Der Schmerz

, Volume 26, Issue 3, pp 297–310

Medikamentöse Therapie des Fibromyalgiesyndroms

Systematische Übersicht und Metaanalyse
  • C. Sommer
  • W. Häuser
  • R. Alten
  • F. Petzke
  • M. Späth
  • T. Tölle
  • N. Üçeyler
  • A. Winkelmann
  • E. Winter
  • K.J. Bär
Schwerpunkt

DOI: 10.1007/s00482-012-1172-2

Cite this article as:
Sommer, C., Häuser, W., Alten, R. et al. Schmerz (2012) 26: 297. doi:10.1007/s00482-012-1172-2

Zusammenfassung

Hintergrund

Die planmäßige Aktualisierung der S3-Leitlinie zum Fibromyalgiesyndrom (FMS; AWMF-Registernummer 041/004) wurde ab März 2011 vorgenommen.

Material und Methoden

Die Leitlinie wurde unter Koordination der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Schmerztherapie (DIVS) von 9 wissenschaftlichen Fachgesellschaften und 2 Patientenselbsthilfeorganisationen entwickelt. Acht Arbeitsgruppen mit insgesamt 50 Mitgliedern wurden ausgewogen in Bezug auf Geschlecht, medizinischen Versorgungsbereich, potenzielle Interessenkonflikte und hierarchische Position im medizinischen bzw. wissenschaftlichen System besetzt.

Die Literaturrecherche erfolgte über die Datenbanken Medline, PsycInfo, Scopus und Cochrane Library (bis Dezember 2010). Die Graduierung der Evidenzstärke erfolgte nach dem Schema des Oxford Center for Evidence Based Medicine. Grundlage der Empfehlungen waren die Evidenzstärke, die Wirksamkeit (Metaanalyse der Zielvariablen Schmerz, Schlaf, Müdigkeit und gesundheitsbezogene Lebensqualität), die Akzeptanz (Abbruchrate in Studien), Risiken (Nebenwirkungen) und die Anwendbarkeit der Therapieverfahren im deutschen Gesundheitssystem. Die Formulierung und Graduierung der Empfehlungen erfolgte in einem mehrstufigen, formalisierten Konsensusverfahren. Die Leitlinie wurde von den Vorständen der beteiligten Fachgesellschaften begutachtet.

Ergebnisse und Schlussfolgerung

Amitriptylin und – bei komorbiden depressiven Störungen oder generalisierter Angststörung – Duloxetin werden empfohlen. Der Off-label-Gebrauch von Duloxetin oder Pregabalin kann im Falle von fehlenden komorbiden depressiven Störungen oder fehlender generalisierter Angststörung erwogen werden. Starke Opioide werden nicht empfohlen.

Schlüsselwörter

Fibromyalgiesyndrom Systematische Übersicht Metaanalyse Leitlinie Multimodale Therapie 

Drug therapy of fibromyalgia syndrome

Systematic review, meta-analysis and guideline

Abstract

Background

The scheduled update to the German S3 guidelines on fibromyalgia syndrome (FMS) by the Association of the Scientific Medical Societies (“Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften”, AWMF; registration number 041/004) was planned starting in March 2011.

Materials and methods

The development of the guidelines was coordinated by the German Interdisciplinary Association for Pain Therapy (“Deutsche Interdisziplinären Vereinigung für Schmerztherapie”, DIVS), 9 scientific medical societies and 2 patient self-help organizations. Eight working groups with a total of 50 members were evenly balanced in terms of gender, medical field, potential conflicts of interest and hierarchical position in the medical and scientific fields.

Literature searches were performed using the Medline, PsycInfo, Scopus and Cochrane Library databases (until December 2010). The grading of the strength of the evidence followed the scheme of the Oxford Centre for Evidence-Based Medicine. The recommendations were based on level of evidence, efficacy (meta-analysis of the outcomes pain, sleep, fatigue and health-related quality of life), acceptability (total dropout rate), risks (adverse events) and applicability of treatment modalities in the German health care system. The formulation and grading of recommendations was accomplished using a multi-step, formal consensus process. The guidelines were reviewed by the boards of the participating scientific medical societies.

Results and conclusion

Amitriptyline and—in case of comorbid depressive disorder or generalized anxiety disorder—duloxetine are recommended. Off-label use of duloxetine and pregabalin can be considered in case of no comorbid mental disorder. Strong opioids are not recommended.

The English full-text version of this article is available at SpringerLink (under “Supplemental”).

Keywords

Fibromyalgia syndrome Review, systematic Meta-analysis Guideline Combined modality therapy 
Für die geplante Überarbeitung der Leitlinie stellte die Steuerungsgruppe der Arbeitsgruppe folgende Fragen:
  1. 1.

    Sind Medikamente beim Fibromyalgiesyndrom (FMS) kurz- und langfristig wirksam?

     
  2. 2.

    Welche Risiken bestehen beim Einsatz von Medikamenten beim FMS?

     
  3. 3.

    Von welchen Medikamenten ist beim FMS abzuraten?

     

Material und Methoden

Die Methodik der Literaturrecherche und -analyse sowie der Erstellung der Empfehlungen sind im Methodenreport dargestellt.

Ergebnisse

Vorbemerkungen

  1. a)

    Die folgenden Feststellungen gelten für Erwachsene. Zur medikamentösen Therapie von chronischen Schmerzen in mehreren Körperregionen bei Kindern und Jugendlichen wird auf den Beitrag „Definition, Diagnostik und Therapie von chronischen Schmerzen in mehreren Körperregionen und des sogenannten Fibromyalgiesyndroms bei Kindern und Jugendlichen“ verwiesen.

     
  2. b)

    Es gibt in Deutschland kein Medikament, das für die Behandlung des FMS zugelassen ist. Quantitative Analysen wurden für Medikamentenklassen und nicht für einzelne Medikamente durchgeführt. Ausgenommen wurden von diesem Vorgehen die Medikamente Duloxetin, Milnacipran (MLN) und Pregabalin (PGB), da für diese Medikamente mehrere große Studien im Rahmen der Zulassungsverfahren vorlagen.

     

Empfehlungen

Duloxetin

Evidenzbasierte Empfehlung

Eine zeitlich befristete Therapie mit Duloxetin (60 mg/Tag) sollte bei FMS-Patienten mit komorbiden depressiven Störungen und/oder generalisierter Angststörung durchgeführt werden. EL1a, Empfehlung, Konsens

Anmerkung: Duloxetin ist in Deutschland nicht zur Therapie des FMS, jedoch zur Therapie depressiver Störungen und der generalisierten Angststörung zugelassen.

Kommentar

Duloxetin ist ein Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer mit einer 5-fach stärkeren Wirkung auf Serotonin als auf Noradrenalin.

Die Literatursuche ergab 46 Treffer. Eine Studie wurde aus der Metaanalyse ausgeschlossen, da sie eine 8-wöchige nichtverblindete Vorphase hatte und in der Doppelblindphase keine Placebogruppe enthalten war [29]. Für die quantitative Analyse der Wirksamkeitsdaten wurden 5 randomisierte, kontrollierte Studien (RCT) mit 8 Verumstudienarmen (verschiedene Dosisregime von Duloxetin), 1397 Patienten und einer durchschnittlichen Studiendauer von 20 (12–26) Wochen analysiert (Evidenzbericht, Tab. 59; [4, 5, 8, 30, 94]).

