Ethik in der Medizin

, Volume 23, Issue 3, pp 177–189

Zur Ethik einer restriktiven Regulierung der Studienregistrierung

Authors

    • Institut für Geschichte, Ethik & Philosophie der MedizinMedizinische Hochschule Hannover (MHH)
Originalarbeit

DOI: 10.1007/s00481-010-0071-2

Cite this article as:
Strech, D. Ethik Med (2011) 23: 177. doi:10.1007/s00481-010-0071-2
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Zusammenfassung

Seit vielen Jahren zeigen Untersuchungen, dass die Ergebnisse klinischer Studien häufig selektiv publiziert werden mit einer statistisch signifikanten und im klinischen Ausmaß sehr bedeutenden Übervorteilung positiver Studienergebnisse. Diese selektive Publikation führt zu einer systematischen Fehlleitung verschiedener medizinischer Entscheidungen bzw. der diesen Entscheidungen zu Grunde liegenden Nutzen-Schaden-Abwägungen. Man muss davon ausgehen, dass solche Fehlleitungen die Patientenversorgung, die Patientenaufklärung, den Probandenschutz und die medizinische Lehre verschlechtern und somit in vielerlei Hinsicht ethisch unakzeptable Konsequenzen haben. Studienregister stellen die international bevorzugte Strategie dar, um der selektiven Publikation entgegenzutreten. Wann und in welchem Umfang für in Deutschland durchgeführte klinische Studien eine Verpflichtung zur Studienregistrierung faktisch etabliert wird ist weiterhin offen. Der vorliegende Artikel führt unter Verweis auf zentrale internationale Literatur in die theoretischen und empirischen Hintergründe zum selektiven Publizieren und zur Studienregistrierung ein. Die ethischen Probleme des selektiven Publizierens werden systematisch dargestellt. Hierauf aufbauend wird für die Notwendigkeit einer restriktiven Regulierung der Studienregistrierung seitens der deutschen Gesundheitspolitik und der medizinischen Selbstverwaltung zur deutlichen Reduktion des selektiven Publizierens argumentiert. Abschließend diskutiert der Beitrag, inwieweit den deutschen Institutionen der medizinischen und forschenden Selbstverwaltung eine prospektive und retrospektive Verantwortung für eine effektive Regulierung der Studienregistrierung (bzw. für das Fehlen eben dieser) zugeschrieben werden kann.

Schlüsselwörter

ForschungsethikStudienregisterPublikationsbiasSelektive PublikationFürsorgeverantwortung

The ethics of a restrictive regulation of trial registration

Abstract

Background For many years now, studies have shown that the results of clinical trials are often published selectively, with a statistically significant bias towards positive results, which becomes very significant at the clinical level. This publication bias produces a systematic misdirection of various medical decisions and the harm-benefit analyses underlying these decisions. It has to be assumed that such misdirection negatively affects the quality of patient care, patients’ right to informed choice, the protection of research participants, and medical education and, thus, has diverse ethically unacceptable consequences. Registries of trials are the internationally favored strategy to compensate for this publication bias. However, it is an open question when and to what extent the registration of trials will become an established and regulated obligation for clinical trials conducted in Germany. Analysis This article describes the theoretical and empirical background of both selective publication and study registries with reference to the central international literature. The ethical problems of selective publishing are presented systematically. Building on this, the article argues for the necessity of a restrictive regulation of trials registration on the part of the self-governing bodies of the German health and research system as well as of the Federal Ministry of Health in order to significantly reduce selective publication. Conclusion The article demonstrates the extent to which German self-governing bodies and politics in medicine and research can be ascribed a prospective and retrospective responsibility for the effective regulation of study registries (or for the lack thereof).

Keywords

Research ethicsTrial registrationPublication biasSelective publicationAccountability

Einleitung

Die Problematik des selektiven bzw. verzerrten Publizierens von Studienergebnissen (auch Publikationsbias, biased (engl.) = verzerrt) und die damit verbundene Forderung nach Studienregistern wird im deutschsprachigen Raum bereits seit längerer Zeit diskutiert [2, 35]. Der Aufbau eines Deutschen Studienregisters für klinische Studien (DRKS) wird seit 2007 durch das BMBF gefördert [14]. Öffentliche und politische Aufmerksamkeit bekamen die Themen selektive Publikation und Studienregistrierung in Deutschland erneut nach der Untersuchung des IQWiG (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen) zur selektiven Publikation von Studiendaten für das Antidepressivum Reboxetin der Firma Pfizer [19]. Die besondere Aufmerksamkeit, die dieser Fall bekommen hat, zeigt leider auch, wie wenig bekannt die umfangreichen internationalen (und für Deutschland ebenso relevanten) Nachweise von selektiver Publikation bzw. des Vorenthaltens und der Manipulation von Studiendaten sind [15]. Angestoßen durch den IQWiG-Reboxetin-Fall stellte die Fraktion Die Linke eine offizielle Anfrage an den Bundestag zum Thema „Verpflichtendes Register zur Veröffentlichung von klinischen Studien“, welche im Dezember 2009 durch das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) beantwortet wurde [5]. Wann und in welchem Umfang für in Deutschland durchgeführte klinische Studien eine Verpflichtung zur Studienregistrierung faktisch etabliert wird, ist auch nach dieser politischen Stellungnahme weiterhin offen. Es bleibt der Eindruck bestehen, die Verpflichtung zur Studienregistrierung sei verbunden mit einer komplexen und kontroversen Pro-Contra-Diskussion. In diesem Artikel wird untersucht, inwieweit sich aus ethischer Perspektive tatsächlich begründete Pro- und Contra-Argumente nachzeichnen lassen und welche ethischen Schlussfolgerungen für die Verpflichtung zur Studienregistrierung und ihrer effektiven Regulierung gezogen werden können.

