aller erkennbarer Metastasen voraus. Dieses gilt sowohl für die Primärtherapie als auch für die Rezidivsituation. Da eine inadäquate Lokaltherapie des Osteosarkoms fatale Folgen für den Patienten hat, wird der operative Eingriff zunehmend an wenigen spezialisierten Zentren vorgenommen [9]. Die onkochirurgische Operation zielt stets darauf ab, weite Resektionsgrenzen zu setzen. Ziel ist, den Tumor mitsamt der Biopsienarbe unverletzt und weit im Gesunden zu entfernen. Bei nur marginaler Tumorentfernung steigt die Rezidivrate steil an [8]. Lokalrezidive führen in den meisten Fällen zu systemischem Progress mit fataler Prognose [14]. Zur definitiven Tumorentfernung sind verschiedene operative Verfahren gegeneinander abzuwägen. Neben mutilierenden Eingriffen wie Amputation und Exartikulation stehen auch funktionserhaltende Verfahren wie Oberschenkelresektion mit nachfolgender Replantation des distalen Extremitätenabschnitts (Umkehrplastik) oder Implantation von Endoprothesen, Auto- oder Allografts zur Verfügung. Durch den Einsatz der neoadjuvanten Chemotherapie und der verbesserten Operationsverfahren können über 80% der Patienten Extremitäten schonend, also ohne Amputation operiert werden. Die Implantationsverfahren stehen heute im Vordergrund der operativen Therapie.

Strahlentherapie

Im Allgemeinen wird das Osteosarkom als strahlenresistente Erkrankung angesehen. In-vitro-Versuche weisen jedoch darauf hin, dass das Osteosarkom sich bezüglich der Strahlensensibilität nicht wesentlich von anderen humanen Tumorzelllinien unterscheidet. Einzelne Fallberichte sind publiziert, in denen über eine dauerhafte lokale Kontrolle nach alleiniger Radiotherapie anstelle der als obligat angesehenen Tumorresektion berichtet wird. Eine Radiotherapie kann bei inoperablen oder nicht komplett operablen Osteosarkomen oder — im Falle einer palliativen Behandlung — nicht resektabler ossärer Metastasen durchgeführt werden. Die Bestrahlungsdosen sind in der kurativen Situation hoch zu wählen (60–70 Gy), soweit dies aufgrund der Tumorlage und den umgebenden Körperorganen möglich ist. Besonders in derartigen schwierigen Situationen ist die Studienleitung mit in die Behandlungsplanung einzubeziehen [6].

Therapie des Ewing-Sarkoms

Es ist sinnvoll, sofort bei Verdacht auf einen Ewing-Sarkom Kontakt mit der EURO-E.W.I.N.G 99-Studie aufzunehmen. Die Ewing-Studie gibt Hilfestellung im Ablauf der Diagnose und in der Therapieplanung, die die Sicherheit des Patienten erhöhen. Die Patienten können bis zu 45 Tage nach bioptischer Sicherung in die E.W.I.N.G.-Studie aufgenommen werden, sofern keine andersartige Therapie vorangegangen ist.

Das Ewing-Sarkom ist eine Systemerkrankung. Auch für das Ewing-Sarkom gilt, dass 20% der Patienten bei Diagnosestellung klinisch nachweisbare Metastasen haben. Initial haben fast alle Patienten bereits Mikrometastasen, wie die Behandlungsdaten bei alleiniger Lokaltherapie erkennen lassen. Die Behandlung wird interdiziplinär zwischen Pädiatern/Internisten, Operateuren, Nuklearmedizinern sowie Pathologen und Radiologen abgesprochen. Die Einführung multimodaler Behandlungsstrategien hat zu einer signifikanten Verbesserung der Prognose der Patienten von <20% nach alleiniger Lokaltherapie auf >60% geführt. Das aktuelle Euro-E.W.I.N.G.-Protokoll führt die Erfahrungen der großen europäischen Therapiestudien zusammen (Abb. 7). Die Therapie der Ewing-Sarkome besteht aus einer systemischen Chemotherapie und einer Lokaltherapie. Die Lokaltherapie kann aus einer Operation, einer Strahlentherapie oder einer Kombination beider Therapieformen als prä- oder postoperative Bestrahlung bestehen. Bislang gibt es keine randomisierte Studie, die den Stellenwert der einzelnen lokaltherapeutischen Maßnahmen vergleicht. Retrospektive Analysen legen jedoch nahe, dass die lokale Kontrolle bei Patienten mit vollständiger operativer Resektion mit oder ohne zusätzliche Strahlentherapie gegenüber Patienten mit alleiniger Strahlentherapie verbessert ist [16, 19]. Nach Protokoll werden initial 6 Blöcke einer neoadjuvanten Chemotherapie (VIDE Induktion; Abb. 7) gegeben.
Abb. 7

EURO E.W.I.N.G. 99 Protokollübersicht

Nach dieser Induktionstherapie erfolgt die operative Therapie. In Abhängigkeit vom initialen Tumorvolumen, dem Vorhandensein von Metastasen und dem Ansprechen des Tumors auf die Induktionstherapie werden die Patienten postoperativ in 3 Risikogruppen unterteilt.