Die Qualität der Evidenz war mäßig (Evidenzbericht, Tab. 60). Im Gegensatz zu den RCT mit MLN und PGB schlossen Duloxetinstudien Patienten mit einer „major depression“ (alle Studien) und mit einer generalisierten Angststörung (1 Studie) ein. Die Wirksamkeit von Duloxetin war mäßig (Evidenzbericht, Tab. 61 und Abb. 19). Die standardisierten Mittelwertdifferenzen (SMD) von Duloxetin vs. Placebo für Schmerz, Schlaf und Lebensqualität am Therapieende waren gering. Die geringen positiven Effekte von Duloxetin auf den Schlaf sind kritisch zu bewerten, da die Ergebnisse nur in einer Studie berichtet wurden, obwohl sie in allen Studien erfasst wurden. Da Schlafstörungen eine häufige Nebenwirkung von Duloxetin sind, ist daher davon auszugehen, dass Duloxetin keine positiven Effekte auf Schlafstörungen hat.

Die Akzeptanz war gering: Die Abbruchrate in den Studien war mit 33% hoch und unterschied sich nicht von den Placebokontrollen (Evidenzbericht, Abb. 19). Die Risiken waren hoch: Mehrere subjektiv relevante Nebenwirkungen von Duloxetin wurden mit einem Unterschied >10% zum Placebo beobachtet. Sehr seltene schwere (potenziell lebensbedrohliche) Komplikationen wie Suizidalität und Leberschädigung sind unter Duloxetin beschrieben [29].

Aufgrund der eingeschränkten Verfügbarkeit und der potenziellen Risiken erfolgte eine Abstufung der Empfehlung um einen Grad.

Trizyklische Antidepressiva

Evidenzbasierte Empfehlung

Amitriptylin (AMT; 10–50 mg/Tag) sollte zeitlich befristet eingesetzt werden. EL2a, Empfehlung, starker Konsens

Anmerkung: AMT ist in Deutschland nicht zur Therapie des FMS, aber zur Therapie chronischer Schmerzen im Rahmen eines Gesamttherapiekonzepts zugelassen.

Kommentar

Die Literatursuche ergab 103 Treffer. Es wurden 3 Studien wegen ungeeigneter Endpunkte [20, 66, 83], 3 wegen der Kombination mit anderen Verfahren [44, 64, 106] und 1 Studie wegen fehlender Randomisierung [68] ausgeschlossen. Eine Studie war nur als Abstract erhältlich [40].

Für die qualitative Analyse wurden 18 Studien mit 19 Verumstudienarmen und 1014 Patienten mit einer durchschnittlichen Studiendauer von 8 (2–24) Wochen verwendet. In 14 Studien wurde AMT, in einer Nortriptylin und in einer Studie Dothiepin eingesetzt (Evidenzbericht, Tab. 62; [11, 13, 24, 25, 26, 27, 28, 39, 46, 49, 52, 53, 57, 59, 61, 69, 99, 114]).

Die Qualität der Evidenz war mäßig bei geringer methodischer Qualität und hoher externer Validität (Evidenzbericht, Tab. 63). Aufgrund der geringen methodischen Qualität erfolgte eine Abstufung des Evidenzgrads um einen Grad.

Die Wirksamkeit war mäßig. Die SMD von trizyklischen Antidepressiva vs. Placebo am Therapieende waren mäßig für Schmerz, Schlaf und Müdigkeit sowie für die Lebensqualität (Evidenzbericht, Tab. 64 und Abb. 20).

Die Akzeptanz war mit einer Studienabbruchrate von 14% mäßig und unterschied sich nicht signifikant vom Placebo (Evidenzbericht, Abb. 20).

Die Nebenwirkungen wurden in den Studien nicht ausreichend systematisch erfasst. In den Fachinformationen sind subjektiv relevante Nebenwirkungen mit einem Unterschied >10% zum Placebo, z. B. Benommenheit, Mundtrockenheit, sowie sehr seltene (<0,1%) potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkungen, z. B. toxische Leber- und Knochenmarkschädigung, beschrieben.

AMT ist in Deutschland zur Therapie chronischer Schmerzen im Rahmen eines Gesamttherapiekonzepts zugelassen.

Offene Empfehlungen

Duloxetin

Evidenzbasierte Empfehlung

Eine zeitlich befristete Therapie mit Duloxetin (60 mg/Tag) bei Patienten ohne komorbide depressive Störung oder generalisierte Angststörung kann erwogen werden, wenn eine leitliniengerechte Therapie mit AMT kontraindiziert ist bzw. nicht wirksam war bzw. nicht vertragen wurde („off-label use“). EL1a, offene Empfehlung, Konsens

Kommentar

Beim Einsatz von Duloxetin bei Patienten ohne komorbide depressive Störung oder generalisierte Angststörung sind die Kriterien des „off-label use“ zu berücksichtigen:
  • nachgewiesene Wirksamkeit,

  • günstiges Nutzen-Risiko-Profil,

  • fehlende Alternativen

  • Heilversuch.

Ein „off-label use“ ist dementsprechend nur bei schwerwiegenden Erkrankungen zulässig, wenn es keine Behandlungsalternative gibt. Nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse muss die begründete Aussicht bestehen, dass die Behandlung zu einem Erfolg führt. Darüber hinaus besteht eine besondere Aufklärungsverpflichtung. Die Patienten sind auf den Umstand des „off-label use“ und daraus resultierende mögliche Haftungskonsequenzen hinzuweisen. Eine gemeinsame Entscheidungsfindung ist notwendig.

Pregabalin

Evidenzbasierte Empfehlung

Eine zeitlich befristete Therapie mit PGB (150–450 mg/Tag) kann bei Patienten erwogen werden, wenn eine leitliniengerechte Therapie mit AMT kontraindiziert ist bzw. nicht wirksam war bzw. nicht vertragen wurde („off-label use“). EL1a, offene Empfehlung, Konsens

Kommentar

Beim Einsatz von PGB beim FMS sind die Kriterien des „off-label use“ zu berücksichtigen:
  • nachgewiesene Wirksamkeit,

  • günstiges Nutzen-Risiko-Profil,

  • fehlende Alternativen

  • Heilversuch.

Ein „off-label use“ ist dementsprechend nur bei schwerwiegenden Erkrankungen zulässig, wenn es keine Behandlungsalternative gibt. Nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse muss die begründete Aussicht bestehen, dass die Behandlung zu einem Erfolg führt. Darüber hinaus besteht eine besondere Aufklärungsverpflichtung. Die Patienten sind auf den Umstand des „off-label use“ und daraus resultierende mögliche Haftungskonsequenzen hinzuweisen. Eine gemeinsame Entscheidungsfindung ist notwendig.

Die Literatursuche für Antikonvulsiva ergab 154 Treffer. Es wurden Studien zu PGB und Gabapentin (GPT) gefunden. Die Studie mit GPT ist in der evidenzbasierten Feststellung zu GPT referiert.

Aufgrund des Studiendesigns konnte 1 Studie [34] mit PGB nicht für die quantitative Analyse verwendet werden; 4 Studien mit 12 Verumstudienarmen, 4132 Patienten und einer mittleren Studiendauer von 12 (8–14) Wochen wurden quantitativ analysiert (Evidenzbericht, Tab. 65; [7, 33, 76, 86]).

Die Qualität der Evidenz der PGB-Studien war mäßig bei mäßiger methodischer Qualität und geringer externer Validität. Patienten mit generalisierter Angststörung wurden nicht explizit in die Studien eingeschlossen (Evidenzbericht, Tab. 66). Die Wirksamkeit von PGB war mäßig: Die SMD von PGB vs. Placebo am Therapieende waren für Schmerz und Schlaf gering und für Müdigkeit und Lebensqualität nicht substanziell (Evidenzbericht, Tab. 67 und Abb. 21).

