Der Onkologe

, Volume 11, Issue 4, pp 457–470

Postoperative Strahlentherapie beim invasiven Mammakarzinom

Authors

    • Klinik für Strahlentherapie und RadioonkologieAllgemeines Krankenhaus Hagen gGmbH
    • Klinik für Strahlentherapie und RadioonkologieAllgemeines Krankenhaus Hagen gGmbH
  • G. Ansorge
    • Klinik für Strahlentherapie und RadioonkologieAllgemeines Krankenhaus Hagen gGmbH
  • J. Dunst
    • Klinik für StrahlentherapieMartin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
Weiterbildung · Zertifizierte Fortbildung

DOI: 10.1007/s00761-005-0861-1

Cite this article as:
Souchon, R., Ansorge, G. & Dunst, J. Onkologe (2005) 11: 457. doi:10.1007/s00761-005-0861-1

Zusammenfassung

Die Strahlentherapie ist wichtiger Bestandteil des kurativ ausgerichteten, üblicherweise multimodalen Therapiekonzepts nach operativer Primärbehandlung beim lokal begrenzten Mammakarzinom. Ihr Stellenwert wurde auf der Basis aktueller Ergebnisse prospektiver und randomisierter Studien und somit auf hohem Evidenzniveau präzisiert. Die Radiotherapie nach Brust erhaltender Operation ist unverzichtbar für die prognostisch entscheidende lokale Tumorkontrolle als wichtigstem Therapieziel. Sie verbessert diese sowie das Überleben. Therapiesequenz und mögliche Interaktionen der Radiotherapie mit neuen systemischen, potenziell kardiotoxischen Behandlungen sind klinisch wichtige, aktuell diskutierte Fragestellungen. Die radiogene Kardiotoxizität kann beim Einsatz heutiger Bestrahlungstechniken als gering angesehen werden. Daten über eventuelle adverse kardiologische Interaktionen von diesen Substanzen bei kombiniertem Einsatz mit der perkutanen Radiotherapie liegen allerdings nur in begrenztem Umfang vor.

Schlüsselwörter

Lokal begrenztes MammakarzinomRadiotherapieTherapiesequenzInteraktionen mit systemischer TherapieKardiotoxizität

Postoperative radiotherapy for invasive breast cancer

Abstract

After primary surgery, radiation therapy is considered an important part of the curative, usually multimodal treatment regimen for patients with locally limited breast cancer. Based on the current results of prospective and randomized studies, its role has been confirmed with a high level of evidence. Radiotherapy following breast-preserving surgery is indispensable for crucial prognostic, local tumor control, which is the most important therapeutic goal. Radiation therapy improves both local disease control and survival. The sequence of radiation and systemic therapies and possible interactions between radiotherapy and new systemic potentially cardiotoxic antineoplastic agents are clinically important, topical questions. Using up-to-date standard irradiation techniques, the cardiotoxicity induced by radiotherapy is considered to be very low. Data on adverse cardiologic interactions of these substances with combined use of percutaneous radiotherapy exist only on a small scale.

Keywords

Early breast cancerRadiation therapySequencing of radiation and chemotherapyInteractions between radiation and systemic antineoplastic therapyCardiotoxicity
Das Mammakarzinom ist mit mehr als 47.000 Neuerkrankungen/Jahr in Deutschland die häufigste Tumorerkrankung der Frau. Brustkrebs repräsentiert somit 1/4 aller Malignomerkrankungen bei Frauen. Für die weibliche Bevölkerung beträgt das kumulative Risiko, bis zum Alter von 74 Jahren an einem Mammakarzinom zu erkranken, etwa 10%.
In Deutschland treten 47.000 Mammakarzinomneuerkrankungen/Jahr auf

Die überwiegende Mehrzahl der Mammakarzinome wird in einem lokal oder lokoregional begrenzten Stadium diagnostiziert.

Prognostische Bedeutung der lokalen Tumorkontrolle

Für Patientinnen mit einem lokal begrenzten Tumor ist die örtliche Tumorkontrolle eine notwendige Voraussetzung für eine dauerhafte Heilung. So ist das isolierte lokale oder lokoregionale Rezidiv bei 1 von 4 Patientinnen die Ursache für einen tumorspezifischen Tod. Die Verhinderung desselben hat dementsprechend einen positiven Einfluss auf das Überleben.
Jede 4. Patientin stirbt infolge eines isolierten lokalen oder lokoregionalen Rezidivs
Die örtliche Tumorkontrolle ist somit für Patientinnen mit lokal bzw. lokoregional begrenztem Tumorstadium das wichtigste therapeutische Ziel. Zusätzlich und unabhängig davon ist zu berücksichtigen, dass ein lokaler oder lokoregionaler Erkrankungsrückfall eine erhebliche Belastung und Einschränkung der Lebensqualität für die betroffenen Patientinnen darstellt.
Die örtliche Tumorkontrolle ist für Patientinnen mit lokal/lokoregional begrenztem Tumor das wichtigste therapeutische Ziel
Rezidive stellen eine erhebliche Belastung dar und schränken die Lebensqualität ein
Die klinische Bedeutung der lokalen Tumorkontrolle wird ersichtlich aus der Tatsache, dass ein lokaler/lokoregionaler Tumorrückfall und eine Fernmetastasierung nicht bei allen Patientinnen voneinander unabhängige Ereignisse sind [9, 11, 12, 32, 34, 85, 89]. Bei Frauen mit primär lokal begrenzter Erkrankung, die nachfolgend ein lokales/lokoregionales Rezidiv erleiden, kann dieses zu einer sekundären Metastasierung führen [32, 82]. Somit haben das lokale oder das lokoregionale Rezidiv eine biologische Sonderstellung: Sie können Indikator einer bereits eingetretenen Metastasierung oder Ursache für eine nachfolgende (sekundäre) Metastasierung sein [9, 11, 32, 68, 85, 90].
Ein lokoregionales Rezidiv kann der Indikator einer bereits eingetretenen oder Ursache einer nachfolgenden Metastasierung sein

