Zeitschrift für Rheumatologie

, Volume 69, Issue 7, pp 653–656

Therapie mit Certolizumab pegol bei Patienten mit destruierender Arthritis

Authors

    • Lehrstuhl für Innere Medizin mit Schwerpunkt Rheumatologie, Justus-Liebig-Universität GießenAbt. für Rheumatologie und klinische Immunologie, Kerckhoff-Klinik Bad Nauheim
  • U. Müller- Ladner
    • Lehrstuhl für Innere Medizin mit Schwerpunkt Rheumatologie, Justus-Liebig-Universität GießenAbt. für Rheumatologie und klinische Immunologie, Kerckhoff-Klinik Bad Nauheim
Kasuistiken

DOI: 10.1007/s00393-010-0629-x

Cite this article as:
Schmeiser, T. & Müller- Ladner, U. Z. Rheumatol. (2010) 69: 653. doi:10.1007/s00393-010-0629-x
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Zusammenfassung

Mit Certolizumab pegol (CDP870) steht seit Oktober 2009 ein neuer TNF-α-Blocker zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zur Verfügung. Durch eine Modifizierung des Antikörperfragments durch das Anhängen von Polyethylenglykol (PEG) konnte im Tierversuch ein besseres Eindringen in entzündliches Gewebe nachgewiesen werden. In zwei individuellen Patientenkasuistiken konnte bei therapierefraktären Arthritiden eine Remission unter dem pegylierten Certolizumab erreicht werden.

Schlüsselwörter

Therapierefraktäre ArthritisRheumatoide ArthritisEnteropathische ArthritisCertolizumab pegol

Treatment of patients with destructive arthritis with certolizumab pegol

Abstract

Certolizumab pegol is a new anti-TNF-alpha inhibitor which has been approved for the treatment of rheumatoid arthritis since October 2009. Due to the modification of the antibody fragment by the adherence of polyethylene glycol (PEG) a sufficient distribution in inflammatory tissue was found in animal experiments. In two individual case reports a remission of therapy refractive arthritis was achieved by administration of certolizumab pegol.

Keywords

Refractory arthritisRheumatoid arthritisEnteropathic arthritisCertolizumab pegol

Der Tumor-Nekrose-Faktor- (TNF-)α stellt ein wichtiges proinflammatorisches Zytokin in der Entzündungsentstehung und somit auch in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis (RA) dar. Aus diesem Grund sind medikamentöse Therapiestrategien, welche sich gegen TNF-α richten und dieses proinflammatorische Zytokin hemmen, in der Behandlung der Arthritis gut etabliert. Aufgrund des bedeutenden Einflusses von TNF-α auf die Progression der Erkrankung und den damit verbundenen funktionalen Verlust über Jahre, unterstützen neuere Arbeiten auch den frühen aggressiven Einsatz von Anti-TNF-α-Strategien [1]. Gerade bei Therapieversagen der konventionellen „disease modyfing antirheumatic drugs“ (DMARDs) kamen bisher 3 TNF-α-Blocker infrage, die für die Behandlung der RA in Deutschland zugelassen waren.

Der erste in Deutschland zugelassene hochwirksame monoklonale chimäre Antikörper zur Behandlung der RA war Infliximab [2, 3, 4, 5]. Es folgten im weiteren Verlauf das dimere Fusionsprotein Etanercept [6, 7] und der monoklonale humane Antikörper Adalimumab [8, 9, 10].

Mit Certolizumab pegol (CDP870) steht neben dem zweiten monoklonalen humanen Antikörper Golimumab seit Oktober 2009 ein weiterer TNF-α-Blocker zur Behandlung der RA in Deutschland mit einer besonderen Molekülstruktur zur Verfügung.

Certolizumab ist ein Fab-Fragment des humanen monoklonalen TNF-Antikörpers, welches durch eine Verbindung mit Polyethylenglykol (PEG) modifiziert wurde. Dieses Antikörperfragment besitzt eine hohe Affinität zu TNF-α [11]. Durch seine Verbindung mit PEG kommt es zu einer Verlängerung der Plasma-Halbwertszeit bis auf etwa 14 Tage [12].