Hintergrund: Selektives Publizieren und Publikationsbias

Die Ergebnisse klinischer Studien sind eine grundlegende Informationsquelle in der ärztlichen Praxis, bei der Erstellung klinischer Leitlinien und Patienteninformationen, bei der systematischen Nutzen-Schaden-Bewertung von medizinischen Maßnahmen im Health Technology Assessment (HTA), in der Arbeit von Ethikkommissionen sowie im Rahmen der medizinischen Aus- und Weiterbildung. Diese Informationen sollten glaubwürdig (valide), verständlich und umfassend zu den Nutzen- und Schadenspotentialen medizinischer Maßnahmen Auskunft geben [27]. Seit vielen Jahren zeigen Untersuchungen, dass diese Informationen häufig selektiv publiziert werden mit einer statistisch signifikanten und im klinischen Ausmaß sehr bedeutenden Übervorteilung positiver Studienergebnisse [31]. Es sind grob zwei Formen von selektiver Publikation zu unterscheiden. Zum einen wurde gezeigt, dass ganze Studien mit vorrangig negativen Ergebnissen nicht publiziert wurden [11]. Zum anderen wurde gerade in jüngerer Zeit nachgewiesen, dass auch in publizierten Studien Informationen selektiv bzw. verzerrt publiziert werden, mit dem Effekt, dass wiederum der Nutzen einer medizinischen Maßnahme übervorteilt bzw. die Ergebnisse zu Schadenspotentialen unterschlagen wurden [8, 29]. Natürlich können aus Platzgründen in einer Einzelpublikation nicht alle Studienergebnisse berichtet werden. Man spricht deshalb von einer selektiven Publikation in Einzelstudien, wenn z. B. primäre Endpunkte nicht oder in verzerrend abgeänderter Form publiziert werden oder wenn die Auswahl von publizierten Ergebnissen positive Studienergebnisse bevorteilt und negative Studienergebnisse unterdrückt [8, 24].

Die selektive Publikation von Studienergebnissen führt zu einer systematischen Fehlleitung aller oben genannten Entscheidungen bzw. der diesen Entscheidungen zu Grunde liegenden Nutzen-Schaden-Abwägungen. Man muss davon ausgehen, dass solche Fehlleitungen die Patientenversorgung, die Patientenaufklärung, den Probandenschutz und die medizinische Lehre verschlechtern und somit in vielerlei Hinsicht ethisch unakzeptable Konsequenzen haben.

Nun stellt das Bewusstwerden und insbesondere der Nachweis von etwas Fehlendem (hier: fehlende Veröffentlichungen ganzer Studien oder einzelner Studienergebnisse) eine besondere Herausforderung für die Praxis dar (s. u.). Der weitergehende Nachweis, dass dieses Fehlende einen spezifischen Schaden verursacht, ist noch schwieriger. In die Öffentlichkeit gelangt die Problematik des selektiven Publizierens bislang nur, wenn der retrospektive Schadensnachweis von etwas Fehlendem dramatisch ist. Ein häufig genannter Fall ist eine 1980 abgeschlossene Studie, welche ein besonders hohes Risiko für den plötzlichen Herztod durch ventrikuläre Arrythmie bei Behandlung mit einem bestimmten Medikamententyp der Antiarrhythmika zeigte [1]. Diese wurde erst 1993 publiziert. Durch das Fehlen dieser Studie war das Ausmaß dieser bis dato bereits bekannten Nebenwirkung in den Metaanalysen (welche nur die publizierte Literatur berücksichtigen können) unterschätzt worden. Es wurde hochgerechnet, dass auf die fehlgeleitete Verordnung dieser Antiarrhythmika allein in den USA in den 1980er Jahren jährlich 20.000 bis 75.000 Todesfälle zurückzuführen sind [25].

Auch in jüngerer Zeit wurden verschiedene „high-profile“ Fälle von selektiver Publikation aufgedeckt. So wurden Informationen selektiv bzw. verzerrend dargestellt für Suizidraten bei Jugendlichen unter antidepressiver Behandlung durch selektive Serotonin-Aufnahmehemmer (SSRI) [38]. 2008 wurde zudem gezeigt, dass die erwünschten Effekte von Antidepressiva in der publizierten Literatur um ein Drittel höher erscheinen, als wenn alle verfügbaren Daten zu diesen Medikamenten berücksichtigt würden [33]. Dieser Nachweis gelang erst, nachdem alle Daten, welche der US-amerikanischen Zulassungsbehörde (FDA) vorliegen (aber nicht vollständig publiziert wurden), für diese Studie öffentlich gemacht wurden. Da für die klinische Entscheidungsfindung, die Erstellung von Leitlinien sowie für die Begutachtung von Studien in Ethikkommissionen bislang nur die publizierten Studien berücksichtigt werden können, muss von einer umfassenden Fehlleitung von Nutzen-Schaden-Abwägungen ausgegangen werden. Selektives Publizieren betrifft dabei nicht nur Industrie-gesponsorte Studien, sondern umfasst alle Studientypen und Sponsorquellen [15].

Verschiedene Gründe werden für das selektive Publizieren genannt: Zum einen die Präferenz von Fachzeitschriften, ihren Lesern und (konsekutiv) von Forschern für möglichst positive Studienergebnisse und zum anderen das wirtschaftliche Interesse der medizintechnischen und pharmazeutischen Industrie an der Vermeidung von Negativschlagzeilen zu ihren Produkten [12].

