Zeitschrift für Rheumatologie

, Volume 73, Issue 1, pp 77–84

Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie zur perioperativen Vorgehensweise unter Therapie mit DMARD und Biologicals bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen

  • K. Krüger
  • K. Albrecht
  • S. Rehart
  • R. Scholz
  • Kommission Pharmakotherapie der DGRh
Empfehlungen und Stellungnahmen von Fachgesellschaften

DOI: 10.1007/s00393-013-1301-z

Cite this article as:
Krüger, K., Albrecht, K., Rehart, S. et al. Z. Rheumatol. (2014) 73: 77. doi:10.1007/s00393-013-1301-z

Zusammenfassung

Hintergrund

Der perioperative Einsatz antirheumatischer Arzneimittel kann zu einem erhöhten Infektionsrisiko und zu einer Wundheilungsstörung bis zum manifesten Infekt führen, andererseits kann eine Unterbrechung der antirheumatischen Therapie einen Krankheitsschub zur Folge haben. Beides kann, insbesondere in der Endoprothetik, den Operationserfolg gefährden.

Methodik

Die Empfehlungen sind vom Vorstand und der Kommission Pharmakotherapie der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie nach einer systematischer Literaturrecherche (Stand 30.04.2013) und einem Konsensprozess entwickelt und verabschiedet worden.

Ergebnis

Da nur wenige Daten mit ausreichend hoher Evidenz vorhanden sind, sind die vorliegenden Empfehlungen als hinweisgebend einzuordnen. Es ist stets eine individuelle Risikoeinschätzung vorzunehmen. Klassische DMARD wie Methotrexat können im Normalfall fortgeführt werden – ob dies auch für Leflunomid gilt, ist noch umstritten. Für Biologicals wird eine Unterbrechung von zwei Halbwertszeiten vor der geplanten Operation empfohlen. Die Therapie kann nach abgeschlossener Wundheilung und bei fehlenden Zeichen einer Infektion fortgeführt werden.

Schlüsselwörter

Wundheilung Infektion Endoprothetik Konsensus Antirheumatika 

Recommendations of the German Society for Rheumatology on the perioperative approach under therapy with DMARDs and biologicals in inflammatory rheumatic diseases

Abstract

Background

The perioperative administration of antirheumatic medication can lead to an increased risk of infection and to a malfunction in wound healing up to a manifest infection; however, the termination of antirheumatic therapy can result in a flare up of the disease. Both situations can endanger the success of the operation, particularly in arthroplasty.

Method

The recommendations have been developed and approved by the Pharmacotherapy Commission of the German Society for Rheumatology following a systematic literature search (as of 30 April 2013) and a consensus process.

Results

As very little data with sufficiently high evidence are available, the present recommendations should be considered as having an advisory quality and an individual risk assessment should always be carried out. Classical disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD), such as methotrexate can be continued in normal cases but whether this is also true for leflunomide is still undecided. For biologicals a break of two half-life periods before the operation is recommended. The therapy can be continued after wound healing has been completed and when there are no signs of infection.

Keywords

Wound healing Infection Arthroplasty Consensus Antirheumatic agents 

Patienten mit entzündlich-rheumatischen Gelenkerkrankungen werden häufig mit immunsuppressiven Substanzen behandelt. Ist ein operativer Eingriff erforderlich, muss entschieden werden, ob die medikamentöse Therapie unterbrochen werden sollte oder fortgeführt werden kann. Bei einer Fortführung der Medikation besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Infektionen und Wundheilungsstörungen, dessen Ausmaß und Auswirkungen für viele Substanzen bisher nicht hinreichend geklärt sind. Eine Unterbrechung kann einen Krankheitsschub zur Folge haben, der seinerseits den postoperativen Heilungsverlauf erschweren kann [1].

Die folgenden Empfehlungen zur perioperativen Vorgehensweise bei Therapie mit DMARD und Biologicals dienen als Orientierung für eine individuelle Handhabung, wenn ein elektiver Eingriff unter einer bestehenden Basistherapie erfolgen soll. Sie geben einen Überblick über die Publikationen, die hauptsächlich orthopädisch-rheumatologische Eingriffe untersucht haben. Zu anderen operativen Eingriffen (z. B. abdominell) sind – über Einzelfallberichte hinaus – leider keine Erfahrungen publiziert.

Die Empfehlungen sind vom Vorstand und der Kommission Pharmakotherapie der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGR) nach einer systematischer Literaturrecherche (Stand 30.04.2013) und einem Konsensprozess entwickelt und verabschiedet worden. Die Suchstrategie ist mit den entsprechenden Schlagworten in Infobox 1 abgebildet.