Therapiekonzepte bei lokal begrenztem Mammakarzinom

Heutzutage zielt eine operative Therapie in lokal begrenzten Stadien in den meisten Fällen auf einen Brusterhalt. In diesen Fällen wird die chirurgische Behandlung mit einer adjuvanten perkutanen Radiotherapie kombiniert. Ein solches multimodales Brust erhaltendes Therapiekonzept (BET, Brust erhaltende Therapie) ist mindestens gleichwertig zur alleinigen modifiziert radikalen Mastektomie (MRM) im Hinblick auf das Überleben der betroffenen Patientinnen [10, 14, 20, 21, 45, 62, 64, 78, 81, 86, 91]. Entsprechend den Kriterien der evidenzbasierten Medizin (EBM) ist ein Brust erhaltendes Vorgehen sehr gut durch prospektive randomisierte Studien validiert, wie beispielsweise die der NSABP und der EORTC. Metaanalysen bestätigten die Sicherheit dieses Vorgehens, das mit höchstem Evidenzniveau belegt ist [11, 14, 15, 73, 81, 86, 92].
Bei angestrebtem Brusterhalt werden die chirurgische Behandlung und adjuvante perkutane Radiotherapie kombiniert
Neben der primären operativen Therapie hat v. a. die Strahlentherapie für das Erreichen einer lokalen Tumorkontrolle eine besondere Bedeutung [36, 37, 54]. Möglicherweise kann ihre Bedeutung noch steigen, da immer häufiger auch bei lokal weiter fortgeschrittenen sowie bei primär inoperablen Tumoren ein Brust erhaltendes Vorgehen angestrebt wird. Mit dieser Zielsetzung werden bei solchen Befundkonstellationen zunehmend primäre systemische zytostatische („neoadjuvante“) Therapien eingesetzt [3, 17, 40, 79, 80]. Durch kombinierte multimodale Therapiekonzepte sind nachhaltige Verbesserungen in der Behandlung solider und systemischer Neoplasien erreicht worden.
Bei fortgeschrittenen Stadien mit geplanter Brusterhaltung werden primäre systemische zytostatische („neoadjuvante“) Therapien durchgeführt

Verbesserung von lokaler Kontrolle und Überleben durch Radiotherapie

Die Rolle der Radiotherapie in der Behandlung des Mammakarzinoms ist in den letzten Jahren durch randomisierte prospektive Studien umfassend validiert worden. Ihr Einsatz kann dementsprechend mit den Kriterien der evidenzbasierten Medizin präzisiert und mit hoher Evidenz definiert werden.

Die Nachbestrahlung nach BET stellt heute den Therapiestandard dar. Hierbei ist von Bedeutung, dass bis heute keine Subgruppe von Patientinnen definiert ist, bei der mit einem auf Brusterhalt ausgerichteten Therapiekonzept auf eine Radiotherapie verzichtet werden kann [18, 35, 73]. Für die Patientinnen unter 50 Jahre ergibt sich ein zusätzlicher Vorteil, wenn eine Boostbestrahlung (eine auf den Tumorbereich bzw. das so genannte Tumorbett begrenzte Dosiserhöhung) erfolgt. Hierdurch kann die Lokalrezidivrate weiter gesenkt werden [2, 8, 47, 53, 61]. Die Vorteile einer Boostbestrahlung sind altersabhängig und bei älteren Patientinnen mit fehlender Metastasierung in die lokoregionalen Lymphknoten (LK) nur marginal.
Durch Boostbestrahlung bei Patientinnen unter 50 Jahre kann die Lokalrezidivrate weiter gesenkt werden
Das Erfordernis zu einer Radiotherapie nach MRM hängt von bestimmten Befundkonstellationen ab. Bei T3/T4-Tumoren, R1/R2-Resektionsstatus oder >3 befallenen axillären Lymphknoten wird international weitgehend konsent eine Indikation zur Radiotherapie gesehen. Weitere Faktoren wie eine Anzahl von ≤3 befallenen Lymphknoten, perinodale Infiltration, Pektoralisinfiltration, schlechter Differenzierungsgrad G3, Multizentrizität, Lymph- oder Hämangiosis carcinomatosa oder Alter sind als Einzelfaktoren weniger validiert und begründen für sich alleine genommen noch keine Indikation zur Nachbestrahlung. Inwieweit eine Kombination solcher Einzelfaktoren eine Indikation zur Radiotherapie begründet, ist Gegenstand aktueller Diskussionen [10, 13, 16, 23, 28, 31, 36, 37, 55, 59, 60, 66, 87, 88].
Klare Indikation zur MRM besteht bei T3/T4-Tumoren, R1/R2-Resektionsstatus oder >3 befallenen axillären Lymphknoten
Der positive Einfluss der Radiotherapie beschränkt sich nicht nur auf die Rate der örtlichen bzw. lokoregionalen Rückfälle, sondern wirkt sich auch auf das Gesamtüberleben aus [11, 12, 14, 15, 16, 20, 36, 37, 46, 50, 59, 60, 62, 78, 86, 92]. Die Radiotherapie senkt die Rate lokaler Rückfälle um den Faktor 3–4, d. h. die Lokalrezidivrate nach 20 Jahren wird von etwa 30% auf <10% verringert [11, 12, 20]. Darüber hinaus vermindert die Bestrahlungsbehandlung das relative Sterberisiko um 8,6% (Abb. 1).
Abb. 1