Das selektive Publizieren von Studien ist nicht das einzige Mittel, um Informationen zum Nutzen und Schaden medizinischer Maßnahmen zu verzerren. An dieser Stelle kann jedoch nicht auf weitere Problembereiche wie inadäquates Studiendesign (Designbias) [13] oder die direkte Manipulation von Studiendaten [34] eingegangen werden. Es soll aber auch nicht verschwiegen werden, dass selbst bei Minimierung von selektiver Publikation weitere mögliche Verzerrungsquellen medizinischer Informationen kritisch reflektiert und empirisch evaluiert werden müssen.

Hintergrund: Studienregister

Die Selbstverpflichtung zur Einhaltung von good clinical practice (GCP) Standards [4] scheint weder bei Industrie- noch bei öffentlich geförderter klinischer Forschung ausreichend gegen selektives Publizieren zu schützen.1

In der Fachwelt der Versorgungsforschung und auch bei den führenden Fachzeitschriften besteht ein internationaler Konsens darüber, dass Studienregister gegenwärtig die beste Strategie darstellen, um der selektiven Publikation entgegenzutreten bzw. sie angemessen transparent zu machen [10, 22, 29]. Dabei muss berücksichtigt werden, dass sich diese Überzeugung bislang nicht auf ausreichend Evidenz stützen lässt. Es erscheint aber durchaus plausibel, dass die Hemmschwelle zur selektiven Publikation offensichtlich beschönigender Studienergebnisse steigt, wenn erst einmal alle tatsächlich durchgeführten bzw. begonnenen klinischen Studien mit ihren initial in Studienprotokollen festgelegten Charakteristika in Studienregistern öffentlich zugänglich sind. Auf die Notwendigkeit weiterer Vorkehrungen zur Erhöhung der nicht-selektiven Publikationen wird weiter unten erneut eingegangen. Vor dem Hintergrund fehlender Alternativlösungen und der Dringlichkeit von Maßnahmen zur Eindämmung des selektiven Publizierens ist die fehlende Evidenz für die Effektivität von Studienregistern nicht als Gegenargument zur Registrierungspflicht, sondern eher als Argument für weiteren Forschungsbedarf in diese Richtung und die Schaffung von Evidenz zu interpretieren.

Studienregister gibt es seit den 1960er Jahren [12]. Das Thema der Studienregistrierung gewann international im Jahr 2004 größere Aufmerksamkeit, als die Herausgeber führender medizinischer Zeitschriften unter der Schirmherrschaft des International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) beschlossen, die Registrierung klinischer Studien vor Studienbeginn zur Bedingung für die Publikation von Ergebnissen klinischer Studien in ihren Zeitschriften zu machen [10]. Die Anzahl der in ClinicalTrial.gov2 registrierten Studien stieg danach sprunghaft an [21]. Das Problem der selektiven Publikation von Studienergebnissen scheint trotz dieser Vorgaben allerdings noch nicht gebannt. Eine aktuelle Studie, welche das Publikationsverhalten seit dem ICMJE-Beschluss untersucht, zeigt, dass trotz der Verpflichtung Studienergebnisse auch in den genannten renommierten Zeitschriften zu 31 % selektiv publiziert werden und dass 28 % der publizierten Studien gar nicht und 54 % nicht adäquat registriert waren [24].

Die größte Bedeutung kommt gegenwärtig zum einen dem von der National Library of Medicine (USA) betriebenen und seit 2005 auch für klinische Studien außerhalb der USA zugelassenen Register ClinicalTrial.gov und zum anderen dem seit 2007 bestehenden Registernetzwerk der WHO, der International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP3) zu. Welche Informationen obligatorisch registriert werden sollten, wird weiterhin kontrovers diskutiert [20, 39]. In den USA besteht seit 2007 eine gesetzliche Verpflichtung zur Registrierung und Veröffentlichung aller Daten aus klinischen Studien für zugelassene Arzneimittel. Ihre Auswirkungen auf das selektive Publizieren ist nach Wissen des Autors bislang noch nicht untersucht, was sicherlich damit zusammenhängt, dass das Publikationsverhalten von in 2007 begonnenen Studien bislang noch nicht valide zu evaluieren ist. In der EU ist durch eine Richtlinie die Studienregistrierung bei der europäischen Datenbank EudraCT vorgesehen [5]. Dieses Register ist bislang nicht der Öffentlichkeit zugänglich und bezieht sich zudem ausschließlich auf Arzneimittelstudien. Nicht erfasst sind damit alle ebenso für selektive Publikation anfällige und in ihrer Quantität bedeutsamen klinischen Studien zu u. a. medizintechnischen Produkten und chirurgischen Maßnahmen [7]. Ebenso besteht keine Verpflichtung, Studien nach der Zulassung (post-marketing, Phase-4-Studien) zu registrieren, welche ebenfalls eine bedeutsame Rolle für alle oben genannten Entscheidungen im Gesundheitssystem spielen.

Laut Stellungnahme des BMG ist es geplant, bestimmte Daten von EudraCT der Öffentlichkeit in einer neu zu schaffenden Datenbank (EudraPharm) zugänglich zu machen [5]. Bislang ist jedoch noch kein Datum für die Realisierung dieser Maßnahme festgelegt. Ebenfalls ist nicht geklärt, welche „bestimmten“ Daten öffentlich gemacht werden sollen und welche nicht.

