, Volume 71, Issue 6, pp 479-484
Date: 11 Jul 2012

Neue Kinasehemmer

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Zusammenfassung

Die Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) hat sich in den letzten 15 Jahren drastisch verändert. Eine begrenzte Zahl konventioneller Basistherapeutika in Kombination mit nichtsteroidalen Antiphlogistika und Kortikosteroiden steht einer Reihe von Biologika gegenüber, die zunehmend eingesetzt werden. Wegen der hohen Kosten von Biologika sowie der Notwendigkeit der s.c.- oder i.v.-Gabe steigt derzeit das Interesse an neuen, potenten oralen Präparaten wie „small molecules“. Signalwege und Mechanismen der Signaltransduktion einer Entzündung sind detailliert beschrieben worden. Statt die Wirksamkeit eines proinflammatorischen Zytokins über die Antagonisierung seiner biologischen Wirkung durch einen Antikörper aufzuheben, treten die „small molecules“ mit den intrazellulären Signalwegen der Entzündungskaskade in Wechselwirkung. Zu den Enzymen, die entscheidend an der intrazellulären Signaltransduktion beteiligt sind, gehören intrazelluläre Kinasen. Kinasehemmer werden seit einigen Jahren erfolgreich zur Therapie verschiedener hämatologischer Malignome eingesetzt, z. B. Imatinib bei Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie. Vor Kurzem wurde der JAK (Janus-Kinase)-Inhibitor Tofacitinib als potenzielle neue Therapieoption bei RA geprüft, seine Zulassung steht noch aus. Ein Überblick über die JAK-Inhibition wird an anderer Stelle gegeben. Andere Inhibitoren, z. B. der Syk („spleen tyrosine kinase“), MAPK (mitogen aktivierte Proteinkinase) und Btk (Bruton Tyrosinkinase), befinden sich derzeit in präklinischer bzw. klinischer Entwicklung.

Abstract

Treatment of rheumatoid arthritis (RA) has dramatically changed during the last 15 years. A limited number of conventional disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) in combination with non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAID) and corticosteroids are facing a variety of biologics that are increasingly being used. Because of the high costs of biologics as well as the necessity for subcutaneous or intravenous administration, there is currently a growing interest in new and potent oral compounds such as the small molecules. Inflammatory pathways and mechanisms in signal transduction have been characterized in detail. Instead of neutralizing the action of a proinflammatory cytokine by antagonizing its biologic effect by an antibody, these small molecules interfere with the intracellular pathways of the inflammatory cascade. Intracellular kinases are among these enzymes which are crucially involved in intracellular signal transduction. Kinase inhibitors have been successfully used within the last few years in the treatment of various hematological malignancies, such as imatinib in patients with chronic myeloid leukemia. More recently, the Janus kinase (JAK) inhibitor tofacitinib has been evaluated as a potential new treatment option in RA and is awaiting approval. While an overview about JAK inhibition will be given elsewhere, other inhibitors such as spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitor, mitogen-activated protein kinase (MAPK) inhibitor and Bruton’s tyrosine kinase (Btk) inhibitor are currently in preclinical and clinical development.