Die Patientenakzeptanz war gering: Die Studienabbrecherrate in den RCT betrug 32%, das relative Risiko eines Studienabbruchs war im Vergleich zum Placebo höher. Die Risiken von PGB sind hoch: Die Differenz der Häufigkeit einiger subjektiv relevanter Nebenwirkungen lag >10% im Vergleich zum Placebo (Evidenzbericht, Abb. 21; [60]).

Die Umsetzbarkeit ist eingeschränkt. PGB ist in Deutschland nicht zur Therapie des FMS, sondern zur Therapie von generalisierten Angststörungen und neuropathischen Schmerzen zugelassen. Aufgrund der geringen Patientenakzeptanz, der eingeschränkten Zulassung und ethischer Verpflichtungen (Bewahrung des Patienten vor potenziellen Schäden) erfolgte eine Abstufung der Empfehlung um 2 Grade.

Serotoninwiederaufnahmehemmer

Evidenzbasierte Empfehlung

Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI; Fluoxetin: 20–40 mg/Tag, Paroxetin: 20–40 mg/Tag) können bei komorbiden depressiven und Angststörungen zeitlich befristet eingesetzt werden. EL2a, offene Empfehlung, Konsens

Anmerkung: Die genannten SSRI sind in Deutschland zur Therapie von depressiven und Angststörungen, nicht jedoch zur Therapie des FMS zugelassen.

Kommentar

Die Literatursuche ergab 130 Treffer. Aus der Analyse wurden 3 Studien ausgeschlossen, da die berichteten Endpunkte nicht die Einschlusskriterien erfüllten [23, 48, 81]. Es wurden 13 Studien mit 610 Patienten und einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 10 (4–26) Wochen qualitativ analysiert (Evidenzbericht, Tab. 68; [1, 3, 11, 24, 40, 53, 54, 56, 64, 80, 83, 100, 115]).

Die methodische Qualität der Evidenz war gering, die externe Validität mäßig (Evidenzbericht, Tab. 69). Daher erfolgte eine Abstufung des Evidenzgrads.

Die Wirksamkeit war mäßig. Die SMD von SSRI vs. Placebo am Therapieende für Schmerz, Schlaf und Lebensqualität waren signifikant, die Größe des Effekts war gering (Evidenzbericht, Tab. 70 und Abb. 22).

Die Patientenakzeptanz war mäßig. Die Abbruchrate lag bei 19% und unterschied sich nicht signifikant vom Placebo (Evidenzbericht, Abb. 22). Nebenwirkungen wurden in den Studien nicht systematisch erfasst. Seltene schwerwiegende Nebenwirkungen sind in der Literatur beschrieben, z. B. Blutungen [2].

Die Anwendbarkeit ist eingeschränkt: Die analysierten SSRI sind in Deutschland nicht zur Therapie des FMS, jedoch zur Therapie von Depressionen und teilweise von Angststörungen zugelassen. Aufgrund der potenziellen Risiken sowie der fehlenden Zulassung für das FMS in Deutschland erfolgte eine Abstufung des Empfehlungsgrads.

Stark negative Empfehlungen

Antivirale Substanzen

Evidenzbasierte Empfehlung

Antivirale Substanzen sollen nicht eingesetzt werden. EL2b, stark negative Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die Literatursuche ergab 5 Treffer. In einer RCT erhielten je 30 Patienten 1 g Valaciclovir bzw. Placebo über 6 Wochen. Am Therapieende fanden sich keine Unterschiede in Bezug auf Schmerzen und Lebensqualität. In beiden Gruppen brachen je 4 von 30 Patienten die Therapie ab [70]. Schwerwiegende Nebenwirkungen von Virostatika sind in der Literatur beschrieben. Virostatika sind weder zur Therapie des FMS noch zur Therapie häufiger komorbider Störungen zugelassen. Aufgrund der hohen Risiken und der geringen Verfügbarkeit erfolgte eine weitere Abstufung der negativen Empfehlung.

Anxiolytika

Evidenzbasierte Empfehlung

Anxiolytika sollen nicht eingesetzt werden. EL2a, stark negative Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die Literatursuche ergab 36 Treffer. Für eine Analyse waren 2 RCT, je 1 Studie mit Alprazolam und Bromazepam, geeignet [88, 92]. Eine quantitative Datensynthese konnte nicht erfolgen. Aufgrund der eingeschränkten Datenlage erfolgte eine Abstufung des Evidenzgrads

Die Qualität der Evidenz war mäßig [s. Studien zu nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR)]. Anxiolytika waren unwirksam: In einer 8-wöchigen Studie fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen einer Therapie mit Placebo plus Alprazolam (bis 3 mg/Tag; 17 Patienten) und einer Therapie mit doppeltem Placebo (14 Patienten) in Bezug auf die Schmerzreduktion und Verbesserung der Lebensqualität [92]. In einer 8-wöchigen Studie unterschieden sich Bromazepam (3 mg/Tag; 42 Patienten) und Placebo (42 Patienten) nicht hinsichtlich der Zahl der Patienten, die eine mindestens 25%ige Reduktion von Schmerzen oder Morgensteifigkeit erreichten [88]. Bromazepam ist in Deutschland nicht zur Therapie des FMS, jedoch zur Behandlung von chronischen Angst- und Spannungszuständen zugelassen (eingeschränkte Umsetzbarkeit). Anxiolytika können zur vorübergehenden Therapie von Angststörungen eingesetzt werden [12]. Aufgrund der hohen Risiken, ethischen Verpflichtungen (Bewahrung des Patienten vor Schäden) und der eingeschränkten Verfügbarkeit erfolgte eine weitere Abstufung der negativen Empfehlung.

Dopaminagonisten

Evidenzbasierte Empfehlung

Dopaminagonisten sollen nicht eingesetzt werden. EL2a, stark negative Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die Literatursuche ergab 56 Treffer. Es wurden 3 Studien mit 300 Patienten über 12 Wochen ausgewertet (Evidenzbericht, Tab. 71; [37, 51, 62]). Aufgrund der eingeschränkten Studienlage erfolgte eine Abstufung des Evidenzgrads.

Die methodische Qualität der Evidenz war mäßig bei mäßiger methodischer Qualität und mäßiger externer Validität (Evidenzbericht, Tab. 72).

Die Dopaminagonisten waren nicht wirksam (keine Überlegenheit gegenüber Placebo in Schmerzreduktion und Lebensqualität; Evidenzbericht, Tab. 73 und Abb. 23).

Die Akzeptanz war gering: Die Abbruchrate lag bei 55,5% und war im Vergleich zum Placebo nicht signifikant höher (Evidenzbericht, Abb. 23). Häufige Nebenwirkungen (>10% gegenüber Placebo) waren Schlafstörungen, Übelkeit, Gewichtsabnahme und Bauchschmerzen. Seltene schwerwiegende Nebenwirkungen von Dopaminagonisten sind in der Literatur beschrieben.

Dopaminagonisten sind nicht zur Therapie des FMS zugelassen. Pramipexol ist zur Therapie des Parkinson-Syndroms und des (mittel-)schweren Restless-legs-Syndrom zugelassen.

Aufgrund der fehlenden Zulassung und der geringen Patientenakzeptanz erfolgte eine weitere Abstufung der negativen Empfehlung um einen Grad.