Zwei internationale Umfragestudien unter hauptverantwortlichen Studiendurchführenden, sogenannten „principal investigators“, kamen zu dem Ergebnis, dass einmal 76 % und einmal 53 % der Studienverantwortlichen nicht bereit waren, alle Informationen zu registrieren, die in ClinicalTrials.gov und dem WHO Netzwerk (ICTRP) vorgesehen sind [28, 30].

In dem von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) und dem BMBF herausgegebenen Dokument „Grundsätze und Verantwortlichkeiten bei der Durchführung klinischer Studien“ finden sich zwei verschieden starke Hinweise [4]. In einer strikten, in der Sprachregelung verpflichtenden Form heißt es: „Alle im Rahmen des Programms ‚klinische Studien‘ geförderten randomisierten kontrollierten Studien müssen unter www.controlled-trials.com registriert werden.“4 Eher im Appellcharakter gehalten ist hingegen die Forderung für alle anderen Studien: „Um das Problem des ‚Publication Bias‘ zu vermindern, sollen grundsätzlich alle Studien unabhängig von ihrem Ergebnis publiziert werden“ [4]. Ob Maßnahmen zur Regulierung der vollständigen (!) Registrierung oder zur Sanktionierung bei Missachtung der Verpflichtung vorgesehen sind, ist bislang zumindest nicht in dem veröffentlichten Dokument ersichtlich.

Auch die Industrieverbände haben sich im Jahr 2005 zur verbesserten Transparenz hinsichtlich Informationen zu klinischen Studien in einem eigenen öffentlich zugänglichen Internetportal verpflichtet.5

Forschungsethische Relevanz des selektiven Publizierens

Forschung mit Menschen ist stets mit gesundheitlichen Risiken für die Probanden verbunden. Entsprechende Forschung kann deshalb nur unter bestimmten Bedingungen als ethisch akzeptabel bewertet werden. Ezekiel Emanuel et al. skizzieren auf der Basis eigener forschungsethischer Arbeit an der weltweit größten Forschungsinstitution – den National Institutes of Health (NIH) – und unter Rekurs auf verschiedene Leitlinien zur Forschungsethik ein Set von 7 Anforderungen (requirements), welche klinische Forschung ethisch vertretbar machen [17]: 1) Sozialer und wissenschaftlicher Wert (Gewinn), 2) Wissenschaftliche Validität, 3) Faire Auswahl von Studienteilnehmern, 4) Positive Chancen-Risiken-Abwägung, 5) Unabhängige Begutachtung, 6) Informierte Zustimmung (informed consent), 7) Respekt vor potentiellen und eingeschlossenen Studienteilnehmern. Diese Grundbedingungen finden sich in ähnlicher Weise in den gängigen internationalen Leitlinien zur Forschungsethik wieder [9, 40].

Die erste Bedingung zur Legitimation von Forschung an Menschen ist zugleich die grundlegendste und am wenigsten strittigste. Erst wenn anzunehmen ist, dass eine intendierte Studie (mit ihrem unvermeidbaren Risiko für die Probanden) einen sozialen oder wissenschaftlichen Gewinn erzielen kann, macht es Sinn zu überprüfen, ob auch weitere ethische Bedingungen für die Zulässigkeit der Studie erfüllt werden. Dabei ist es nicht notwendig, dass die Studie ein „positives“ Ergebnis im Sinne eines Überlegenheitsnachweises für die zu untersuchende Intervention im Vergleich mit Standardtherapie oder Placebo erzielt. Auch das „negative“ bzw. enttäuschende Ergebnis einer Gleichwertigkeit oder Unterlegenheit bzw. der stärkeren Nebenwirkungen einer Intervention ist relevant bei der Weiterentwicklung neuer Interventionen und in der klinischen Entscheidungsfindung.

Auch wenn die ethische Relevanz dieser grundlegendsten Bedingung offensichtlich erscheint, sollte auf die Darlegung der normativen Begründungsbasis für dieses zentrale Gebot nicht verzichtet werden. Zum einen bildet das Prinzip der gerechten Allokation knapper Ressourcen die normative Basis dafür, dass insbesondere öffentlich finanzierte Forschung einen sozialen Wert erkennen lassen muss. Eine noch stärkere normative Begründung (da nicht vom Knappheitsgrad der Ressourcen oder von der finanzierenden Institution abhängig) ergibt sich durch das ethische Gebot zur Vermeidung von Ausnutzung (prevention of exploitation) [37]. Eine Ausnutzung von Studienteilnehmern würde u. a. dann vorliegen, wenn diese an einer Studie mit den dabei immer auch vorhandenen gesundheitlichen Risiken teilnehmen, ohne dass dadurch ein Erkenntnisgewinn zu erwarten ist, da z. B. die Ergebnisse nicht oder nur selektiv öffentlich gemacht werden.

Das Argument „Vermeidung von Ausnutzung“, welches klar für eine Verpflichtung zur Studienregistrierung spricht, lässt sich (hypothetisch) aus einer individualethischen Perspektive relativieren: Eine Ausnutzung von Probanden wäre weniger offensichtlich, wenn die Probanden im Vorfeld der Studie eine informierte Zustimmung zur selektiven Publikation der Ergebnisse geben (ein zugegebener Weise absonderliches Szenario). Aber auch eine informierte Zustimmung von Studienteilnehmern in das selektive Publizieren von Studienergebnissen kann den dadurch resultierenden gesundheitlichen Schaden für die Allgemeinheit nicht legitimieren.