I Operable Tumoren::
  • R1: lokalisierter Tumor + gute Therapieresponse mit <10% vitalem Tumor,

  • R2: lokalisierter Tumor + schlechte Therapieresponse mit >10% vitalem Tumor,

  • R3: Knochenmetastasen, Knochenmarkkontamination, multifokale Metastasen,

  • Sonderstellung: Ewing-Sarkome mit Lungen/Pleurametastasen: pR2

II Initiale Strahlentherapie:

In Notfallsituationen z. B. drohender Querschnitt wird parallel zu der initialen Chemotherapie der Tumor entsprechend der Risikostratifikation bestrahlt. Diese Patienten werden nach folgenden Kriterrien eingeteilt:
  • R1: Tumoren <200 ml

  • R2a: große Tumoren der Extremitäten (>200 ml)

  • R2b: große zentrale Tumoren (>200 ml)

In Abhängigkeit von der Risikogruppe werden die Patienten nach der VIDE-Induktion und dem postoperativ evaluierten Ansprechen des Tumors auf die Chemotherapie randomisiert (Abb. 7). Die R1-Patienten werden für eine Konsolidierung mit 8 Zyklen VAI (Vincristin, Adriamycin und Ifosfamid) oder einem Zyklus VAI und 7 Zyklen VAC randomisiert. Die R2-Patienten werden für 8 Zyklen VAI oder einem Zyklus VAI und einer Hochdosistherapie mit Stammzellrescue randomisiert. Der Arm R3 sieht keine Randomisation vor.

Lokaltherapie

In aktuellen Therapieserien ist die lokale Kontrollrate nach Tumorresektionen und bei Risikopatienten mit zusätzlicher Radiotherapie größer 90%, nach alleiniger Strahlentherapie etwa 75–80% [19]. Die chirurgische Intervention soll — von Notfallsituationen abgesehen — immer nach Induktionschemotherapie erfolgen. Eine suffiziente Lokaltherapie mit vollständiger Tumorentfernung mindert das Lokalrezidivrisiko und bessert damit die Prognose des Patienten signifikant. Ein Tumordebulking im Sinne einer intraläsionalen Resektion verbessert die Behandlungsergebnisse nicht. Es gelten prinzipiell die für Osteosarkom oben aufgeführten Regeln: Behandlung in einem ausgewiesenen Zentrum, Einschluss des Biopsiekanals in das Operationsgebiet, weite Resektion (s. o.). Im Unterschied zum Osteosarkom ist das Ewing-Sarkom ein strahlensensibler Tumor, sodass die Prognose bei nichtoperablen Tumoren durch strahlentherapeutische Intervention signifikant verbessert werden kann (s. u.) [13, 19].

Strahlentherapie

Die alleinige Radiotherapie ist bei allen Tumoren indiziert, die aufgrund der Lokalisation nicht oder nicht vollständig resektabel sind (z. B. ausgehend von Wirbelkörpern). Nach einer weiten Tumorresektion mit negativen Resektionsrändern wird bei gutem histologischem Ansprechen auf die Chemotherapie (<10% vitale Tumorzellen im Resektat) auf eine zusätzliche Bestrahlung verzichtet. Bei schlechtem Ansprechen auf die Chemotherapie oder marginaler oder intraläsionaler Resektion ist eine postoperative Radiotherapie indiziert. Bei zu erwartenden knappen Resektionsrändern kann eine präoperative Radiotherapie durchgeführt werden, um die Chance einer funktionserhaltenden Operation zu verbessern. Die verwendeten Bestrahlungsdosen betragen bei einer alleinigen Radiotherapie 54–60 Gy, bei einer postoperativen Radiotherapie 45–54 Gy in Abhängigkeit von der Resektionsradikalität und dem histologischen Ansprechen auf die Chemotherapie [19]. Einen zusätzlichen Stellenwert hat die Radiotherapie in der Behandlung von pulmonalen Metastasen. Bei Patienten mit einer kompletten Remission der pulmonalen Metastasen kann durch eine Ganzlungenbestrahlung mit 15–18 Gy eine zusätzliche Konsolidierung und Prognoseverbesserung erzielt werden [13].