Infobox 1: Suchstrategie der systematischen Literaturrecherche

Die Literaturreche fand am 17.01.2013 statt und wurde in Medline (PubMed) durchgeführt. Eine zweite Aktualisierung wurde am 30.04.2013 durchgeführt. Es wurde nach folgenden Schlagworten gesucht: (surgery OR perioperative [Title/abstract] OR ‚Prosthetic related infection‘ [MeSH] OR ‚surgical wound infection‘ [MeSH]) AND substance name (AND arthritis). Das letztgenannte Schlagwort wurde bei den Substanzen, die im Rahmen von Vaskulitiden und Kollagenosen eingesetzt werden, weggelassen. Zusätzlich wurden die Referenzen manuell durchsucht. Es wurden systematische Reviews, kontrollierte randomisierte Studien, kontrollierte Studien und Kohortenstudien eingeschlossen, dabei wurden Volltexte mit Abstracts in englischer und deutscher Sprache berücksichtigt. Außerdem wurden die Kongressabstracts vom Kongress des American College of Rheumatologie (acr) 2012, der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) 2012 und vom Kongress der European League against Rheumatism (EULAR) 2012 manuell durchsucht.

Tab. 1

Faktoren zur individuellen Einstufung des Risikos bei rheumachirurgischen Eingriffen

1

Art des Eingriffs

Aseptisch oder septisch

Infektionsrisiko (z. B. Gelenkersatz)

Lokalisation (z. B. Füße, Ellenbogen)

Operationsdauer

2

Patientencharakteristika

Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index

Anamnese zu Infektionen, Wundheilungsstörungen

Erst- oder Rezidivoperation

Hautinfektionen/-verletzungen im Operationsbereich

Infektionen anderer Lokalisation

Blutbildveränderungen und weitere relevante Laborabweichungen

Begleiterkrankungen (z. B. Diabetes mellitus, Lunge)

Alkohol- und Nikotinkonsum

3

Entzündlich-rheumatische Grunderkrankung

Krankheitsdauer

Ausmaß der Erkrankung

aktuelle Krankheitsaktivität

4

Immunsuppressive Therapie

Substanz(en)

Beginn, Dauer, Dosierung

Begleitmedikation (Glukokortikoide, NSAR)

NSAR nichtsteroidale Antirheumatika.

Tab. 2

Empfehlungen zu den einzelnen Substanzen sowie das Evidenzlevel. (Nach [23])

 

Empfehlungen zu den Substanzen

Evidenzlevel

1

Bei laufender Kortikoidtherapie sollte die Dauerdosis perioperativ beibehalten werden, eine postoperative Dosiserhöhung ist zu vermeiden.

V

2

Methotrexat kann perioperativ fortgeführt werden. Bei einer hohen Dosis (25–30 mg/Woche) ist eine vorübergehende Dosisreduktion zu erwägen.

IV

3

Leflunomid kann bei niedrigem Infektionsrisiko (s.u.) perioperativ fortgeführt werden. Bei hohem Risiko sollte Leflunomid präoperativ durch Cholestyramin ausgewaschen werden.

V, III

4

Chloroquin, Hydroxychloroquin und Sulfasalazin können perioperativ fortgeführt werden.

IV

5

Ciclosporin A, Mycophenolat-Mofetil und Azathioprin sollten 1–2 Tage vor der Operation pausiert werden.

V

6

Da im ersten Halbjahr einer Therapie mit Biologicals mit einer erhöhten Infektionsrate zu rechnen ist, sollten elektive Eingriffe möglichst nicht in diesem Zeitraum durchgeführt werden.

III

7

TNF-Hemmer sollten bei größeren Eingriffen oder bestehendem Infektionsrisiko mindestens zwei Halbwertszeiten vor dem geplanten Eingriff abgesetzt werden.

III

8

Ein elektiver Eingriff unter Abatacept, Rituximab und Tocilizumab sollte am Ende des jeweiligen Applikationsintervalls geplant werden. Bei einer Notfall-OP ist die erfolgte Therapie aber keine Kontraindikation.

V bzw. IV (Toc)

9

Anakinra sollte 1–2 Tage vor der Operation pausiert werden.

V

Erfolgt eine perioperative Unterbrechung der Therapie, wird für alle Substanzen eine Wiederaufnahme bei fehlenden Zeichen einer Infektion und unauffälligen Lokalverhältnissen 2 Wochen postoperativ empfohlen (Evidenzlevel IV).