Hormone (Kalzitonin, Testosterone, Östrogene, Glukosteroide, Schilddrüsenhormone, Wachstumshormon)

Evidenzbasierte Empfehlung

Hormone (Kalzitonin, Testosterone, Östrogene, Glukosteroide, Schilddrüsenhormone, Wachstumshormon) sollen nicht gegeben werden. EL3a, stark negative Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die Literatursuche ergab 128 Treffer. Aufgrund der begrenzten Zahl an Studien erfolgte für alle Substanzen eine Abstufung des Evidenzgrads. Aufgrund der potenziellen Risiken sowie der fehlenden Zulassung für das FMS bzw. häufige Komorbiditäten erfolgte für alle Substanzen eine Abstufung des Empfehlungsgrads um eine Stufe.

Es wurde 1 RCT mit Kalzitonin gefunden. In einer Cross-over-RCT erhielten 11 Patienten über je 4 Wochen 100 IE Kalzitonin bzw. Kochsalz s.c. Es fanden sich keine Unterschiede in Bezug auf Schmerz, Müdigkeit, Schlaf und Schmerzreduktion. Wegen Nebenwirkungen brach 1 von 11 Patienten die Therapie mit Kalzitonin ab. Nebenwirkungen (Übelkeit, Hautrötung) waren häufig [18].

Es wurde 1 RCT mit testosteronähnlichen Präparaten gefunden. In einer Cross-over-RCT an 52 postmenopausalen Frauen war Dehydroepiandrosteron (DHEA; 50 mg/Tag) über 1 Monat dem Placebo in der Reduktion von Schmerz, Schlafstörung und Müdigkeit nicht überlegen [53].

Es wurde 1 RCT mit östrogenähnlichen Präparaten gefunden. In einer 16-wöchigen iranischen Studie erhielten 50 postmenopausale Frauen 60 mg Raloxifen, einen selektiven Östrogenmodulator, 50 Frauen erhielten Placebo. Raloxifen war dem Placebo in Bezug auf Schmerz, Schlaf und Müdigkeit am Therapieende überlegen. Die Abbruchrate lag bei 4% [95]. Relevante Nebenwirkungen wurden nicht in der Studie beschrieben.

Östrogene bzw. Östrogen-Gestagen-Kombinationen können zur Behandlung von klimakterischen Hitzewallungen unter Berücksichtigung möglicher Risiken eingesetzt werden [36].

Es wurde 1 RCT mit Glukokortikosteroiden gefunden. In einer US-amerikanischen Cross-over-RCT war Prednison (15 mg/Tag p.o.) über 14 Tage bei 20 Patienten dem Placebo in der Reduktion von Schmerz, Schlafstörung und Müdigkeit nicht überlegen [31].

In einer 8- bzw. 9-monatigen RCT wurden 7 bzw. 4 euthyreote Patienten abwechselnd mit supraphysiologischen Dosen T3 (93,75–150 µg/Tag) bzw. Placebo behandelt. Es wurde über eine signifikante Schmerzreduktion am Ende der T3-Behandlungsphasen berichtet. Über Nebenwirkungen wurde in den Studien nicht berichtet, sie erscheinen jedoch möglich (Induktion einer Hyperthyreose; [71, 72]).

Es wurden 2 RCT zu Wachstumshormon gefunden [15, 35]. Eine quantitative Analyse war nicht möglich. In einer Studie wurde je 25 Patienten über 9 Monate Wachstumshormon (0,0125 mg/kg s.c.) oder ein Placebo verabreicht. Die Lebensqualität war am Therapieende in der Wachstumshormongruppe höher als in der Placebogruppe. In einer Studie wurden Wachstumshormon (0,0125 mg/kg s.c.) oder ein Placebo zusätzlich zu einer multimodalen und medikamentösen Therapie (AMT, Fluoxetin, Tramadol) je 12 Patienten über 1 Jahr verabreicht. Die Lebensqualität war am Therapieende in der Gruppe mit zusätzlicher Gabe von Wachstumshormon höher, Schmerz und Müdigkeit waren geringer als in der Gruppe mit zusätzlichem Placebo.

Die Abbruchraten waren niedrig (0–13,6%). Nebenwirkungen (Ödeme, Anämie, Karpaltunnelsyndrom, Hyperglykämie und -triglyceridämie) traten nur in der Wachstumshormongruppe auf.

Hypnotika

Evidenzbasierte Empfehlung

Hypnotika sollen nicht eingesetzt werden. EL3a, stark negative Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die Literatursuche ergab 143 Treffer. Es wurden 3 RCT gefunden. Eine quantitative Analyse war aufgrund des unzureichenden Datenmaterials nicht möglich. Die methodische Qualität der Evidenz war gering. Zusammen mit der eingeschränkten Studienlage erfolgte eine Abstufung des Evidenzgrads um 2 Grade.

Eine Wirksamkeit von Hypnotika ist nicht belegt. In einer Cross-over-RCT erhielten 19 Patienten 5–15 mg Zolpidem bzw. ein Placebo über je 2 Wochen [76]. Es fanden sich keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf Schmerz, Schlaf und Müdigkeit. In einer RCT erhielten 14 Patienten 7,5 mg/Tag Zopiclon und 19 Patienten ein Placebo [55]. Nach 8 Wochen waren keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf Schmerz und Schlaf feststellbar. In einer RCT erhielten 22 Patienten 7,5 mg Zopiclon/Tag und 23 Patienten ein Placebo [38]. Am Therapieende war Zopiclon dem Placebo in der Reduktion von Schlafstörungen und Müdigkeit, nicht jedoch in der Schmerzreduktion überlegen. Die Abbruchraten lagen bei 4–10%.

Hypnotika können missbräuchlich verwendet werden. Hypnotika sind nicht zur Therapie des FMS, jedoch zur zeitlich befristeten Therapie von Schlafstörungen zugelassen. Aufgrund der hohen Risiken und geringen Umsetzbarkeit erfolgte eine weitere Abstufung der negativen Empfehlung um einen Grad.

Interferone

Evidenzbasierte Empfehlung

Interferone sollen nicht eingesetzt werden. EL3a, stark negative Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die Literatursuche ergab 5 Treffer. In einer RCT erhielten je 28 Patienten über 4 Wochen ein Placebo, 15 IE, 50 IE oder 150 IE Interferon-α sublingual. Am Therapieende waren keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf Schmerz, Schlaf und Müdigkeit zwischen den 4 Gruppen feststellbar. Die Abbruchraten wurden nicht getrennt für die 4 Gruppen berichtet [93]. Die berichteten Nebenwirkungen waren gering und nach Ansicht der Studienautoren nicht durch die Medikation bedingt. Schwerwiegende Nebenwirkungen (höherer) Interferondosen sind in der Literatur beschrieben. Aufgrund der hohen Risiken und geringen Umsetzbarkeit erfolgte eine weitere Abstufung der negativen Empfehlung um einen Grad.

Intravenöses Ketamin

Evidenzbasierte Empfehlung

Ketamin i.v. soll nicht eingesetzt werden. EL4a, stark negative Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die Literatursuche ergab 17 Treffer. Aus der Analyse wurden 2 experimentelle Studien (1- bzw. 2-malige Infusion) ausgeschlossen [10, 104]. Studien zur oralen Gabe von Ketamin wurden nicht gefunden.

In einer Cross-over-Studie erhielten 20 Patienten 1 mg/kgKG Ketamin über 3 Tage bzw. ein Placebo [78]. Es fanden sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich der Schmerzintensität und Lebensqualität. Die Qualität der Studie war niedrig. Aufgrund der eingeschränkten Studienlage und der niedrigen methodischen Qualität erfolgte eine Abstufung des Evidenzgrads um 2 Grade.

In der Literatur sind schwerwiegende neuropsychiatrische Nebenwirkungen beschrieben. Aufgrund der potenziellen Risiken und der geringen Umsetzbarkeit erfolgte eine weitere Abstufung der negativen Empfehlung um einen Grad.