Radiotherapie, a lokale Rückfallrate, b Überleben, aus Vinh-Hung u. Verschraegen [86]

Die Radiotherapie reduziert die Rate der örtlichen bzw. lokoregionalen Rückfälle und steigert das Gesamtüberleben

Kombination von Systemtherapie und Radiotherapie

Gegenüber einer Radiotherapie hat eine systemische antineoplastische Therapie allein nur einen geringen Einfluss auf die lokale/lokoregionale Tumorkontrolle [11, 20, 59]. Diese Ergebnisse begründen den Stellenwert der Radiotherapie als obligaten Bestandteil der Lokaltherapie nach Brust erhaltender Operation.

Allerdings kann eine Systemtherapie [Chemotherapie und/oder endokrine Therapie („Hormontherapie“)] die Effektivität der Strahlentherapie verbessern. Dies beruht wahrscheinlich auf 2 Faktoren:
  1. 1.

    Chemo- und Hormontherapie wirken wahrscheinlich strahlensensibilisierend, d. h. die lokale Wirkung der Strahlentherapie wird verstärkt.

    Die relative Senkung des Lokalrezidivrisikos war in einer Metaanalyse, in der nur Studien mit Systemtherapie±Strahlentherapie untersucht wurden, besonders hoch. Bei diesen retrospektiven Untersuchungen war das Verabreichen einer Systemtherapie ein unabhängiger prädiktiver Faktor für die lokale Kontrolle durch Strahlentherapie.

     
  2. 2.

    Patientinnen mit hohem Lokalrezidvirisiko haben auch ein hohes Risiko einer systemischen Progression.

    Daher gewinnt die lokale Tumorkontrolle durch Strahlentherapie bei höherer systemischer Kontrolle an Bedeutung. In einer kürzlich publizierten Metaanalyse zur postoperativen Strahlentherapie, in der nur Studien mit zusätzlicher adjuvanter Systemtherapie (also Operation+Systemtherapie±Strahlentherapie) berücksichtigt wurden, wurde das Mortalitätsrisiko durch die Bestrahlung um 17% gesenkt [92]. Dieser Wert entspricht der Wirkung der adjuvanten Chemotherapie in den letzten Metaanalysen der Early Breast Cancer Trialists‘ Collaborative Group (15% Mortalitätsreduktion durch Chemotherapie).

    Daraus muss gefolgert werden, dass Patientinnen mit niedrigem systemischem Risiko und Patientinnen mit sehr effektiver Systemtherapie von der Strahlentherapie besonders profitieren, weil bei ihnen die Bedeutung der lokoregionalen Tumorkontrolle relativ zunimmt.
     
Patientinnen mit niedrigem systemischem Risiko und Patientinnen mit sehr effektiver Systemtherapie profitieren besonders von der Strahlentherapie