In Phase-II- [12] und Phase-III-Studien [13] konnte eine rascher, anhaltender Effekt bezüglich der Verminderung der klinischen Beschwerden, der körperlichen Funktion und der radiologischen Progression sowie ein im Vergleich zu anderen TNF-α-Blockern ähnliches Infektionsrisikoprofil aufgezeigt werden [14].

Aufgrund der pegylierten Molekülstruktur als Besonderheit dieses TNF-Hemmers berichten wir in zwei individuellen Fallbeschreibungen von unserer Erfahrung mit Certolizumab.

Fall 1

Eine 53-jährige Patientin stellte sich bei uns erstmals im Juni 2006 mit seit etwa 2004 wechselnden symmetrischen Knie-, Sprunggelenk-, Mittel- und Vorfußarthritiden und einer Morgensteifigkeit von bis zu 120 Minuten vor. Initial ließen sich deutlich erhöhte laborchemische Entzündungsparameter erfassen (C-reaktives Protein/CRP 3,6 mg/dl und Blutsenkungsgeschwindigkeit/BSG 57 mm). Im immunologischen Laborstatus erfolgte der Nachweis von Rheumafaktoren (RF) und zyklischen citrullinierten Peptid-Antikörpern (CCP-AK). Bei den durchgeführten radiologischen und magnetresonanztomographischen Bildgebungen ließen sich insbesondere im Bereich des linken Mittelfußes Veränderungen im Sinne einer destruierenden Arthritis nachweisen. Es erfolgte aufgrund der vorliegenden Befunde die Diagnosestellung einer seropositiven, CCP-positiven RA nach den ACR-Kriterien [15]. Bei sonst unauffälligem internistischem Status wurde initial den Leitlinien entsprechend eine Langzeittherapie mit Methotrexat (15 mg/Woche, s. c.) eingeleitet.

Im November 2006 erfolgte eine erneute Vorstellung der Patientin bei weiter progredienten symmetrischen Arthritiden der Mittelfüße. Sonographisch konnte weiterhin eine floride Arthritis im Bereich des rechten Sprunggelenks nachgewiesen werden. Die laborchemischen Entzündungsparameter zeigten sich aber unter der eingeleiteten Basistherapie mit Methotrexat und Coxiben rückläufig (CRP 0,8 mg/dl und BSG 32 mm). Bei fehlender Remission der RA erfolgte ein zusätzlicher Steroidstoß (initial Prednisolon 20 mg mit wöchentlichem Reduktionsschema um 5 mg bis auf eine Erhaltungsdosis von 5 mg/Tag). Supplementär erfolgte zur Osteoprotektion die Substitution von Kalzium und Vitamin D.

Im Mai 2007 erfolgte die Wiedervorstellung der Patientin nach erneuter Schmerzexazerbation. Laborchemisch wurde hierbei ein Anstieg der Entzündungsparameter verzeichnet (CRP 1,5 mg/dl, BSG 42 mm). In der Bildgebung zeigte sich eine persistierende Sprunggelenkarthritis. Aufgrund der weiterhin schweren therapierefraktären Arthritiden der unteren Extremitäten wurde eine immunsuppressive Therapieeskalation mit Etanercept 50 mg/Woche (s. c.) eingeleitet. Die Therapie mit Methotrexat wurde unverändert fortgeführt.

Bei der Kontrolluntersuchung im August 2007 erwies sich, dass für die Patientin keine Besserung der Beschwerden unter forcierter TNF-Hemmer-Applikation (Etanercept 50 mg 2-mal/Woche über 4 Wochen) erreicht werden konnte. Laborchemisch war zwar eine weitere Normalisierung der Entzündungsparameter eingetreten, jedoch bestand die Vorfußarthritis sonographisch prominent weiter, da in der Arthro- und Power-Doppler- (PD-)Sonographie weiterhin symmetrische Synovitiden mit Hypervaskularisierungen darstellbar waren.