Lokalanästhetika

Evidenzbasierte Empfehlung

Intravenöse Lokalanästhetika sollen nicht eingesetzt werden. EL3a, stark negative Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die Literatursuche ergab 62 Treffer. Für die qualitative Analyse wurden 3 je 4-wöchige Studien mit 177 Patienten verwendet.

Die Qualität der Evidenz war gering. Auch wegen der kleinen Fallzahlen und der geringen methodischen Qualität erfolgte eine Abstufung des Evidenzgrads um 2 Stufen.

Lokalanästhetika waren unwirksam. Eine quantitative Datensynthese war aufgrund der unzureichenden Datendarstellung in den Publikationen nicht möglich. In beiden placebokontrollierten Studien war am Therapieende kein signifikanter Unterschied in der Schmerzreduktion zwischen Lidocain und Placebo feststellbar [73, 86]. In einer Studie war kein signifikanter Unterschied in der Müdigkeitsreduktion feststellbar [73]. Bei einer Therapie mit AMT führte die Gabe von Lidocain im Vergleich zum Placebo zu keiner weiteren Schmerzreduktion [112].

Die Patientenakzeptanz war mäßig (Abbruchraten: 0–16%). Die Risiken sind hoch. Schmerzen bei der Infusion wurden unter Lidocain >10% häufiger festgestellt als unter dem Placebo [73]. In einer Beobachtungsstudie wurden unter einer Therapie mit bis zu 550 mg Lidocain/6 h über 6 konsekutive Tage ein Lungenödem und eine supraventrikuläre Tachykardie beobachtet [91].

Aufgrund der potenziellen Risiken, ethischen Verpflichtungen (Bewahrung des Patienten vor Schäden) und der geringen Umsetzbarkeit erfolgte eine Abstufung der negativen Empfehlung um 2 Grade.

Natriumoxybat

Evidenzbasierte Empfehlung

Natriumoxybat soll nicht eingesetzt werden. EL3a, stark negative Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Natriumoxybat erhöht den Umsatz von 5-Hydroxytryptamin, interagiert mit dem Opioidsystem und wirkt möglicherweise als γ-Aminobuttersäurerezeptorantagonist.

Die Literatursuche ergab 13 Treffer. In die Analyse wurden 3 Studien mit 5 Studienarmen, insgesamt 358 Patienten und einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 7 (4–8) Wochen einbezogen (Evidenzbericht, Tab. 74; [77, 95, 98]).

Die methodische Qualität der Evidenz war gering (Evidenzbericht, Tab. 75). Die erhobenen Daten waren unvollständig berichtet (selektives Reporting). Daher erfolgte eine Abstufung des Evidenzgrads um 2 Stufen.

Die Wirksamkeit von Natriumoxybat war mäßig (Evidenzbericht, Tab. 76 und Abb. 24). Die SMD von Natriumoxybat vs. Placebo für Schmerz, Schlaf, Müdigkeit und Lebensqualität am Therapieende waren signifikant. Die SMD für Lebensqualität war gering, für Schmerz, Müdigkeit und Schlaf mäßig.

Die Patientenakzeptanz war mäßig (Abbruchrate: 24%) und unterschied sich nicht signifikant vom Placebo (Evidenzbericht, Abb. 24). Die Risiken waren hoch. Häufige Nebenwirkungen in den Studien (Unterschied zum Placebo >10%) waren Übelkeit, Benommenheit und Kopfschmerzen oder Parästhesien. Bei 6% der Patienten unter 6 g/Tag kam es zu einer Urininkontinenz. Natriumoxybat ist in Deutschland weder zur Therapie des FMS noch zur Behandlung häufiger psychischer Komorbiditäten zugelassen, sondern zur Therapie der Narkolepsie.

Aufgrund der hohen Risiken, ethischen Verpflichtungen (Bewahrung des Patienten vor Schäden) und der fehlenden Zulassung erfolgte eine Abstufung der Empfehlung um 2 Grade.

Neuroleptika

Evidenzbasierte Empfehlung

Neuroleptika sollen nicht eingesetzt werden. EL3a, stark negative Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die Literatursuche ergab 17 Treffer. Es wurden 1 RCT und 3 Fallserien gefunden. Aufgrund der eingeschränkten Studienlage erfolgte eine Abstufung des Evidenzgrads.

In der RCT wurden 24 Patientinnen mit 10 mg/Tag Ritanserin und 27 Patientinnen mit Placebo über 16 Wochen behandelt [81]. Am Therapieende fanden sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich Schmerz, Schlaf und Müdigkeit. Von 24 Patientinnen unter Ritanserin brachen 3 die Therapie ab.

Neuroleptika sind in Deutschland weder zur Therapie des FMS noch zur Behandlung häufiger komorbider seelischer Störungen zugelassen.

Aufgrund der potenziellen Risiken, ethischen Verpflichtungen (Bewahrung des Patienten vor Schäden) und der geringen Umsetzbarkeit erfolgte eine Abstufung der negativen Empfehlung um 2 Grade.

Starke Opioide

Evidenzbasierte Empfehlung

Starke Opioide sollen nicht eingesetzt werden. EL4b, stark negative Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Aus der Analyse wurde 1 RCT ausgeschlossen, da es sich um eine experimentelle Studie mit einer 1-maligen Gabe von Morphin handelte [103]. Zu anderen starken Opioiden (Buprenorphin, Fentanyl, Hydromorphon, Oxycodon) wurden keine RCT gefunden. In einer Fallserie erhielten 16 Patienten für 4–8 Wochen transdermal 25 μg/h Fentanyl über 72 h. Eine signifikante Reduktion der Schmerzen oder Einschränkungen der Lebensqualität konnte nicht festgestellt werden. Alle Patienten gaben Nebenwirkungen an (Verwirrtheit, Übelkeit, Erbrechen). Von den 16 Patienten brachen 7 die Therapie vorzeitig ab [22].

Die Verfügbarkeit ist eingeschränkt. Fentanyl ist in Deutschland nicht zur Therapie des FMS zugelassen, jedoch zur Behandlung starker Schmerzen.

Aufgrund der geringen Patientenakzeptanz, der hohen Risiken und der eingeschränkten Zulassung erfolgte eine Abstufung der Empfehlung um zwei Grade.

Serotoninrezeptor(5-HT3)-Antagonisten

Evidenzbasierte Empfehlung

Serotoninrezeptor(5-HT3)-Antagonisten sollen nicht eingesetzt werden. EL3a, stark negative Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die Literatursuche ergab 43 Treffer. Es wurden 3 RCT analysiert. In einer Studie wurden 3 Tropisetrondosierungen (5, 10 und 15 mg) mit Placebo verglichen. Für die quantitative Analyse wurde nur der 5-mg-Arm herangezogen, da sich die beiden anderen Arme nicht signifikant vom Placebo unterschieden [104]. Es wurden 3 Studien mit 260 Patienten und einer durchschnittlichen Studiendauer von 1 Woche (5–10 Tage) analysiert (Evidenzbericht, Tab. 77; [41, 63, 105]).

Aufgrund der eingeschränkten Datenlage und der geringen Qualität der Evidenz (geringe methodische Qualität und geringe externe Validität) erfolgte eine Abstufung des Evidenzgrads um 2 Grade (Evidenzbericht, Tab. 78).

Die SMD von Serotoninrezeptor(5-HT3)-Antagonisten vs. Placebo für die Schmerzreduktion verfehlte knapp das Signifikanzniveau (Evidenzbericht, Tab. 79 und Abb. 25).