Allgemeine Empfehlung und Risikoeinschätzung

Die perioperative medikamentöse Therapie mit klassischen „disease-modifying anti-rheumatic drugs“ DMARD und Biologicals sollte nach einer individuellen Einschätzung des Risikoprofils des Patienten (Tab. 1) und unter Berücksichtigung der Empfehlungen zu den einzelnen Substanzen (Tab. 2) erfolgen.

Art des Eingriffs

Durch die Vielfalt der operativen Eingriffe und die unterschiedlichen Faktoren, die das Entstehen einer Infektion beeinflussen können, ist es notwendig, eine individuelle Risikoeinschätzung vorzunehmen. Die Art des operativen Eingriffs ist eine Einflussgröße. Liegt ein steriles Umfeld wie bei einer Kataraktoperation vor, ist das Risiko einer Infektion deutlich niedriger als bei einem potenziell septischen Umfeld, z. B. bei kolorektalen Eingriffen. Die Prävalenz einer periprothetischen Infektion nach Endoprothesen liegt inzwischen bei 1–2 % [2]. Für Patienten mit rheumatoider Arthritis und einer immunsuppressiven Therapie werden jedoch postoperative Infektionsraten von 4–8 % beschrieben [3, 4]. In einer Kohortenstudie (n = 462) lag das Infektionsrisiko bei einem Hüft-/Kniegelenksersatz bei 3,7 %. Rezidivoperationen (HR 2,99, 95 % KI 1,02–8,75) und vorausgegangene Infektionen (HR 5,49; 95 % KI 1,87–16,14) waren prädiktiv für ein höheres postoperatives Risiko für eine Komplikation. Außerdem hatten Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis (RA) im Vergleich zu einer Arthrose ein höheres Risiko (HR 4,08, 95 % KI 1,35–12,33) [5]. In einer retrospektiven Auswertung (n = 1219 Eingriffe) waren oberflächlich gelegene Gelenke (Ellenbogen OR 4;1, 95 % KI 1,6–10,1 und Fuß/Sprunggelenk OR 3,2; 95 % KI 1,6–6,5) mit einem höheren Risiko assoziiert. Eine kurze Operationsdauer reduzierte das Infektionsrisiko (OR 0,42, 95 % KI 0,23–0,78) [4].

Patientenstatus und Grunderkrankung

Das Alter der Patienten, Adipositas und Alkohol- und Nikotinkonsum sind zusätzliche Risikofaktoren für eine Infektion [6, 7]. Als Begleiterkrankungen müssen insbesondere
  • Diabetes mellitus,

  • Leukopenie und

  • chronische pulmonale Erkrankungen

bedacht werden [6]. Weitere potenzielle Infektionsquellen sind
  • eine Divertikulitis,

  • Sinusitiden,

  • Infekte im Kieferbereich,

  • infizierte Hämorrhoiden und auch

  • eingewachsene Nägel.

Ebenso muss die Begleitmedikation überprüft werden [8]. Das Infektionsrisiko ist weiterhin abhängig von der Schwere und Dauer der rheumatischen Grunderkrankung sowie von der aktuellen Krankheitsaktivität [6]. Patienten mit RA weisen im Vergleich zu Patienten mit Arthrose ein erhöhtes postoperatives Infektionsrisiko auf [5].

NSAR, Glukokortikoide und immunsuppressive Therapie

Allgemeine Gesichtspunkte

Biologicals

In den ersten 6 Monaten nach Beginn einer Therapie mit Biologicals wird von einem erhöhten Infektionsrisiko ausgegangen [9]. Daher sollten elektive operative Eingriffe nach Möglichkeit nicht in diesem Zeitraum geplant werden.

Glukokortikoide

Eine Glukokortikoidtherapie (GK) erhöht dosisabhängig ebenfalls das Risiko einer Infektion [10, 11]. Hautverletzungen und Hämatome bei bestehender Hautatrophie durch eine lange GK-Einnahme können zusätzlich für die Entstehung von Infektionen verantwortlich sein [4].

In einer retrospektiven Kohortenstudie von handchirurgischen Eingriffen wurde bei Patienten unter
  • GK-Einnahme (n = 30) bzw.