Negative gesundheitliche Auswirkungen des selektiven Publizierens

Die Nichtveröffentlichung von Studien und die selektive Veröffentlichung von in aller Regel beschönigenden Studienergebnissen haben negative Auswirkungen auf verschiedenen Handlungsebenen im Gesundheitswesen (s. o.). Dazu gehört auch – aber nicht nur – der Verstoß gegen grundsätzliche forschungsethische Prinzipien (s. o.). Andere Schäden können sogar als noch bedeutsamer angesehen werden: Die fehlgeleitete Abwägung von Nutzen- und Schadenspotentialen in der individuellen Arzt-Patienten-Beziehung und während der Erstellung von klinischen Leitlinien. Dies hat negative gesundheitliche Auswirkungen auf alle betroffenen Patienten, da die Nutzenpotentiale überbewertet [33] und die Schadenspotentiale unterbewertet [8] werden.

Weiterhin zeigen die Studien (und sie zeigen immer nur einen Ausschnitt), 1) dass diese Fehlleitungen häufig sind, 2) dass sie schwerwiegend sind (grobe Verzerrungen bei patienten-relevanten Outcomes) und 3) dass sie eine sehr große Anzahl von kranken Menschen betreffen. Es geht bei der selektiven Publikation von Ergebnissen klinischer Studien nicht um den durch beschönigende Informationen fehlgeleiteten Konsum von Unterhaltungselektronik oder Wellnesspräparaten. Es geht um die häufig negative Beeinflussung substantieller Gesundheit bis hin zu Todesfällen bei in aller Regel bereits Erkrankten, die i. d. R. nicht durch klassisches Konsumentenverhalten sondern eher durch eine Systemabhängigkeit und Schutzbedürftigkeit charakterisiert werden können.

Weitere Schadenspotenziale des selektiven Publizierens

Die negativen gesundheitlichen Auswirkungen des selektiven Publizierens und der Nachweis, dass selektives Publizieren keine Seltenheit ist, dürften im Grunde schon ausreichen, um aus ethischer Perspektive eine Gegenmaßnahme mit hoher Empfehlungsstärke zu schlussfolgern, wie etwa eine restriktiv regulierte und evaluierte Verpflichtung zur Studienregistrierung.

Der Vollständigkeit halber sollen aber noch drei weitere Schadenskategorien skizziert werden. Erstens wäre es nur konsequent, wenn dieser Publikationsbetrug mittel- oder langfristig zu einem Vertrauensverlust in die medizinische Forschung auf Seiten von Bürgern, Patienten, Ärzten und Krankenversicherungen führt. Hiermit ginge ein erheblicher hier nur schwer zu konkretisierender Schaden für das Gesamtsystem der medizinischen Versorgung einher.

Zweitens werden durch selektives Publizieren neben der klinischen Entscheidungsfindung auch die Entscheidungen von Ethikkommissionen und Forschungsförderern fehlgeleitet. Diese Institutionen können zur Ermittlung des Sachstandes zu einer bestimmten Forschungsfrage nur auf publizierte Studien zurückgreifen. Sie können nicht erkennen, ob sie Forschungsanträgen ein positives Votum ausstellen, die im Grunde redundant und somit ohne potentiellen Erkenntnisgewinn sind oder die sogar in Vorläuferstudien ein negatives Nutzen-Risiko-Kalkül aufwiesen. In diesem Sinne unterminiert das selektive Publizieren den Probandenschutz.

Drittens führt die verzerrte Datenlage zur Fehlallokation von Förderressourcen auf der einen und Ressourcen der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) auf der anderen Seite. Neben Ärzten, Patienten und Ethikkommissionen sind auch die Entscheidungen des Gemeinsamen Bundesausschusses (GBA) zum Einschluss von medizinischen Maßnahmen in den GKV-Katalog auf unverzerrte Informationen angewiesen. In einer Studie von 2008 wurde speziell die selektive Publikation zu den sogenannten „New Drug Applications“ (NDA) nachgewiesen, zu denen u. a. auch die sehr kostenintensiven Innovationen in der medikamentösen Onkologie (Zytostatika oder Krebsimmuntherapie mit monoklonalen Antikörpern) gehören [26, 29]. Aufgrund der übervorteilten Darstellung positiver Effekte sind konsekutiv auch die Berechnungen zur Kosteneffektivität verzerrt, die sich ebenfalls i. d. R. allein auf die publizierte Literatur beziehen.

Gründe gegen die Studienregistrierung

Welche Gründe sprechen gegen die Studienregistrierung und Transparenz von Studienergebnissen? Die beschriebenen Umfragestudien mit Forschungsverantwortlichen [28, 30] wie auch die bereits genannte Bundesdrucksache 17/394 [5] zeigen zunächst keine Gründe gegen eine Studienregistrierung per se auf. Jedoch werden bestimmte Gründe oft gegen eine vollständige Registrierung im Sinne der 20 von der WHO geforderten Items vorgebracht [39]. Zu diesen Gründen gehören Forschungsfreiheit, Datenschutz und Sponsorinteressen.

Die Forschungsfreiheit ist grundgesetzlich verankert (Art. 5, Abs. 3, Grundgesetz, GG). Eine selektive Publikation von Forschungsergebnissen konterkariert aber den Begriff der Forschung entsprechend der Definition des Bundesverfassungsgerichts: „jede Tätigkeit, die nach Inhalt und Form als ernsthafter planmäßiger Versuch zur Ermittlung der Wahrheit anzusehen ist“ [6]. Eine selektive Publikation bzw. die fehlende Studienregistrierung kann nicht sinnvoll als „ernsthafter“ Versuch der „Wahrheitsermittlung“ tituliert werden. Vielmehr ist der Anspruch auf Wissenschaftlichkeit bei selektiver Publikation systematisch verfehlt. Des Weiteren sind auch vorbehaltlose Grundrechte wie die Forschungsfreiheit dann einzuschränken, wenn sie andere Verfassungsgüter wie z. B. „körperliche Unversehrtheit“ (Art. 2, Abs. 2, GG) negativ beeinflussen.