Die Abbruchrate war gering (4,6%) und unterschied sich nicht signifikant vom Placebo (Evidenzbericht, Abb. 25).

Eine häufige subjektive Nebenwirkung (>10% gegenüber Placebo) war Obstipation. Serotoninrezeptor(5-HT3)-Antagonisten sind nicht zur Therapie des FMS bzw. zur Behandlung häufiger Komorbiditäten zugelassen.

Aufgrund der Nebenwirkungen und der fehlenden Zulassung erfolgte eine weitere Abstufung der negativen Empfehlung um einen Grad.

Negative Empfehlungen

Cannabinoide

Evidenzbasierte Empfehlung

Cannabinoide sollten nicht eingesetzt werden. EL3a, negative Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die Literatursuche ergab 9 Treffer. Es wurden 2 RCT analysiert [101, 113]. Eine quantitative Datensynthese konnte nicht erfolgen, da in einer Studie keine Placebokontrolle durchgeführt wurde. Aufgrund der eingeschränkten Datenlage erfolgte eine Abstufung des Evidenzgrads um einen Grad.

Die Qualität der Evidenz war mäßig. Eine quantitative Datensynthese war nicht möglich. Die Wirksamkeit war gering. In einer Cross-over-Studie wurden 32 Patienten je 2 Wochen mit 0,5 mg Nabilon oder 10 mg AMT behandelt [113]. Nabilon war AMT in Bezug auf die Verbesserung der Schlafqualität signifikant überlegen. Hinsichtlich der Schmerzreduktion und Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität fanden sich keine signifikanten Unterschiede. In einer 4-wöchigen RCT erhielten 20 Patienten Nabilon von 0,5 auf 1 mg/Tag und 20 Patienten ein Placebo. Nach 4 Wochen war Nabilon dem Placebo in der Schmerzreduktion und der Verbesserung der Lebensqualität überlegen. In einer Studie brachen 3 von 32 Patienten ab, die andere Studie berichtete keine Details [101]. Häufige Nebenwirkungen waren Schwindel (Nabilon: 47%; Placebo: 6%; [110]) bzw. Benommenheit (Nabilon: 35%; AMT: 14%) und Übelkeit (Nabilon: 31%; AMT: 14%; [101]). Die missbräuchliche Verwendung von Nabilon ist sehr selten [114].

Nabilon ist in Deutschland weder zur Therapie des FMS noch zur Therapie häufiger komorbider seelischer Störungen zugelassen.

Aufgrund der potenziellen Risiken und der fehlenden Zulassung erfolgte eine Abstufung der Empfehlung um einen Grad.

Flupirtin

Evidenzbasierte Feststellung

Eine Behandlung mit Flupirtin sollte nicht durchgeführt werden. EL4, negative Empfehlung, Konsens

Kommentar

Flupirtin ist nach Herstellerangabe nicht als Muskelrelaxans anzusehen [109].

Zur Wirksamkeit von Flupirtin beim FMS liegen nur 2 kleine Fallserien vor, die eine Schmerzreduktion beschreiben [106, 116]. Schwerwiegende Leberschädigungen sind in der Literatur beschrieben [87].

Aufgrund der fehlenden Zulassung und der potenziellen Nebenwirkungen erfolgte eine Abstufung der Empfehlung um einen Grad.

Milnacipran

Evidenzbasierte Empfehlung

Eine Behandlung mit MLN sollte nicht durchgeführt werden. EL1a, negative Empfehlung, Konsens

Kommentar

MLN ist ein Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer mit einer 3-fach stärkeren Wirkung auf Serotonin als auf Noradrenalin.

Die Literatursuche ergab 37 Treffer. 2 Studien waren doppelt publiziert [47, 111]. Es wurden 5 Studien mit 8 Studienarmen, 4088 Patienten und einer mittleren Studiendauer von 19 (15–27) Wochen quantitativ analysiert (Evidenzbericht, Tab. 80; [9, 21, 32, 75, 111]).

Die Qualität der Evidenz war mäßig bei mäßiger methodischer Qualität und geringer externer Validität (Evidenzbericht, Tab. 81).

Die SMD von MLN vs. Placebo am Therapieende für Schmerz und Lebensqualität waren signifikant – jedoch nicht substanziell (Evidenzbericht, Tab. 82 und Abb. 26). Die Akzeptanz von MLN war gering: Die Studienabbrecherrate in den RCT war mit 33% hoch und unterschied sich nicht vom Placebo (Evidenzbericht, Abb. 26). Die Risiken von MLN waren hoch: Die Differenz der Häufigkeit einiger subjektiv relevanter Nebenwirkungen lag im Vergleich zum Placebo >10%. MLN ist in Deutschland weder zur Therapie des FMS noch zur Therapie von seelischen Störungen zugelassen.

Monoaminoxidasehemmer

Evidenzbasierte Empfehlung

Monoaminoxidasehemmer sollten nicht eingesetzt werden. EL2a, negative Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die Literatursuche ergab 27 Treffer. Es wurde 1 RCT aus der Analyse ausgeschlossen, da Moclobemid bzw. das Placebo mit Biofeedback kombiniert wurden [117]. Analysiert wurden 2 RCT mit 149 Patienten und einer durchschnittlichen Dauer von 7 (4–12) Wochen (Evidenzbericht, Tab. 83; [50, 59]). Aufgrund der unzureichenden Datenlage erfolgte eine Abstufung des Evidenzgrads.

Die Qualität der Evidenz war mäßig bei mäßiger methodischer Qualität und geringer externer Validität (Evidenzbericht, Tab. 84). Monoaminoxidasehemmer unterschieden sich nicht vom Placebo in der Reduktion von Schmerz, Schlaf und Müdigkeit (Evidenzbericht, Tab. 85 und Abb. 27). Die Akzeptanz war mit einer Abbruchrate von 22% mäßig und unterschied sich nicht signifikant vom Placebo (Evidenzbericht, Abb. 27).

Relevante Nebenwirkungen mit einem Unterschied zum Placebo >10% war Übelkeit. Seltene schwerwiegende Nebenwirkungen sind in der Literatur beschrieben.

Monoaminoxidasehemmer sind nicht zur Therapie des FMS, jedoch zur Behandlung von depressiven Störungen zugelassen.

Muskelrelaxanzien

Evidenzbasierte Empfehlung

Muskelrelaxanzien sollten nicht eingesetzt werden. EL2a, negative Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die Literatursuche ergab 45 Treffer. Es wurden 11 Studien analysiert, 1 Studie wurde nicht für die quantitative Analyse verwendet, da Carisoprodol mit Coffein und Paracetamol kombiniert wurde [110]. Wegen fehlender Standardabweichungen konnte 1 Studie mit mehreren Studienarmen (u. a. 7 Patienten mit 10 mg Cyclobenzaprin) für die quantitative Analyse nicht verwendet werden [46].

Partiell konnten 9 Studien mit 527 Patienten und einer durchschnittlichen Studiendauer von 6 (1–26) Wochen für die Analysen verwendet werden, davon 6 Studien mit Placebokontrolle [14, 23, 26, 45, 46, 85, 97, 110]. In 8 RCT wurde das zentral wirksame Cyclobenzaprin, das zusätzlich Eigenschaften eines trizyklischen Antidepressivums hat, und in einer RCT Chlormezanon, das zusätzlich Eigenschaften eines Benzodiazepins hat, verwendet (Evidenzbericht, Tab. 86).