  • kombinierter GK- und Methotrexat(MTX)-Einnahme (n = 30)

und Dosierungen von 4–20 mg Prednisolon/Tag kein erhöhtes Auftreten von Wundinfektionen beobachtet, sodass die Autoren eine Fortführung empfahlen [8]. In einer britischen Kohortenstudie (n = 16.207) wird ein dosisabhängiges Infektionsrisiko mit einem relativen Risiko von RR = 1,10 für < 5 mg Prednisolon/Tag bis zu 1,85 für eine Prednisolondosis von > 20 mg/Tag beschrieben. Auch die niedrigdosierte GK-Therapie hatte noch ein höheres relatives Risiko als eine MTX-Therapie [12]. GK sollten aber nicht abgesetzt werden, um einen Krankheitsschub bzw. bei hohen Dosierungen (≥ 20 mg Prednisolonäquivalent/Tag) über einen längeren Zeitraum (≥ 3 Wochen) eine Nebennierenrindeninsuffizienz zu vermeiden [1]. Besteht die Gefahr einer Nebennierenrindeninsuffizienz, wird perioperativ ein GK-Stoß durchgeführt. Eine niedrigdosierte GK-Therapie ≤ 7,5 mg Prednisolonäquivalent/Tag kann fortgeführt werden, da sie mutmaßlich keinen Einfluss auf eine verzögerte Wundheilung hat [13]. Bei einer mittleren bis hohen Dosis muss bei einer anzustrebenden Reduktion die Gefahr eines Krankheitsschubs gegen eine erhöhte Infektionsgefahr und verzögerte Wundheilung abgewogen werden [14].

Nichtsteroidale Antirheumatika

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) sind in einer Kohortenstudie von Eingriffen am Fuß/Sprunggelenk untersucht worden, ein Einfluss auf die Infektionsrate oder Wundheilung zeigte sich nicht [15]. Eine Verzögerung der Wund- und Knochenheilung war allerdings in einer experimentellen Studie an Ratten beobachtet worden [16]. Bedenken gegenüber einer perioperativen Blutung scheinen sich nicht zu bewahrheiten, sodass in der Praxis NSAR einschließlich niedrigdosierter Acetylsalicylsäure präoperativ nicht mehr abgesetzt werden, da das Risiko des Absetzens höher eingestuft wird als das Blutungsrisiko. Wichtig ist hingegen, unter einer NSAR-Therapie eine perioperativ eingeschränkte Nierenfunktion zu berücksichtigen.

Empfehlungen zu den einzelnen Substanzen

Klassische DMARD-Therapie

Methotrexat

Methotrexat (MTX) ist die Standardbasistherapie in der Rheumatologie und wird nicht nur als Monotherapie, sondern auch als häufigster Kombinationspartner einer Therapie mit Biologicals eingesetzt. MTX wird in einer Dosis von 7,5–30 mg/Woche oral oder parenteral verabreicht.

Auf Grundlage einer systematischen Literaturrecherche der multinationalen 3E-Initiative wurde die Empfehlung ausgesprochen, dass eine Basistherapie mit MTX perioperativ fortgeführt werden kann [17]. Gleiches empfehlen die meisten nationalen Leitlinien [18, 19, 20, 21, 22]. Ein weiterer systematischer Review aus dem Jahr 2009 empfiehlt die Fortführung in einer niedrigen Dosis, worunter aufgrund der analysierten Studien Dosierungen um 10 mg/Woche verstanden werden [24]. Alle Empfehlungen basieren auf zwei kontrolliert randomisierten Studien (RCT), die unter perioperativer Fortführung der MTX-Therapie keinen Anstieg von Infektionen im Vergleich zu Patienten mit einer vierwöchigen MTX-Pause beschrieben haben [25, 26]. Zum größeren RCT mit 388 Patienten gibt es eine Langzeitbeobachtung über 10 Jahre, während der auch keine späte Infektion beobachtet wurde [27]. Allerdings sind in beiden Studien Patienten mit sehr variabler MTX-Dosis eingeschlossen worden (2,5–25 mg/Woche). Die durchschnittliche Dosis lag bei 7,5 bzw. 10 mg/Woche. Eine Kohortenstudie mit 122 Patienten hat bei niedriger Dosis (10 mg MTX/Woche) keine erhöhte Infektionsrate gezeigt [28]. In einer Langzeitbeobachtung von 60 Patienten mit niedrigdosierter MTX-Einnahme und 61 Patienten ohne MTX zeigte sich kein Anstieg postoperativer Infektionen oder Wundheilungsstörungen [29].