Sequenz von adjuvanten Therapien

Praktisch alle Patientinnen, die postoperativ bestrahlt werden, erhalten heute auch eine Systemtherapie. Der optimale Zeitpunkt für die adjuvante Radiotherapie ist bislang nicht prospektiv randomisiert untersucht [56, 57]. Einzelne Studien berichteten über eine höhere Lokalrezidivrate bei verzögertem Beginn der Radiotherapie [30, 33, 57], so z. B. bei spät erfolgender Radiotherapie, wenn die Tumoren knapp reseziert worden waren (<1 mm: Recht et al. [58]; <2 mm: Hartsell et al. [29]) [94]. Bei weiter in sano resezierten Tumoren hatten der Zeitpunkt der Radiotherapie bzw. die Sequenz von Radio- und Chemotherapie keinen Einfluss mehr auf die Lokalrezidivrate [30, 33, 52, 56, 57, 94].
Bei knapp resezierten Tumoren sollte die Bestrahlung frühzeitig erfolgen
Hormontherapie (Tamoxifen) und Strahlentherapie können problemlos miteinander kombiniert werden. Frühere, auf der Basis von In-vitro-Daten beruhende Befürchtungen, eine gleichzeitige Hormontherapie könne (z. B. über eine Unterdrückung der Proliferationsaktivität) den Effekt der Strahlentherapie beeinträchtigen, haben sich anhand von klinischen Daten nicht bestätigt [67]. Eine Hormontherapie kann deshalb bereits postoperativ vor der Strahlentherapie begonnen und während dieser fortgeführt werden. Die Strahlentherapie sollte dann idealerweise 4–8 Wochen nach der Operation beginnen.
Eine Hormontherapie kann bereits postoperativ vor der Strahlentherapie begonnen und während dieser fortgeführt werden
Bei postoperativer Chemo- und Strahlentherapie nimmt die Wirksamkeit ab, wenn diese adjuvanten Therapien erst verzögert begonnen werden. Die Frage nach der optimalen Sequenz ist deshalb von klinischer Relevanz. Die Reihenfolge der Therapiemodalitäten scheint aber unerheblich zu sein. Die einzige randomisierte Studie (postoperative Radiotherapie gefolgt von adjuvanter Chemotherapie vs. umgekehrte Reihenfolge) zeigte zwar in einer ersten Auswertung nach 5 Jahren einen Trend zu niedrigerem Rezidivrisiko, wenn zunächst die Chemotherapie und danach die Strahlentherapie erfolgte [58]. Die 10-Jahres-Daten der Studie ergaben aber identische Ergebnisse in beiden Armen, sowohl im Hinblick auf die Lokalrezidivrate als auch eine Fernmetastasierung und das Gesamtüberleben [56]. Aus eher pragmatischen Gründen wird heute meist mit der Chemotherapie begonnen. Die Radiotherapie erfolgt dadurch oft erst 4–6 Monate nach der Operation. Dieses Vorgehen scheint bisher keinen signifikanten Nachteil im Hinblick auf die lokale Rezidivrate zu haben. Bei Patientinnen mit besonders hohem Lokalrezidivrisiko (z. B. ausgedehnter Lymphknotenbefall, R1-Mastektomie) sollte die Strahlentherapie im Einzelfall aber möglichst bald postoperativ erfolgen [33, 56, 94].
Postoperative Chemo- und Strahlentherapie nehmen bei verzögertem Beginn in ihrer Wirkung ab
Die Reihenfolge der Therapiemodalitäten scheint hinsichtlich Lokalrezidivrate, Fernmetastasierung und Gesamtüberleben unerheblich zu sein
Heute wird meist mit Chemotherapie begonnen, Radiotherapie erfolgt oft erst 4–6 Monate postoperativ

Radiotherapie

Zielvolumen der Radiotherapie

Es umfasst nach Brust erhaltender Operation die gesamte erhaltene Brust und ggf. (je nach Tumorlage) auch Teile der Brustwand. Nach Mastektomie wird die Thoraxwand bis zur Pleura parietalis bestrahlt.

Die Dosis beträgt 50 bzw. 50,4 Gy und wird in konventioneller Fraktionierung appliziert, d. h. 1 Bestrahlung täglich an 5 Wochentagen. Die Einzeldosis soll 1,8–2,0 Gy betragen (also 25-mal 2 Gy oder 28-mal 1,8 Gy).

Die Bestrahlung erfolgt heute generell mit hochenergetischen Photonenstrahlen eines Linearbeschleunigers. Am günstigsten sind dafür zumeist Strahlen mit einer Energie von 6 MV.
Die Bestrahlung erfolgt heute mit hochenergetischen Photonenstrahlen eines Linearbeschleunigers
Eine Dosisaufsättigung der Primärtumorregion in der erhaltenen Brust (Boost), meistens mit Elektronen oder mittels interstitieller Brachytherapie, kann die Lokalrezidivrate weiter senken. Vom Boost profitieren v. a. prämenopausale Frauen und Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko.
Vom Boost profitieren v. a. prämenopausale Frauen und Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko

Eine Bestrahlung unter Beschränkung auf die Primärtumorregion in der Brust nach Tumorektomie [Teilbrustbestrahlung oder partial breast irradiation (PBI)] als Alternative zur Homogenbestrahlung der gesamten Brust wird zurzeit in Studien geprüft. Dieses Vorgehen begründet sich auf der Tatsache, dass die meisten Lokalrezidive in der Primärtumorregion (etwa 1–2 cm um das Operationsgebiet herum) auftreten. Für die Teilbrustbestrahlung werden verschiedene Techniken erprobt.