Der Datenschutz ist als rechtliche und als ethische Norm zu berücksichtigen. Dies gilt für den Schutz persönlicher Daten ebenso wie für die Vertraulichkeit von Informationen im Bereich unternehmerischer Entwicklungen. Die rechtliche Verankerung des Datenschutzes soll hier nicht explizit Thema sein. Es sollte aber auch juristisch geprüft werden, inwieweit die Rechtssprechung vor dem Hintergrund der hier aufgezeigten z. T. gegenläufigen ethischen Normen angepasst werden muss. Aus ethischer Perspektive ist ein Datenschutz im beschriebenen Sinne prima facie zu befürworten. Das normative Prinzip des Datenschutzes kann aber nicht über allen anderen normativen Prinzipien stehen, sondern muss bei Konflikten mit anderen normativen Prinzipien wie Fürsorgepflicht, Nicht-Schadensgebot, Respekt der Patientenautonomie und Gerechtigkeit auf seine Verhältnismäßigkeit hin überprüft werden [3]. Das Gebot, den Schutz von Daten aus klinischen Studien zu wahren, steht aus ethischer Perspektive in keinem Verhältnis zu der massiven Verletzung der genannten medizinethischen (und letztlich auch grundgesetzlichen) Prinzipien durch das selektive Publizieren.

Noch weniger als der Datenschutz stehen die wirtschaftlich-finanziellen Eigeninteressen der Forschungssponsoren in einem angemessenen Verhältnis zu dem mehrdimensionalen Schadenspotential eines selektiven Publizierens. Vor diesem Hintergrund muss die Stellungnahme des BMG kritisch hinterfragt werden, in der die Intransparenz zu Studiendaten teilweise gerechtfertigt wird, „damit die Vertraulichkeit der Daten streng gewahrt bleibt und die legitimen Interessen von Sponsoren geschützt werden“ ([5], S. 7). Erstaunlich ist diese Argumentation für den Schutz der Sponsor- bzw. Industrieinteressen, da im Folgenden explizit auf die Beachtung der Verhältnismäßigkeit abgehoben wird: „Dabei gilt es, das nötige Gleichgewicht zwischen diesem Grundsatz und der Informationspflicht gegenüber der Öffentlichkeit im Interesse der öffentlichen Gesundheit und der Transparenz herzustellen. Das bedeutet, dass die zugänglich zu machenden Informationen für die Öffentlichkeit von Nutzen sein müssen“ ([5], S. 7). Es bleibt unklar und sollte besser begründet werden, welche Informationen zu klinischen Studien keinen Nutzen für die Öffentlichkeit haben sollten und warum dies so ist.

Notwendigkeit einer restriktiv regulierten Verpflichtung zur Studienregistrierung

Wenngleich weitergehende Bemühungen in der wissenschaftlichen und industriellen Selbstverwaltung zur Sicherstellung eines nicht selektiven Publizierens durchaus unterstützungswürdig sind, erscheint mir die aufgezeigte Abwägung von Pro- und Contra-Argumenten deutlich für eine extern regulierte Verpflichtung zur Studienregistrierung zu sprechen. Maßgebliche Gründe hierfür sind 1) die empirischen Daten zum Ausmaß des selektiven Publizierens, 2) der Schweregrad des gesundheitlichen Schadenpotenzials für die Bevölkerung, 3) weitere Schäden wie fehlender Probandenschutz und zunehmender Vertrauensverlust in das (forschende) Gesundheitssystem, 4) die empirischen Daten zum Unverständnis der Registrierungsverpflichtung auf Seiten der Forscher und 5) die fehlende Verhältnismäßigkeit der Gründe gegen die Studienregistrierung. Auf einen Punkt gebracht, könnte man auch sagen: Das weitere Abwarten und Hoffen auf eine funktionierende Selbstverwaltung ist vor dem Hintergrund des zurückliegenden und weiter zu erwartenden Schadens nicht mehr verhältnismäßig. Es besteht ein hoher und dringlicher Bedarf an einer effektiven Einflussnahme. Als effektiv kann eine Einflussnahme sinnigerweise nur dann bezeichnet werden, wenn ihre Effektivität nachgewiesen wurde. Wie die Studie von Sylvain Mathieu et al. zeigt (Daten s. o.), scheint eine Verpflichtung zur Studienregistrierung sowie eine Selbstverpflichtung der Fachzeitschriften zur Publikation nur registrierter Studien noch nicht ausreichend effektiv vor selektiver Publikation zu schützen [24]. Ausreichend effektiv muss nicht bedeuten, dass keine einzige selektive Publikation mehr vorkommt. Die Ergebnisse der Studie von Mathieu et al. können aber beim besten Willen nicht als ausreichend angesehen werden.