Nachsorge

Kontrolluntersuchungen dienen zum einen der Überprüfung des Remissionsstatus, zum andreren der Erkennung möglicher Spätfolgen. In dem an der Universitätsklinik Erlangen eingerichteten Late-Effects-Surveillance-System werden u. a. prospektiv Daten zu Langzeitfolgen nach Therapie von Knochentumoren und Weichteilsarkomen im Kindesalter erhoben. Die Frequenz der Nachsorgeuntersuchungen richtet sich nach der Wahrscheinlichkeit, ein Rezidiv zu erleiden, ist also in den ersten 2 Jahren nach Therapieende höher. Ab Therapieende wird zunächst vierteljährlich ein Staging mittels MRT und CT sowie ggf. eine Skelettszintigraphie oder PET und — bei Ewing-Sarkom-Patienten — eine Knochenmarkpunktion durchgeführt. Bei Osteosarkompatienten ist besonderes Augenmerk auf die Lunge, dem bevorzugten Ort der Metastasierung zu legen. Danach werden die Kontrollen auf halbjährliche bis jährliche Abstände ausgedehnt. Die Kontrollfrequenz wird abhängig vom Risikostatus des Patienten variiert. Patienten, die einer niedrigen Risikogruppe zugeordnet werden können, werden frühzeitiger in großen Abständen kontrolliert als Patienten, die initial einer Hochrisikogruppe angehört haben.

Rezidive

Rezidive treten bei 30–40% aller behandelten Patienten auf. Die Rezidivhäufigkeit ist in den ersten 2 Jahren mit zwei Drittel aller Rezidivfälle am höchsten. Bei den Osteosarkomen hängt die Prognose in der Rezidivsituation davon ab, ob sämtliche Tumormanifestationen komplett operabel sind. Die Prognose der Frührezidive beim Ewing-Sarkom sind mit einer Fünfjahresüberlebensrate von <5% schlecht. Die Prognose der seltenen Spätrezidive ist dagegen mit einer 39%-Überlebensrate sehr viel besser. Es gibt im euopäischen Raum derzeit keine Protokolle zur Behandlung von Rezidiven der Knochentumoren. Die Rezidivbehandlung des Osteosarkoms ist primär operativ. Die Rezidivtherapie des Ewing-Sarkoms kann aus einer konventionellen Chemotherapie z. B. mit Topotecan/Cyclofosfamid [17] oder — sofern der Patient durch die Vorbehandlung in Vollremission gebracht wurde — aus einem Hochdosisprotokoll mit Stammzellrescue [4] bestehen, möglichst in Kombination mit einer Lokaltherapie aus Operation und/oder Strahlentherapie.

Fazit für die Praxis

Primär metastasierte oder rezidivierte Knochentumoren haben immer noch eine schlechte Prognose. Daher ist die Entwicklung neuer Therapieansätze zur Behandlung der Knochentumoren von immanenter Wichtigkeit. Osteosarkome, die Her2/neu überexprimieren, werden mit Trastuzumab, GD2 überexprimierende Tumoren mit Anti-GD2-Antikörpern behandelt. Bereits bewährt hat sich die strahlentherapeutische Intervention mit 153Samarium, einem Radioisotop, das sich selektiv im mineralisierten Knochen anreichert und so hoch dosiert appliziert werden kann. Ein Phase-II-Protokoll zur Behandlung von Ewing-Sarkomen mit dendritischen Zellen, die mit Tumorzelllysat aktiviert werden, ist aktiviert [1] (Dilloo@uni-duesseldorf.de). Zur Optimierung der für die Prognose der Knochentumoren so wichtigen Lokaltherapie wird in einer Phase-II-Studie die regionale Tiefenhyperthermie eingesetzt [23]. Durch Überwärmen des Tumors auf >41°C wird das tumorspezifische Ansprechen auf die Chemotherapie verbessert und der Tumor ist einer operativen Therapie besser zugänglich (Wessalowski@uni-duesseldorf.de).

Studienzentralen

EURAMOS, EUROBOSS/COSS

Prof. Dr. Stefan Bielack, Universitätsklinikum Münster, Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde, Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, 48 129 Münster, Tel.: 0251-8352424, Fax: 0251-8356489, E-Mail: coss@uni-muenster.de

Euro-E.W.I.N.G 99

Prof. Dr. Heribert Jürgens, Universitätsklinikum Münster, Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde, Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, 48 129 Münster, Tel.: 0251-8357749/56484, Fax: 0251-83 56489, E-Mail: ewing@uni-muenster.de

Interessenkonflikt:

Der korrespondierende Autor versichert, dass keine Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt, bestehen.

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