Die multinationalen Empfehlungen der 3E-Initiative haben keine perioperative Dosisempfehlung gegeben. Auch wenn aufgrund vorliegender systematischer Reviews mit zwei RCT formal die höchste Evidenzlage erfüllt ist, sollte wie bei allen folgenden Substanzen bedacht werden, dass die zur Verfügung stehenden Studien sehr uneinheitlich
  • in der Dosierung,

  • in der Begleitmedikation (NSAR, Glukokortikoide),

  • in der Art des operativen Eingriffs und

  • in der Definition einer Infektion

sind. Die Evidenz ist in diesem Fall kritisch zu betrachten.

Basierend auf den zur Verfügung stehenden Daten mit der eben genannten Einschränkung empfehlen die Autoren eine perioperative Fortführung von MTX bei einer Dosis bis 20 mg/Woche. Die einleitend angeführte individuelle Abwägung gilt hier ebenso wie für alle folgenden Empfehlungen, dazu zählt bei den DMARDs auch die Beachtung einer perioperativ eingeschränkten Nierenfunktion. Bei einer sehr hohen Dosis (25–30 mg/Woche) ist eine vorübergehende Dosisreduktion zu erwägen, ebenso eine Unterbrechung bei pulmonalen Begleiterkrankungen, um das Risiko einer Pneumonie zu minimieren [13].

Leflunomid

Der Einfluss von Leflunomid auf operative Komplikationen wurde in zwei prospektiven Studien untersucht. In einer der beiden zeigte sich kein Unterschied in der Infektionsrate zwischen 41 Patienten mit kontinuierlicher Leflunomid-Einnahme und 41 Patienten mit einer vierwöchigen Unterbrechung [30]. Bei der zweiten Studie lag das Risiko von Wundheilungsstörungen bei 32 Patienten mit kontinuierlicher Leflunomid-Therapie mit 40,6 % deutlich höher als bei Patienten mit einer kontinuierlichen MTX-Therapie (13,6 %, n = 59; [31]). Bei einer weiteren Untersuchung fiel ebenfalls eine erhöhte Wundheilungsstörung unter kontinuierlicher Leflunomid-Einnahme auf (30 %, n = 10 vs. 10 % bei Unterbrechung, n = 10; [32]). Alle Studien sind bei kleiner Fallzahl lediglich als hinweisgebend zu werten.

Aufgrund der langen Halbwertszeit erscheint eine regelhafte Unterbrechung der Leflunomid- Einnahme nicht sinnvoll. Die Autoren empfehlen bei niedrigem Infektionsrisiko und kleineren Eingriffen eine perioperative Fortführung von Leflunomid. Bei hohem Infektionsrisiko bzw. größeren Eingriffen sollte Leflunomid durch Gabe von Cholestyramin (3-mal 8 g/Tag) oder Aktivkohle (4-mal 50 g/Tag) ausgewaschen werden. Bedenkt man, dass bereits durch eintägiges Auswaschen mit Cholestyramin die Halbwertszeit von Leflunomid dramatisch verringert wird [33], so erscheint bei dieser Indikation eine Auswaschdauer von maximal 5 Tagen akzeptabel.

Azathioprin, Ciclosporin A und Mycophenolat-Mofetil

Zu Azathioprin, Ciclosporin A und Mycophenolat-Mofetil liegen keine evidenzbasierte Daten vor. In den retrospektiven Kohortenstudien sind < 10 Patienten mit Azathioprin behandelt worden, die ohne Infektion bzw. verzögerte Wundheilung blieben [25, 34]. In einer anderen retrospektiven Auswertung war die präoperative Einnahme von Azathioprin bei 32 Patienten (ohne nähere Angaben zur Dosierung) mit einer Verdopplung der Komplikationsrate im Vergleich zu MTX assoziiert (RR 2,13, 95 % KI 1,04–4,37; [35]).

Da alle Substanzen eine kurze Halbwertszeit haben (Azathioprin 4–5 h, Ciclosporin A 5–10 h, Mycophenolat ca 16 h), sollten die Substanzen bei kurzer Pause von 1–2 Tagen vor der Operation keinen unmittelbaren Effekt mehr auf die perioperative Situation haben, auch wenn die immunsuppressive Wirkung länger anhält. Die Gefahr eines Schubs der entzündlich-rheumatischen Erkrankung ist bei so kurzer Pause nicht gegeben.

Chloroquin und Hydroxychloroquin

Zur perioperativen Handhabung von Chloroquin und Hydroxychloroquin gibt es keine ausreichenden Daten. In je einem RCT und einer Kohortenstudie wurde eine kleine Anzahl von Patienten mit Chloroquin oder Hydroxychloroquin behandelt, hieraus ist eine Aussage nicht abzuleiten [15, 25]. Da Chloroquin und Hydroxychloroquin keine potente Immunsuppression bewirken, können sie im Allgemeinen als sicher für die perioperative Zeit eingestuft werden. Außerdem spricht die lange Halbwertszeit von 40–50 Tagen gegen eine Unterbrechung. Zusammenfassend ist daher eine perioperative Fortführung zu empfehlen.