Kurzum: Eine Verpflichtung zur Studienregistrierung wie auch ergänzende Verpflichtungen u. a. zur nicht-verzerrten Publikation von Studienergebnissen sind notwendige aber noch nicht hinreichende Bedingungen für die Erfüllung des ethischen Bedarfs an einer effektiven Einflussnahme auf das Problem des selektiven Publizierens. Die folgenden Gebote finden ihre Begründung in der vorangegangenen ethischen Analyse. Es ist zu hoffen, dass eine (hier nicht verfolgte) juristische Analyse die Unverhältnismäßigkeit des Schadens durch selektives Publizieren ebenfalls als gewichtig und entscheidend zur Unterstützung dieser Gebote bewertet. Vor dem Hintergrund des oben beschriebenen Umfangs des selektiven Publizierens und dem damit verbundenen Schadensausmaß sollte zumindest für einen zunächst befristeten Zeitraum die Verpflichtung zur Studienregistrierung ergänzt werden durch eine restriktive Regulierung ihrer Einhaltung (u. a. durch Sanktionen bei Nichteinhaltung) und durch eine Evaluation der Effektivität der Einflussnahme. Z. B. könnte für den deutschsprachigen Raum gefordert werden, dass ein abschließendes Veto von Ethikkommissionen erst bei nachweislich angemessener Registrierung von vor-genehmigten Studien erfolgen sollte. Hierbei muss vorausgesetzt werden, dass Studienverantwortliche (principal investigators) z. B. von den zuständigen Ethikkommissionen über die Standards nicht-selektiver Publikation [15, 24] und die Gründe der Überprüfung ihrer Einhaltung angemessen informiert werden. Weiterhin müssten die personellen und finanziellen Ressourcen zur Ermöglichung dieser Überprüfung z. B. von der medizinischen Selbstverwaltung oder der Öffentlichkeit bereitgestellt werden. Des Weiteren sollte systematisch evaluiert werden, ob die Ergebnisse adäquat bzw. nicht-selektiv publiziert wurden. Auch hier wäre es vorstellbar, eine anfangs engmaschige und umfassende Evaluation mittelfristig wieder zu lockern, wenn eine positive Evaluation über einen angemessenen Zeitraum erfolgte. Bei nachweislich selektiver Publikation trotz erfolgter Aufklärung über die damit verbundenen Schadenspotentiale (s. o.) sollten Sanktionen erfolgen, wie z. B. die Zahlung eines Bußgeldes, der zeitliche Ausschluss von öffentlich finanzierter Forschung oder bei besonderer Schwere auch der Entzug der Approbation.

Entsprechende Sanktionen wären aus ethischer Perspektive in ihrer Verhältnismäßigkeit bezüglich der oben genannten Schadenspotentiale prinzipiell zu rechtfertigen. Natürlich bedarf die genaue Umsetzung von Evaluations- und Sanktionsprozeduren eine intensive, wenn auch zeitlich begrenzte Diskussion. Die hier genannten Punkte sind zunächst als Anregung zu verstehen und sollen die Schwere der Problematik unterstreichen.

Voraussetzungen für eine restriktive Regulierung der Studienregistrierung

Bei aller Eindeutigkeit in der ethischen Argumentation bleibt die Verpflichtung zur Studienregistrierung an bestimmte Voraussetzungen gebunden. Vorauszusetzen wäre zum einen die Information der Studienverantwortlichen zur Registrierungspflicht und ihren Konsequenzen bei inadäquater Registrierung (s. o.). Weitere Voraussetzungen sind eine angemessene Qualität der Studienregister, angemessene (finanzielle und personelle) Kosten bei der Registrierung und die angemessene praktische Bedeutung von Studienregistern. Letzteres wäre z. B. erfüllt, wenn sich öffentliche Studienförderer, Ethikkommissionen sowie Editoren und Gutachter von Fachzeitschriften der Register zu Zwecken der Qualitätssicherung ihrer eigenen Arbeit bedienen. Hier besteht weiterhin deutlicher Verbesserungsbedarf [24].

Verantwortungsbereiche in der Studienregistrierung

Wer trägt die Verantwortung für eine effektive Einflussnahme auf das selektive Publizieren mittels einer restriktiv regulierten und notfalls sanktionsgebundenen Verpflichtung zur Studienregistrierung? An dieser Stelle kann nicht detailliert in den facettenreichen Begriff der Verantwortung (accountability) eingeführt werden [16, 36]. Im Kern geht es mit Bezug auf das hier behandelte Thema um die normative Frage, wer sich qua Profession oder Institution für die Förderung und Regulierung der Studienregistrierung verpflichtet fühlen sollte (prospektive Verantwortung oder Fürsorgeverantwortung) und wer für die Folgen einer unzureichenden Förderung und Regulierung der Studienregistrierung Rechenschaft ablegen sollte (retrospektive Verantwortung oder Rechtfertigungsverantwortung). Insbesondere mit dem Begriff der Fürsorgeverantwortung ist ein Wert an sich bzw. eine bestimmte Haltung verbunden. Man übernimmt diese Verantwortung aus eigener Überzeugung heraus und nicht aufgrund externen Drucks. Die Medizin im Allgemeinen sowie die ärztlich-pflegerische und wissenschaftliche Selbstverwaltung im Speziellen kann traditionell als Modell für diese Form der selbstüberzeugten Fürsorgeverantwortung angesehen werden [18]. Es ist deshalb zumindest intuitiv und historisch nachvollziehbar, auf eine Verantwortung zur Reduktion selektiven Publizierens für folgende Personengruppen bzw. Institutionen zu schließen: ForscherInnen bzw. ÄrztInnen (allgemein: Fachgesellschaften, Bundesärztekammer), Forschungsförderer (DFG, BMBF), Ethikkommissionen, Fachzeitschriften, Selbstverwaltung (GBA, Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Spitzenverband der Gesetzlichen Krankenversicherung), z. T. auch die Patientenvertretung (z. B. Verbraucherzentrale Bundesverband) und, last but not least, die Gesundheitspolitik (BMG).