Die Qualität der Evidenz war mäßig (Evidenzbericht, Tab. 87). Wegen der geringen methodischen Qualität erfolgte eine Abwertung des Evidenzgrads um eine Stufe. Die quantitative Datensynthese war aufgrund von fehlenden Standardabweichungen in den meisten Studien limitiert. Aussagen zur Wirksamkeit sind nur zum Endpunkt Schmerz möglich. Die Wirksamkeit war gering: Die SMD von Muskelrelaxanzien vs. Placebo am Therapieende für Schmerz war gering (Evidenzbericht, Tab. 88 und Abb. 28).

Die Akzeptanz und Verträglichkeit waren mäßig: Die Studienabbrecherrate in den RCT betrug 20% und unterschied sich nicht signifikant vom Placebo (Evidenzbericht, Abb. 28). Das relative Risiko eines Studienabbruchs war im Vergleich zum Placebo niedriger. Die Risiken von Cyclobenzaprin sind hoch: Sehr seltene, potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkungen (Verwirrtheit, Hautveränderungen, Leberschädigung) sind in der Literatur beschrieben.

Die in den Studien getesteten Medikamente sind in Deutschland nicht zugelassen. Aufgrund der potenziellen Risiken und der fehlenden Zulassung der getesteten Substanzen in Deutschland sowie aufgrund ethischer Verpflichtungen (Bewahrung des Patienten vor potenziellen Schäden) erfolgte eine Abstufung der Empfehlung um 2 Grade.

Nichtsteroidale Antirheumatika

Evidenzbasierte Empfehlung

NSAR sollten nicht eingesetzt werden. EL3a, negative Empfehlung, starker Konsens

Kommentar

Die Literatursuche ergab 79 Treffer. In die Bewertung wurden 4 Studien mit insgesamt 181 Patienten und einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 5 (1,2–8) Wochen einbezogen (3 Studien mit Ibuprofen, 1 Studie mit Tenoxicam; Evidenzbericht, Tab. 89; [42, 45, 92, 118]). Studien mit Cyclooxygenase(COX)-2-Hemmern wurden nicht gefunden.

Die Qualität der Evidenz war mäßig bei geringer methodischer Qualität und hoher externer Validität (Evidenzbericht, Tab. 90). Aufgrund der geringen methodischen Qualität und der niedrigen Fallzahl erfolgte eine Abstufung des Evidenzgrads um 2 Grade.

Eine quantitative Synthese der Daten war nur für den Endpunkt Schmerz möglich. Eine Wirksamkeit konnte nicht nachgewiesen werden. Die SMD von NSAR vs. Placebo am Therapieende war nicht signifikant (Evidenzbericht, Tab. 91 und Abb. 29). Eine Studie fand keinen signifikanten Unterschied zwischen Placebo und Tenoxicam in Bezug auf die Anzahl der Personen, die eine mindestens 25%ige Reduktion im Schmerz- und morgendlichen Müdigkeitsscore erreichten [42]. Die Reduktion von Schmerz- und Schlafstörungen unterschied sich nicht signifikant zwischen Cyclobenzaprin als Monotherapie und Cyclobenzaprin kombiniert mit 600 mg Ibuprofen [45].

Nebenwirkungen wurden in den Studien nicht systematisch erfasst. In den Fachinformationen zu NSAR sind häufige schwerwiegende Nebenwirkungen, z. B. Magen- und Darmblutungen, dokumentiert.

Die Abbruchrate in den Studien war mit 20% mäßig und im Vergleich zum Placebo signifikant niedriger (Evidenzbericht, Abb. 29).

NSAR sind in Deutschland nicht zur Therapie des FMS, jedoch zur Behandlung leichter und mäßiger Schmerzen des Bewegungsapparats zugelassen.

Aufgrund der potenziellen Risiken und ethischen Verpflichtungen (Bewahrung des Patienten vor Schäden) erfolgte eine weitere Abstufung der negativen Empfehlung um einen Grad.

Keine positive oder negative Empfehlung möglich

Gabapentin

Evidenzbasierte Feststellung

Aufgrund der begrenzten Studienlage ist weder eine positive noch eine negative Empfehlung möglich. Starker Konsens

Kommentar

Es wurde 1 RCT, in der über eine Studiendauer von 12 Wochen je 75 Patienten 1200–2400 mg GPT oder ein Placebo erhielten, gefunden [6].

Die Qualität der Evidenz war mäßig bei hoher methodischer Qualität und geringer externer Validität.

GPT war am Therapieende dem Placebo in der Reduktion von Schmerzen, Schlafstörungen und Einschränkungen der Lebensqualität überlegen.

Die Akzeptanz war mäßig: Die Abbruchrate betrug unter GPT 24% und unter Placebo 17,3%. Nebenwirkungen mit einem Unterschied zum Placebo >10% waren Schwindel, Sedierung und Benommenheit. Sehr seltene (<0,1%) schwere Nebenwirkungen von GPT (Blutbild- und Leberschädigung, akutes Nierenversagen, Hautveränderungen) sind in der Fachinformation beschrieben.

Die Umsetzbarkeit ist gering: GPT ist in Deutschland zur Behandlung der Epilepsie und von neuropathischen Schmerzen, nicht jedoch zur Therapie des FMS oder seelischer Störungen zugelassen.

Noradrenalinwiederaufnahmehemmer

Evidenzbasierte Feststellung

Aufgrund der begrenzten Studienlage ist für Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (NRI) weder eine positive noch eine negative Empfehlung möglich. Starker Konsens

Kommentar

Die Ergebnisse einer Studie mit Esreboxetin [79] waren noch nicht veröffentlicht. Es wurde 1 publizierte Studie mit dem NRI Esreboxetin gefunden [10]. In dieser Studie wurden 134 Patienten mit Esreboxetin (Dosisteigerung von 1 auf 8 mg/Tag) und 133 mit einem Placebo über 8 Wochen behandelt. Die Abbruchrate lag in der Esreboxetingruppe bei 20,1% und in der Placebogruppe bei 20,3%. Esreboxetin war dem Placebo in der Reduktion von Schmerz, Müdigkeit und Einschränkungen der Lebenssqualität überlegen. Die Studienqualität war hoch, die externe Validität gering. Als Nebenwirkungen wurden Schlaflosigkeit, Benommenheit, Mundtrockenheit, Übelkeit, vermehrtes Schwitzen, Blasenentleerungsstörungen (nur bei Männern) und Harnverhalt (nur bei Männern) beschrieben.

Die in beiden Studien getestete Substanz ist weltweit nicht verfügbar. Pfizer hat seine Studien zur Zulassung von Esreboxetin zur Therapie des FMS eingestellt.

Schwache Opioide

Evidenzbasierte Feststellung

Zu schwachen Opioiden ist aufgrund der eingeschränkten Studienlage (Tramadol) bzw. fehlenden Studienlage (andere schwache Opioide) weder eine positive noch negative Empfehlung möglich. Konsens

Kommentar

Die Literatursuche ergab 74 Treffer. Es wurden nur RCT mit Tramadol, nicht jedoch mit Tilidin oder Codein gefunden. Aus der Analyse wurde 1 RCT ausgeschlossen, da es sich um eine experimentelle Studie mit 2-maliger i.v.-Gabe von Tramadol handelte [19]. Aufgrund der Doppelpublikation wurde 1 weitere Studie ausgeschlossen [16, 17].

In die Analyse wurde je 1 Studie mit Tramadol bzw. Tramadol/Paracetamol mit insgesamt 384 Patienten und einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 9,5 (6–13) Wochen einbezogen [16]. Aufgrund der eingeschränkten Studienzahl erfolgte eine Abstufung des Evidenzgrads.