Sulfasalazin

In einer retrospektiven Studie wies die Einnahme von Sulfasalazin im Vergleich zu anderen Risikofaktoren ein reduziertes Infektionsrisiko auf (OR 0,21, 95 % KI 0,05–0,89; [4]). Die Patientenzahl, die im Gesamtkollektiv (n = 768) tatsächlich mit Sulfasalazin behandelt worden war, wurde nicht angegeben. Sulfasalazin hat eine kurze Halbwertszeit von 4–5 h und hat eine minimal immunsuppressive Wirkung, sodass es perioperativ fortgeführt werden kann. Sofern die Gefahr einer medikamentösen Interaktion bzw. eines additiven hepatotoxischen Effekts mit anderen perioperativ eingesetzten Medikamenten besteht, kann die Sulfasalazin-Einnahme am Tag der Operation pausiert werden. Auch hier ist in Anbetracht der kurzen Pause ein Schub der entzündlich-rheumatischen Erkrankung unwahrscheinlich.

Biological-Therapie

TNF-α-Hemmer

Es gibt drei aktuelle systematische Reviews, die die Evidenz für den perioperativen Einsatz von Biologicals überprüft haben [36, 37, 38]. Bei fehlenden randomisierten und prospektiven Studien wurden Daten aus retrospektiven Kohortenstudien herangezogen. In der größten Kohorte (n = 768) wird unter kontinuierlicher Einnahme von Tumornekrosefaktor(TNF)-α-Hemmern numerisch ein Anstieg an Infektionen im Operationsgebiet beschrieben, der jedoch nicht signifikant war (OR 1,5, 95% KI 0,43–5,2; [4]). Die Infektionsraten im Operationsgebiet [4] lagen
  • bei 4,0 % für die TNF-α-naiven Patienten,

  • bei 5,8 % für die Gruppe, die TNF-α-Hemmer pausiert hatte (n = 104 Eingriffe) und

  • bei 8,7 % für die Gruppe mit kontinuierlicher Verabreichung (n = 92).

In einer weiteren untersuchten Kohorte wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen kontinuierlicher Applikation von TNF-α-Hemmern und frühen postoperativen Komplikationen beschrieben (OR 4,4, 95 % KI 1,10–18,41; [39]). Auch hier besteht ein sehr großes Konfidenzintervall und die Zahlen beruhen auf nur 35 Patienten unter TNF-α-Hemmer-Therapie. In einer japanischen Auswertung wurde bei größeren orthopädischen Eingriffen unter TNF-α-Hemmern ein erhöhtes Infektionsrisiko (12,2 %, n = 64) im Vergleich zur DMARD-Einnahme (2,2 %, n = 64) postuliert [40]. In dieser Studie wurden die TNF-α-Hemmer (Etanercept bzw. Infliximab) aber gemäß der japanischen und britischen Empfehlungen 2–4 Wochen präoperativ pausiert. Zu den Operationen zählten u. a. Gelenkersatz an MCP-, Hüft- und Kniegelenk, aber auch arthroskopische Synovektomien. Diese Zusammenfassung von verschiedenen Operationen, Substanzen und kleiner Patientenzahl erlauben im Grunde keine statistische Analyse, zumal die Studien nicht verblindet durchgeführt worden sind. Wichtige Kofaktoren wie die Krankheitsaktivität, Glukokortikoidbedarf und weitere Komedikation sind in diesen Studien aufgrund der kleinen Patientenzahlen nicht adjustiert worden. Eine prospektiv angelegte Studie ermittelte unter TNF-α-Hemmern kein erhöhtes Infektionsrisiko [41]. Bei nur 16 Patienten und Begrenzung auf Operationen an Fuß- und Sprunggelenk fehlt hier aber ebenso die Aussagekraft, zumal auch in dieser Studie die TNF-α-Hemmer perioperativ pausiert worden waren. In einer kürzlich publizierten Studie wurden 276 Patienten unter Biological-Einnahme und Gelenkersatzoperation untersucht. Im Vergleich zu Patienten ohne Einnahme von Biologicals (n = 278) zeigte sich kein signifikanter Unterschied. Aber auch hier wurde die Einnahme gemäß der Empfehlungen 2–4 Wochen präoperativ pausiert [42].