Neben der intuitiven Zuschreibung von Verantwortungsbereichen ist es wichtig, systematisch zu untersuchen, welche Bedingungen erfüllt sein müssen, damit jemandem Verantwortung zugeschrieben werden kann. Die folgenden vier Kriterien helfen bei der Klärung, ob den genannten Institutionen eine Verantwortlichkeit zuzuschreiben ist.

A) Eine ausreichende Information zur Problemlage des selektiven Publizierens: Die in diesem Artikel genannten Publikationen geben nur einen Ausschnitt der umfangreichen und sehr gut publizierten Nachweise des selektiven Publizierens wieder.

B) Die Kompetenz bzw. das Potential zur effektiven Einflussnahme: Allen genannten Institutionen kann eindeutig ein bedeutsames Potential zur Förderung und Regulierung der Studienregistrierung zugeschrieben werden. Alle Institutionen hätten die Möglichkeit, sich mindestens in öffentlichen Stellungnahmen mit Nachdruck für die Verpflichtung zur Studienregistrierung und nicht selektiven Publikation auszusprechen. Weitergehend könnten Ethikkommissionen ihre Voten, Forschungsförderer ihre Mittelzusagen und Fachzeitschriften die Publikationszusage an den Nachweis der vollständigen Studienregistrierung koppeln. Dachverbände von Ethikkommissionen, Forschungsförderer und nicht zuletzt das BMG hätten die Möglichkeit, die Praxis der Studienregistrierung systematisch zu evaluieren und bei Bedarf nachzuregulieren.

C) Die Dringlichkeit und Relevanz der Einflussnahme: Die Schwere und Aktualität des Problems und damit die Dringlichkeit und Relevanz der Einflussnahme wurden im vorliegenden Artikel aufgezeigt.

D) Die Verhältnismäßigkeit der Einflussnahme: Es wurde im vorliegenden Artikel dafür argumentiert, dass Gegenargumente wie Datenschutz, Forschungsfreiheit oder (wirtschaftliche) Sponsorinteressen in keinem tolerablen Verhältnis zum Schadensausmaß des selektiven Publizierens stehen.

Alle vier Bedingungen für die Zuschreibung von prospektiver wie retrospektiver Verantwortung können aufgrund der genannten Gründe als erfüllt angesehen werden. Warum also gibt es angesichts der weiterhin fehlenden effektiven Regulierungen zur Studienregistrierung in Deutschland kaum öffentliche Stellungnahmen der genannten Institutionen? Die bereits genannten Ausnahmen sind die Anfrage der Fraktion Die Linke, die Öffentlichkeitsarbeit des IQWiG im Anschluss an den Reboxetin-Skandal, die Artikel von Gerd Antes et al. und Norbert Victor [2, 35] und in Ansätzen die Vorgaben von BMBF und DFG [4].

Eine mit der Studienregistrierung vergleichbare Situation ließe sich für den nachlässigen Umgang mit Interessenkonflikten im deutschen Gesundheitswesen aufzeigen. Im Vergleich mit dem angloamerikanischen Sprachraum ist Deutschland in der Regulierung von Interessenkonflikten deutlich rückständig und zwar über alle maßgeblichen Institutionen des Gesundheitswesens hinweg [32]. Während in den USA der Großteil der medizinischen Fakultäten, der Ethikkommissionen und der öffentlichen Studienförderer über leicht einsehbare Regulierungen zu Interessenkonflikten (conflict of interest policies) verfügen [23], finden sich entsprechende Dokumente über die Homepages der deutschen medizinischen Fakultäten (inklusive ihrer Ethikkommissionen) und der öffentlichen Studienförderer in keinem einzigen Fall. Auch wenn die Praxisrelevanz der Interessenkonflikt-Regulierungen in den USA noch unzureichend evaluiert wurde, ist die Transparenz dieser Regulierungen ein erster bedeutender Schritt zu einer kritischen Überprüfung und konsekutiven Verbesserung. Wo nichts ist, kann auch nichts besser werden.

Wäre es nicht nachvollziehbar, wenn das Vertrauen der Gesellschaft in die Fähigkeit der Selbstregulierung der forschenden Medizin und des deutschen Gesundheitswesens durch solche Beispiele von Systemversagen bedeutsam schwindet? Ein entschiedenes Handeln zur Sicherung einer rationalen und vertrauenswürdigen (unverzerrten) Informationsgrundlage für medizinische Entscheidungen ist dringend geboten. Hierzu gehören u. a. die längst überfällige restriktive Regulierung der Studienregistrierung sowie die Evaluierung ihrer Effekte auf eine nicht-selektive Publikation von Studienergebnissen.

Fußnoten
1

Für weitere erfolglose Strategien bzw. Alternativen zur wirksamen Reduzierung der selektiven Publikation siehe [2, 12].

 
2

http://clinicaltrials.gov. Zugegriffen: 7. Juni 2010.

 
3

www.who.int/ictrp/search/en/. Zugegriffen: 7. Juni 2010.

 
4

www.controlled-trials.com ist eine weitere Plattform zur Studienregistrierung, welche von der not-for-profit Organisation ISRCTN (www.isrctn.org) zur Verfügung gestellt wird und nach den Vorgaben von WHO und ICMJE aufgebaut ist (zugegriffen: 7. Juni 2010).

 

Danksagung

Ich bedanke mich bei Georg Marckmann und Jan Schildmann sowie bei zwei anonymen Gutachtern für verschiedene Anmerkungen zum Manuskript, welche in diese Fassung eingearbeitet wurden.

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