In beiden Studien war Tramadol bzw. Tramadol/Paracetamol dem Placebo in Bezug auf die Reduktion von Schmerz und Einschränkungen der Lebensqualität überlegen. Die Patientenakzeptanz war gering (Abbruchrate: 40%). Die Abbruchrate war jedoch in den Placebogruppen höher als in den Tramadolgruppen. Als häufige Nebenwirkung mit einem Unterschied zum Placebo >10% trat in den Studien Übelkeit auf. Seltene schwerwiegende Nebenwirkungen (missbräuchliche Verwendung) sind in der Literatur beschrieben [108].

Die Verfügbarkeit ist eingeschränkt. Tramadol ist in Deutschland nicht zur Therapie des FMS zugelassen, jedoch zur Behandlung mäßiger bis starker Schmerzen.

Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Metamizol

Evidenzbasierte Feststellung

Aufgrund der fehlenden Datenlage sind keine positiven oder negativen Empfehlungen für Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Metamizol möglich. Starker Konsens

Kommentar

Zu den genannten Substanzen wurden keine Studien (auch keine Fallserien) gefunden.

Diskussion

Durch die veränderten Grundlagen der Erstellung von Empfehlungen – Berücksichtigung der Quantität und Qualität der Evidenz, Metaanalyse, Berücksichtigung von Risiken und Verfügbarkeit anstelle qualitativer Analysen der Hauptergebnisse der Studien – wurden im Vergleich zur ersten Version der Leitlinie [102] schwächere Empfehlungen für einige medikamentöse Therapien (z. B. AMT) bzw. aufgrund des Zulassungsbereichs der Medikamente eine Empfehlung nur im Falle des Vorliegens einer komorbiden psychischen Störung ausgesprochen (Duloxetin, Fluoxetin, Paroxetin). Aufgrund einer unzureichenden Datenlage wurde die offene Empfehlung für das schwache Opioid Tramadol aus der ersten Version der Leitlinie aufgehoben (Tab. 1).

Folgende Forschungsdesiderata wurden identifiziert:
  1. a)

    Studien zu nachhaltigen Effekten nach Beendigung einer Therapie;

     
  2. b)

    randomisierte, kontrollierte Vergleichsstudien von „alten“ (preisgünstigen) Medikamenten wie AMT mit „neuen“ (teuren) Medikamenten wie PGB;

     
  3. c)

    direkte Vergleiche aktiver Therapien (z. B. 2 Formen von Psychotherapie bzw. Psychotherapie vs. Medikament);

     
  4. d)

    Einschluss und ggf. Subgruppenanalysen von Patienten mit komorbiden psychischen Störungen.

     

Tab. 1

Veränderungen von Empfehlungsgraden für medikamentöse Therapien der ersten und zweiten Version der Leitlinie

Therapieverfahren

Empfehlungsgrad 2008

Empfehlungsgrad 2012

Amitriptylin

Starke Empfehlung

Empfehlung

Anxiolytika

Negative Empfehlung

Stark negative Empfehlung

Cannabinoide

Nicht berücksichtigt

Negative Empfehlung

Dopaminagonisten

Offene Empfehlung

Stark negative Empfehlung

Duloxetin

Empfehlung

Empfehlung bei komorbider depressiver oder generalisierter Angststörung

Flupirtin

Keine Aussage

Negative Empfehlung

Hormone (Kalzitonin, Testosterone, Östrogene, Glukosteroide, Schilddrüsenhormone, Wachstumshormon)

Negative Empfehlung

Stark negative Empfehlung

Hypnotika

Negative Empfehlung

Stark negative Empfehlung

Ketamin

Negative Empfehlung

Stark negative Empfehlung

Lokalanästhetika

Negative Empfehlung

Stark negative Empfehlung

Milnacipran

Keine Aussage

Stark negative Empfehlung

Monoaminoxidasehemmer

Offene negative Empfehlung

Negative Empfehlung

Natriumoxybat

Negative Empfehlung

Stark negative Empfehlung

Neuroleptika

Negative Empfehlung

Stark negative Empfehlung

Nichtsteroidale Antirheumatika

Negative Empfehlung

Stark negative Empfehlung

Metamizol

Negative Empfehlung

Keine positive oder negative Empfehlung möglich

Muskelrelaxanzien

Offene negative Empfehlung

Negative Empfehlung

Opioide, schwach (Tramadol)

Offene Empfehlung

Keine positive oder negative Empfehlung möglich

Opioide, stark

Offene negative Empfehlung

Stark negative Empfehlung

Paracetamol

Negative Empfehlung

Keine positive oder negative Empfehlung möglich

Pregabalin

Offene Empfehlung

Offene Empfehlung („off-label use“)

Serotoninwiederaufnahmehemmer (Fluoxetin, Paroxetin)

Empfehlung

Offene Empfehlung bei komorbider depressiver Störung

Serotoninrezeptoragonisten (Tropisetron)

Offene Empfehlung

Stark negative Empfehlung

Virostatika

Negative Empfehlung

Stark negative Empfehlung

Interessenkonflikt

Siehe Tab. 5 im Beitrag „Methodenreport“ von W. Häuser, K. Bernardy, H. Wang, I. Kopp in dieser Ausgabe

Supplementary material

482_2012_1172_MO1_ESM.pdf (560 kb)
English version of "Medikamentöse Therapie des Fibromyalgiesyndroms" (PDF 0,6 MB)
482_2012_1172_MO2_ESM.pdf (415 kb)
Evidenzbericht: Forest Plots der standardisierten Mittelwertdifferenzen von experimenteller Gruppe versus Kontrollgruppe bei ausgewählten Zielvariablen am Therapieende und bei Nachuntersuchungen (PDF 0,4 MB)
482_2012_1172_MO3_ESM.pdf (430 kb)
Evidence report: Forest Plots of standardised mean differences between experimental groups versus controls on selected outcomes at final treatment and at follow up (PDF 0,4 MB)
482_2012_1172_MO4_ESM.pdf (299 kb)
Evidenzbericht: Tabellen - Charakteristiken der Studien, die in qualitative und/oder quantitative Analyse einbezogen wurden (PDF 0,3 MB)
482_2012_1172_MO5_ESM.pdf (676 kb)
Evidence report: Tables - Characteristics of studies included into qualitative and/or quantitative analysis (PDF 0,7 MB)

Copyright information

© Springer-Verlag 2012

Authors and Affiliations

  • C. Sommer
    • 1
  • W. Häuser
    • 2
  • R. Alten
    • 3
  • F. Petzke
    • 4
  • M. Späth
    • 5
  • T. Tölle
    • 6
  • N. Üçeyler
    • 1
  • A. Winkelmann
    • 7
  • E. Winter
    • 8
  • K.J. Bär
    • 9
  1. 1.Neurologische KlinikUniversitätsklinikum WürzburgWürzburgDeutschland
  2. 2.Innere Medizin 1Klinikum Saarbrücken gGmbHSaarbrückenDeutschland
  3. 3.Schlossparkklinik BerlinBerlinDeutschland
  4. 4.Schmerz-Tagesklinik und –AmbulanzUniversitätsmedizin Göttingen, Georg-August-Universität GöttingenGöttingenDeutschland
  5. 5.Rheumatologische PraxisMünchen-GräfelfingDeutschland
  6. 6.Klinik für NeurologieTechnische Universität MünchenMünchenDeutschland
  7. 7.Klinik und Poliklinik für Physikalische Medizin und RehabilitationKlinikum der Universität MünchenMünchenDeutschland
  8. 8.Klinik für Innere Medizin mit Schwerpunkt PsychosomatikCharité – Universitätsmedizin BerlinBerlinDeutschland
  9. 9.Klinik für Psychiatrie und PsychotherapieUniversitätsklinikum JenaJenaDeutschland

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