Ein direkter Vergleich zwischen Unterbrechung der TNF-α-Hemmer und kontinuierlicher Einnahme zeigte in zwei kleinen Kohortenstudien (n = 50) keinen Unterschied im Infektionsrisiko [43, 44]. Ein Krankheitsschub trat jedoch in der Gruppe mit TNF-α-Hemmer-Unterbrechung häufiger auf (5/6 vs. 13/44).

Ein wichtiges Argument für Therapieunterbrechung vor einer Totalendoprothese (TEP) liefert hingegen eine französische Analyse von 20 Fällen einer TEP-Infektion unter Anti-TNF-α-Therapie: Bei allerdings kleiner Fallzahl war hier eine kontinuierliche Gabe bis zum Eingriff mit einer deutlichen Risikoerhöhung verbunden, als weitere Risikofaktoren erwiesen sich frühere Infektionen und eine höhere Kortikoiddosis [45]. Zusammengefasst lassen die Studienergebnisse keine klare Aussage bezüglich eines Risikoanstiegs unter kontinuierlicher TNF-α-Einnahme zu [36, 37]. In einem jüngst publizierten systematischen Literatur-Review kommen die Autoren zu der Schlußfolgerung, dass es keine Evidenz für ein erhöhtes Risiko bei einer Unterbrechung der TNF-α-Hemmer gibt, sondern eher den Hinweis auf ein per se erhöhtes postoperatives Infektionsrisiko unter einer TNF-α-Hemmertherapie. Sie empfehlen daher, die Operation am Ende eines Applikationsintervalls zuzüglich einer Sicherheitswoche zu planen [40].

Die nationalen Empfehlungen der rheumatologischen Gesellschaften aus Kanada, USA, Japan und Großbritannien geben eine präoperative Unterbrechung für 14 Tage [22] bzw. 2–4 Wochen [20, 21] vor. Zusätzlich wird eine individuelle Einschätzung nach
  • Patientenstatus,

  • Schwere der Operation und

  • Pharmakokinetik des eingesetzten Biologicals

vorgeschlagen [18]. Die Sicherheitsinstruktionen zu TNF-α-Hemmern einer französischen Autorengruppe empfehlen bei Patienten ohne Risikofaktoren eine mindestens zweiwöchige Unterbrechung für Etanercept und mindestens 4 Wochen für Adalimumab, sowie eine längere Unterbrechung von 4–5 Halbwertszeiten bei bestehenden Risikofaktoren [46]. Eine Wiederaufnahme der Medikation wird in allen nationalen Empfehlungen bei ausreichender Wundheilung und fehlenden Zeichen einer Infektion empfohlen [18, 19, 20, 21, 22].

Da die Studienlage bisher keine ausreichende Sicherheit gewährleistet, empfehlen die Autoren, die TNF-α-Hemmer zumindest bei größeren Eingriffen oder bei einem bestehenden Infektionsrisiko für zwei Halbwertszeiten vor dem geplanten Eingriff zu pausieren. Dies entspricht für
  • Etanercept 9 Tage,

  • Infliximab 16–20 Tage,

  • Golimumab 24 Tage und

  • Adalimumab und Certolizumab 28 Tage.

Bei fehlendem oder geringem Infektionsrisiko können die TNF-α-Hemmer perioperativ fortgeführt werden. Als Hilfe für die Abschätzung dieses Risikos ist die Anwendung des vom Deutschen Rheuma-Forschungs-Zentrum entwickelten Infektionsrisiko-Scores zu empfehlen [11].

Abatacept

Zum perioperativen Risiko unter laufender Therapie mit Abatacept gibt es eine kürzlich publizierte Fallserie von 7 Patienten mit 8 Eingriffen [47]. In allen Fällen wurde ein zwei- bis dreiwöchiges therapiefreies Intervall vor Eingriff eingehalten. Komplikationen zeigten sich nicht. In den publizierten Empfehlungen zum Management von Patienten mit Abatacept wird bei einer gut eingestellten RA ein zweimonatiger Abstand zur vorherigen Abatacept-Infusion vorgeschlagen, wiederum unter Beachtung des individuellen Risikoprofils [48].

Analog zur Vorgehensweise bei den TNF-α-Hemmern empfehlen die Autoren, Abatacept für mindestens zwei Halbwertszeiten, d. h. 4 Wochen (entsprechend einem Dosierungsintervall) vor einem geplanten operativen Eingriff abzusetzen und erst nach Abschluss des Wundheilungsprozesses, frühestens jedoch 14 Tage nach dem Eingriff, fortzuführen.