Eine intraoperative Bestrahlung des Operationsgebiets kann mit einem Linearbeschleuniger oder einer Röntgenquelle (IntraBeam-System) durchgeführt werden. Ein alternatives Verfahren stellt die Implantation eines aufblasbaren Ballonkatheters (MammoSite-System) im Zuge der Tumorexstirpation dar. In diesen wird später eine Strahlenquelle im Afterloadingverfahren eingebracht. Diese Verfahren haben den entscheidenden Nachteil, dass die Indikation intraoperativ gestellt werden muss. Falls sich postoperativ in der definitiven Histologie kein adäquater Resektionsrand ergibt und eine sekundäre Nachresektion nötig ist, wird die Situation erheblich kompliziert. Außerdem ist die Dosisverteilung dieser Methoden ungünstig, weil entweder nur ein Teil des Operationsgebiets in einer Richtung bestrahlt werden kann (intraoperativer Linearbeschleuniger) oder weil durch den steilen Dosisabfall nach dem Abstands-Quadrat-Gesetz extreme Dosisinhomogenitäten resultieren (IntraBeam- und MammoSite-Systeme).
Die Nachteile der IntraBeam- und MammoSite-Systeme sind intraoperativ erforderliche Entscheidung sowie ungünstige Dosisverteilung
Das aus radioonkologischer Sicht wohl am besten geeignete Verfahren der Teilbrustbestrahlung scheint deshalb die interstitielle HDR-Brachytherapie in Multikathetertechnik zu sein. Bei diesem werden nach der Operation (etwa 3–6 Wochen postoperativ, also zum „normalen“ Zeitpunkt für den Beginn einer postoperativen Strahlentherapie) nachladbare Katheter in das Operationsgebiet implantiert. Anschließend erfolgt die Bestrahlung im Afterloadingverfahren, z. B. mit 192Iridium. Hierbei wird eine Dosis von etwa 20 Gy innerhalb von etwa 4 Tagen appliziert. Vorteile dieses Verfahrens gegenüber den anderen Techniken sind die exakte Indikationsstellung (Selektion der Patientinnen auf der Basis der postoperativen definitiven Histologie) und die günstigere Dosisverteilung. Dieses Verfahren wird momentan in 3 Studien in den USA und Europa geprüft. Außerhalb von Studien sollte eine Teilbrustbestrahlung nicht erfolgen (DEGRO-Leitlinie 2005).
Das am besten zur Teilbrustbestrahlung geeignete Verfahren ist eine interstitielle HDR-Brachytherapie in Multikathetertechnik
Vorteile der interstitiellen HDR-Brachytherapie gegenüber den anderen Verfahren sind exakte Indikationsstellung und günstigere Dosisverteilung

Bestrahlung der regionalen Lymphabflussgebiete

Die Indikation hierzu wird nur noch bei einem Teil der Patientinnen gestellt [42, 55, 76, 91]. Eine Nachbestrahlung der operierten Axilla ist im Regelfall wegen des sehr geringen Risikos eines axillären Rezidivs (etwa 2% nach adäquater Axilladissektion) nicht indiziert. Eine korrekt durchgeführte Sentinel-Node-Biopsie wird dabei für die Indikation zur adjuvanten Therapie wie eine Axilladissektion bewertet.
Eine Nachbestrahlung der operierten Axilla ist in der Regel nicht indiziert
Die Mitbestrahlung der Axillaspitze und der supraklavikulären Lymphknoten ist bei einem Befall von >3 axillären Lymphknoten angebracht, weil dann ein substanzielles Risiko für den Befall dieser Region (>5%) besteht.
Axillaspitze und supraklavikuläre Lymphknoten sollten bei Befall von >3 axillären Lymphknoten mit bestrahlt werden
Die Bestrahlung der parasternalen Lymphabflussregion wird zurzeit in einer großen EORTC-Studie untersucht. Grundlage für diese ist die auf retrospektiven Daten beruhende Hypothese einer Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensraten um 5%-Punkte durch Bestrahlung der parasternalen Lymphknoten bei Patientinnen mit medialem Tumorsitz und axillärem Lymphknotenbefall [22]. Andererseits resultiert aus der Mitbestrahlung der parasternalen Lymphknoten oft eine signifikante Erhöhung der Herz- und Lungenbelastung. Deshalb sind noch keine eindeutigen Indikationen für sie definiert.
Die Mitbestrahlung der parasternalen Lymphknoten erhöht Herz- und Lungenbelastung

Nebenwirkungen der Radiotherapie

Akute Nebenwirkungen

Während der Strahlentherapie treten nach etwa 2–3 Wochen akute Nebenwirkungen an schnell proliferierenden Geweben (Haut und Schleimhaut) im Bestrahlungsfeld auf. Bei einer typischen Nachbestrahlung betrifft dies nur die Haut. Meist sind diese akuten radiogenen Dermatitiden milde (Grad 1: Erythem, Grad 2: Erythem mit umschriebenen Epitheliolysen) und klingen innerhalb von 2–4 Wochen nach Ende der Strahlentherapie spontan ab. Eine spezifische Therapie ist nicht bekannt (außer Bestrahlungspause oder Reduktion der Dosis). Die Wirksamkeit prophylaktischer Maßnahmen (z. B. spezielle Puder) ist nicht eindeutig belegt. Eine symptomatische Behandlung (ähnlich wie bei Sonnenbrand) kann bei Bedarf sinnvoll sein.
Hautreaktionen klingen nach Ende der Strahlenbelastung meist spontan ab
Allgemeinreaktionen (Müdigkeit, Leistungsschwäche, „Strahlenkater“) hängen von der Größe des Bestrahlungsfelds und der Dosisbelastung viszeraler Organe ab. Bei einer Nachbestrahlung nur der Brust kommen sie praktisch nicht vor.
Müdigkeit, Leistungsschwäche, „Strahlenkater“ kommen bei Bestrahlung nur der Brust praktisch nicht vor