Rituximab

Zu Rituximab gibt es ebenfalls keine Daten bezüglich operativer Komplikationen unter fortgesetzter Therapie. Es liegt nur eine retrospektive Analyse von 20 rheumaorthopädischen Eingriffen bei 14 Patienten unter Rituximab-Therapie mit im Schnitt 4,6 Monaten Intervall nach letzter Gabe vor. Es kam in keinem Fall zu Komplikationen [49]. Unter Rituximab kann eine verzögerte B-Zell-Depletion auftreten. Dies sollte bei Einschätzung des individuellen Risikos für eine postoperative Infektion berücksichtigt werden. Eine elektive Operation sollte so spät wie möglich nach der letzten Rituximab-Gabe (am Ende des Applikationsintervalls) geplant werden. Bei einem dringlichen Eingriff oder wahrscheinlichem Krankheitsschub sollte eine vorausgegangene Rituximab-Therapie aber nicht als Kontraindikation für eine Operation bewertet, sondern durch eine engmaschige postoperative Kontrolle und frühe Therapiemaßnahmen bei den ersten Anzeichen einer Infektion begleitet werden [14].

Tocilizumab

In einer retrospektiven Auswertung wurden 161 Patienten mit RA unter kontinuierlicher Tocilizumab-Therapie (Operation im Applikationsintervall) untersucht [50]. Bei 3 Patienten trat eine Infektion auf, zwei davon oberflächlich, eine an der Eingriffsstelle. Eine verzögerte Wundheilung hatten 20 Patienten. In einer Fall-Kontroll-Studie mit 22 Patienten unter Tocilizumab und 22 Patienten unter konventioneller DMARD-Therapie traten in beiden Gruppen keine Infektionen auf [51]. In beiden Studien wurden aber ein fehlender Anstieg des C-reaktiven Proteins (CRP) und ein fehlender Fieberanstieg unter Tocilizumab-Therapie beobachtet. Die japanische Gesellschaft für Rheumatologie empfiehlt einen Mindestabstand von 2 Wochen nach der letzten Infusion [52].

Die Autoren empfehlen eine elektive Operation am Ende des Applikationsintervalls zu planen. Das entspricht ungefähr 2 Halbwertszeiten von Tocilizumab (20 Tage). In Anbetracht des fehlenden CRP- und Fieberanstieges ist postoperativ in besonderem Maße auf die klinischen Zeichen einer möglichen Infektion zu achten.

Anakinra

Zu Anakinra gibt es keine Daten zum perioperativen Einsatz. Basierend auf der Halbwertszeit von 4–6 h sollte die Therapie mit dieser Substanz 1 bis 2 Tage vor der Operation abgesetzt und nach ausreichender Wundheilung und fehlenden Zeichen einer Infektion wieder begonnen werden. Auch hier ist aber eine nicht näher bestimmbare, über die Halbwertszeit hinausgehende immunsuppressive Wirkung anzunehmen.

Fazit für die Praxis

Der perioperative Einsatz antirheumatischer Arzneimittel kann zu einem erhöhten Infektionsrisiko und zu einer Wundheilungsstörung bis zum manifesten Infekt führen. Andererseits kann eine Unterbrechung der antirheumatischen Therapie einen Krankheitsschub zur Folge haben. Beides kann, insbesondere in der Endoprothetik, den Operationserfolg gefährden.

Da nur wenige Daten mit ausreichend hoher Evidenz vorliegen, sind die vorliegenden Empfehlungen als hinweisgebend einzuordnen. Es ist stets eine individuelle Risikoeinschätzung vorzunehmen.

Die Gabe klassischer DMARD wie MTX kann im Normalfall fortgeführt werden – ob dies auch für Leflunomid gilt, ist noch umstritten.

Für Biologicals wird eine Unterbrechung von zwei Halbwertszeiten vor der geplanten Operation empfohlen. Die Therapie kann nach abgeschlossener Wundheilung und bei fehlenden Zeichen einer Infektion fortgeführt werden.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. K. Krüger, K. Albrecht, S. Rehart und R. Scholz geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

Authors and Affiliations

  • K. Krüger
    • 1
  • K. Albrecht
    • 1
  • S. Rehart
    • 1
  • R. Scholz
    • 1
  • Kommission Pharmakotherapie der DGRh
  1. 1.Niedergelassener Rheumatologe, PraxiszentrumSankt-BonifatiusMünchenDeutschland

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