Chronische Strahlenfolgen

Als subakute Nebenwirkung kann in etwa 2–5% der Fälle eine klinisch manifeste Pneumonitis auftreten, weil gelegentlich, abhängig von der individuellen Anatomie, ein schmaler Lungensaum bei der Bestrahlung miterfasst wird. Die Symptome (Husten, Fieber) beginnen typischerweise etwa 4–6 Wochen nach Ende der Strahlentherapie. Im Röntgenbild zeigt sich ein auf die bestrahlten Lungenabschnitte begrenztes interstitielles Infiltrat. Die Therapie ist symptomatisch (Kortikoide, prophylaktische Antibiose). Die Symptome sind im Regelfall gut zu beherrschen, wenn frühzeitig Kortikoide eingesetzt werden. Die Pneumonitis heilt meist innerhalb einiger Wochen vollständig ab. Längerfristige, klinisch relevante Einschränkungen der Lungenfunktion kommen sehr selten vor.
Pneumonitissymptome beginnen etwa 4–6 Wochen nach Ende der Strahlentherapie
Längerfristige klinisch relevante Einschränkungen der Lungenfunktion sind sehr selten
Chronische Strahlenfolgen (definitionsgemäß sind das Nebenwirkungen, die 90 Tage nach Ende der Strahlentherapie neu auftreten oder anhalten) sind heute selten, weil durch die Beschränkung des Zielvolumens auf die Brust und die Möglichkeit der dreidimemsionalen (3D-)Bestrahlungsplanung die Dosisbelastung kritischer Organe (Lunge, Herz, Plexus brachialis) entscheidend reduziert werden kann. Schwer wiegende Folgen (Plexuslähmung, sekundäre Ablatio wegen Brustfibrose) kommen heute selten (<1–2%) vor. Ein Lymphödem des Arms und eingeschränkte Schulterbeweglichkeit sind heute eher durch Axilladissektion hervorgerufen.
Schwer wiegende Strahlenfolgen (Plexuslähmung, sekundäre Ablatio wegen Brustfibrose) kommen heute selten (<1–2%) vor

Kardiotoxizität

Ende der 1980er Jahre wurde vermutet, dass eine adjuvante Radiotherapie der Thoraxwand und der parasternalen Lymphabflussregion zu zusätzlichen kardialen Todesfällen infolge radiogener Spätveränderungen an den Koronararterien und am Myokard führen kann. Das träfe insbesondere bei Patientinnen mit linksseitig manifestiertem Mammakarzinom zu [4]. Diese Einschätzung resultierte aus einer 1987 erstellten Metaanalyse von 4 Therapiestudien, in der Verläufe von Patientinnen ausgewertet worden waren, die vor 1975 in die Studien rekrutiert und somit mit veralteten Bestrahlungstechniken behandelt worden waren. Es wurde seinerzeit sogar vorgeschlagen, auf eine Radiotherapie grundsätzlich zu verzichten, da eine Bestrahlungsbehandlung das Überleben negativ beeinflussen würde [4]. Diese Vermutungen und die daraus abgeleiteten Schlussfolgerungen sind 1994 von denselben Autoren aufgrund der Ergebnisse einer weiteren Auswertung unter Einschluss der Langzeitdaten neuerer Studien revidiert worden [5, 63]. Heute wird die Bestrahlungsplanung auch danach ausgerichtet, die Strahlendosis am Herzen so gering wie möglich zu halten, weil das Risiko für eine erhöhte kardiale Sterblichkeit abhängig von der Dosisbelastung des Herzens zu sein scheint [24, 39, 83, 84]. So wurden beispielsweise die Myokarddurchblutung und -funktion bei Patientinnen mit linksseitig aufgetretenen Mammakarzinomen gemessen, deren linke Brust und Brustwand unter Anwendung heute üblicher tangentialer perkutaner Techniken mit Photonen bestrahlt wurden [41]. Die mit der Single-Photonenemissionsspektroskopie (SPECT) und parallelen Bestimmungen der linksventrikulären Ejektionsfraktion erhaltenen Parameter wurden zu den bei den Bestrahlungsbehandlungen miterfassten ventralen Herzanteilen in Bezug gesetzt [41]. Diese liegen im Versorgungsbereich der linken Koronararterie (LAD). Begrenzt auf diese Region wurden kurzzeitige als radiogen angesehene Perfusionsdefekte beobachtet, deren Ausmaß mit dem bei der Radiotherapie erfassten Herzvolumen als wichtigstem Einflussfaktor korreliert. Zusätzliche Faktoren wie vorbestehende kardiale Komorbidität, insbesondere koronare Herzerkrankung, synchrone Therapie mit Tamoxifen und eine Hypercholesterinämie wurden ebenfalls erfasst und als Risikofaktoren identifiziert. In keinem Fall waren klinische kardiale Ereignisse beobachtet worden. Ein früher als therapierelevant diskutiertes Risiko einer radiogenen Kardiotoxizität bei Bestrahlungsbehandlungen der Thoraxwand ist deshalb bei den heutzutage eingesetzten Techniken insgesamt als gering anzusehen und zu relativieren [1, 38, 48].
Das Risiko für eine kardiale Sterblichkeit scheint von der Dosisbelastung des Herzens abhängig zu sein
Vorbestehende kardiale Komorbidität, synchrone Therapie mit Tamoxifen und Hypercholesterinämie sind Risikofaktoren für kardiotoxische Bestrahlungsfolgen
Die radiogene Kardiotoxizität bei Bestrahlungsbehandlungen der Thoraxwand ist heute insgesamt als gering anzusehen
Den mit verschiedenen systemischen antineoplastischen Therapien bewirkten Verbesserungen und Vorteilen stehen therapieassoziierte Nachteile gegenüber, die insbesondere bei adjuvanter Therapieintention individuell zu berücksichtigen sind: Unter Beschränkung auf kardiale therapieassoziierte Toxizitäten sind für die endokrine Therapie mit Tamoxifen erhöhte Risiken durch thrombembolische Komplikationen bekannt.
Eine Tamoxifen-Therapie erhöht das Thrombembolierisiko
Unter den bei der Therapie des Mammakarzinoms am häufigsten eingesetzten Chemotherapeutika weisen Anthrazykline und Anthrachinone eine klinisch relevante Kardiotoxizität auf [70, 74]. Diese kann sich sowohl als akute bzw. subakute, aber auch als Langzeittoxizität manifestieren und durch individuelle Faktoren wie Alter >65 Jahre, Übergewicht, arterielle Hypertonie, Herzerkrankungen oder Diabetes mellitus erhöht werden [7, 70]. Weitere potenziell kardiotoxische Zytostatika sind Cyclophosphamid, 5-Fluorouracil, Methotrexat und die Taxane.
Anthrazykline und Anthrachinone zeigen klinisch relevante Kardiotoxizität
Cyclophosphamid, 5-Fluorouracil, Methotrexat und Taxane sind potenziell kardiotoxisch

Auch eine Immuntherapie mit Trastuzumab ist mit dem Risiko einer Kardiotoxizität belastet [69].

Die Kombination dieser Substanzen führt neben einer Steigerung der antineoplastischen Effekte auch zu einer Dosis limitierenden Erhöhung der Kardiotoxizität [19, 51, 69, 77]. Abhängig von den eingesetzten Agenzien stehen klinisch dabei zum einen akute, zum anderen chronische Kardiotoxizitäten im Vordergrund. In Kenntnis der Risiken klinisch relevanter Kardiotoxizitäten beim Einsatz von Anthrazyklinen, Anthrachinonen, Taxanen und Trastuzumab sind daher prätherapeutische Überprüfungen der Herzfunktion ebenso wie regelmäßige Überwachungen während und nach solchen Therapien obligat.
Prätherapeutische Überprüfungen der Herzfunktion und regelmäßige Überwachungen während und nach Therapien mit (möglicherweise) kardiotoxischen Substanzen sind obligat

Aktuell ist noch weitgehend unklar, ob und in welchem Umfang mögliche Interaktionen zwischen Anthrazyklinen, Taxanen und/oder Trastuzumab und einer lokalen perkutanen Radiotherapie für die Kardiotoxizität klinisch von Bedeutung sind und ob sich hieraus Limitationen für die Radiotherapie ergeben können [1, 6, 25, 26, 27, 43, 44, 65, 71, 72, 93, 95].

Fragen zur Zertifizierung

(nur eine Antwort ist richtig)

Bei welchen Patientinnen mit invasiven Karzinomen sollte nach Brust erhaltender Operation (BET) auf eine Nachbestrahlung der Brust verzichtet werden?

  • Nach R0-Resektion, freier Resektionsrand >10 mm.

  • Nach R0-Resektion, hormonrezeptorpositiver Tumor.

  • Nach R0-Resektion bei postmenopausalen Patientinnen mit pT1-Tumoren.

  • Nach neoadjuvanter Chemotherapie und histologisch kompletter Remission (pCR).

  • In keinem der genannten Fälle.

Welche Aussage zur Effektivität der Nachbestrahlung nach Brust erhaltender Operation ist richtig?

  • Die Nachbestrahlung senkt das lokale Rezidivrisiko etwa um die Hälfte.

  • Die Nachbestrahlung senkt das lokale Rezidivrisiko etwa um 75%.

  • Bei Patientinnen mit adjuvanter Systemtherapie ist die Effektivität der Bestrahlung (gemessen am relativen Risiko mit/ohne Strahlentherapie) geringer.

  • Die Nachbestrahlung hat keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben.

  • Eine gleichzeitige Hormontherapie vermindert die Wirksamkeit der Strahlentherapie.

Welche Aussage zur Dosierung und Fraktionierung der Strahlentherapie ist richtig?

  • Nach R0-Resektion beträgt die Dosis etwa 50 Gy.

  • Es sollten nicht mehr als 4 Fraktionen/Woche appliziert werden.

  • Bei adjuvanter Chemotherapie mit Anthrazyklinen sollte die Gesamtdosis um 10–20% reduziert werden (Hauttoxizität).

  • Eine Dosisaufsättigung der Primärtumorregion in der Brust (Boost) ist v. a. bei postmenopausalen Patientinnen wichtig.

  • Bei kompletter Remission nach neoadjuvanter Chemotherapie wird die Gesamtdosis um 20% reduziert.

Welche Aussagen zur Teilbrustbestrahlung („Partial breast irradiation“) des Tumorbettes sind richtig?

  • Eine Teilbrustbestrahlung kann intraoperativ mit Elektronen eines Linearbeschleunigers durchgeführt werden.

  • Eine Teilbrustbestrahlung kann intraoperativ mit Röntgenstrahlen (IntraBeam™) durchgeführt werden.

  • Eine Teilbrustbestrahlung kann mit einem Ballonkatheter-System (MammoSite™) durchgeführt werden.

  • Eine Teilbrustbestrahlung mit interstitieller Brachytherapie in Multikatheter-Technik ist aus strahlenphysikalischen (Dosisverteilung) und strahlenbiologischen (Patientenselektion, Fraktionierung) Erwägungen vorteilhaft.

Welche der folgenden Aussagen zur Bestrahlung der regionären Lymphknoten istnichtrichtig?

  • Bei adäquater Axilladissektion ist eine Nachbestrahlung der operierten Axilla im Regelfall nicht indiziert.

  • Eine korrekt durchgeführte Sentinel-Node-Biopsie wird bezüglich der Indikation zur adjuvanten Therapie wie eine Axilladissektion bewertet.

  • Eine adjuvante Strahlentherapie der Axillaspitze und der supraklavikulären Lymphknoten ist bei Befall von >3 axillären Lymphknoten indiziert.

  • Bei adjuvanter supraklavikulärer Strahlentherapie ist in etwa 5–10% der Fälle mit einer klinisch manifesten Plexusparese zu rechnen.

  • Die Bestrahlung der parasternalen Lymphknoten sollte individuell abhängig von der Risikokonstellation und der Dosisverteilung erfolgen.

In welchem der folgenden Fälle ist eine Nachbestrahlung der Brustwand nach Mastektomie nach den aktuellen Leitliniennichtindiziert?

  • pT1-Tumor mit axillärem Befall (4/20 Lymphknoten befallen)

  • pT2pN0

  • pT3–4pN0

  • R1–2-Resektion

  • cT3-Tumor, histologisch komplette Remission nach neoadjuvanter Chemotherapie

Welche Strahlenqualität ist für die Homogenbestrahlung der Brust bzw. Brustwand meist am günstigsten?

  • Gammastrahlung eines Telekobaltgeräts

  • Linearbeschleunigerphotonen 6 MV

  • Linearbeschleunigerphotonen 15 MV

  • Elektronen

  • Röntgenbestrahlung

Welche Aussage zur Sequenz von Chemo- und Radiotherapie in der adjuvanten Situation istnichtrichtig?

  • Es gibt bisher keinen Hinweis auf die Überlegenheit einer besonderen Sequenz von adjuvanter Chemo- und Strahlentherapie.

  • Bei Patientinnen mit hohem Lokalrezidivrisiko (z. B. R1-Resektion) sollte die Strahlentherapie möglichst frühzeitig erfolgen.

  • Die Verzögerung der Strahlentherapie durch eine adjuvante Chemotherapie scheint keinen wesentlichen Nachteil für die lokale Tumorkontrolle zu haben.

  • Eine adjuvante Hormontherapie sollte erst nach Beendigung der Strahlentherapie begonnen werden.

  • Bei geplanter Hormontherapie (ohne adjuvante Chemotherapie) sollte die Strahlentherapie 4–8 Wochen postoperativ beginnen.

Welche der folgenden akuten und subakuten Nebenwirkungen tritt bei adjuvanter Strahlentherapie der Brust bzw. Brustwand mit einer Häufigkeit von mehr als 10% auf?

  • Akute Dermatitis Grad 1–2

  • Leuko- und Thrombopenie Grad ≥2

  • Symptomatische Pneumonitis

  • Ösophagitis Grad 1

  • Strahlensyndrom mit Allgemeinreaktionen

Welche der folgenden Aussagen zur Kardiotoxizität der Strahlentherapie ist richtig?

  • Ein erhöhtes kardiales Sterberisiko wurde bisher in allen randomisierten Studien mit adjuvanter Radiotherapie nachgewiesen.

  • Das Risiko betrifft Patientinnen mit linksseitiger und rechtsseitiger Tumorlokalisation in gleicher Weise.

  • Das Risiko hängt von der am Herzen applizierten Strahlendosis und dem bestrahlten Volumenanteil des Herzens ab.

  • Patientenbezogene Risikofaktoren (Alter, koronare Herzkrankheit) spielen keine Rolle.

  • Patientinnen mit linksseitigem Mammakarzinom und anthrazyklinhaltiger Chemotherapie sollten nicht nachbestrahlt werden.

Interessenkonflikt:

Der korrespondierende Autor versichert, dass keine Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt, bestehen.

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