Aufgrund dessen erfolgte die Umstellung des TNF-α-Blockers auf die intravenöse Applikation von Infliximab (5 mg/kgKG).

Nach der Erstgabe folgte die 2. Infusion nach 2 Wochen. Die weiteren Infusionen wurden in einem 4-wöchentlichen Rhythmus durchgeführt.

Auch bis Mai 2008 hatte sich bei der ambulanten Vorstellung unter der Infliximab-Therapie keine vollständige Remission der Fußwurzelarthritis erreichen lassen. Zwar konnte seit der Einleitung einer Therapie mit einem TNF-α-Blocker keine inflammatorische Aktivität mehr humoral nachgewiesen werden, jedoch war das Ziel einer vollständigen Remission der Arthritis in den Sprunggelenken und Mittelfüßen nicht erreicht worden.

Da es partiell zu einem Ansprechen gekommen war, wurde subsequent eine Dosiseskalation bis auf 400 mg Infliximab (4-wöchentlicher Rhythmus) vorgenommen. Im weiteren Krankheitsverlauf konnte allerdings kein weiterer Rückgang der Arthritis der unteren Extremitäten unter Dosiserhöhung von Infliximab erreicht werden. Im August 2008 war erneut bildgebend (magnetresonanztomographisch und sonographisch) eine floride Fußwurzelarthritis nachweisbar. Aufgrund der therapierefraktären Arthritiden der Fußwurzeln wurde der pegylierte TNF-Blocker Certolizumab im Dezember 2008 erstmalig eingesetzt.

Bis Mai 2009 zeigte sich unter der pegylierten TNF-α-Inhibition erstmals seit Beginn der entzündlichen Gelenkbeschwerden eine Remission der RA. Jedoch kam es dann zu einem makulopapulösen periorbitalen sowie auf die unteren Extremitäten beschränkten Hautexanthem, welches auf die Gabe von Certolizumab zurückgeführt wurde. Aus diesen Gründen wurde eine Umstellung auf Tocilizumab vorgenommen, wobei die durch Certolizumab erreichte Remission der Vorfußarthritis weiter stabil gehalten werden konnte.

Fall 2

Im Jahre 1999 erfolgte erstmalig die Vorstellung einer 52-jährigen Patientin mit vorbekannter Colitis ulcerosa, Status nach tiefer Beinvenenthrombose und Lungenembolie, Adipositas, degenerativen Veränderungen der Hals- (HWS) und Lendenwirbelsäule (LWS) und einer Leberzirrhose bei Zustand nach chronischem Alkoholabusus.

Zum Zeitpunkt der Erstvorstellung der Patientin waren keine klinischen Zeichen einer entzündlich rheumatischen Gelenkerkrankung deutlich geworden, auch hatte sich keine Erhöhung der inflammatorischen Laborparameter nachweisen lassen. Immunologisch erfolgte der Ausschluss von RF und antinukleären Antikörpern (ANA). Aufgrund der damals vorliegenden Befunde waren zwar die von der Patientin beschriebenen Arthralgien bei einer herabgesetzten Schmerzschwelle auch im Rahmen einer enteropathischen Arthritis bei Colitis ulcerosa diskutiert worden, jedoch hatten sich hierfür nicht ausreichend Befunde ergeben. Daher wurden die von der Patientin beschriebenen Beschwerden auf polytope degenerative Veränderungen und ein Fibromyalgiesyndrom zurückgeführt.

Im April 2002 erfolgte bei Akzentuierung der Beschwerden auf verschiedene Fingerendgelenke, die Daumensattelgelenke und die Vorfüße beidseits eine erneute Vorstellung in unserer Ambulanz. Bei fehlender laborchemisch nachweisbarer entzündlicher Aktivität, einem weiterhin blanden immunologischen Status und einem radiologischen Korrelat für fortgeschrittene degenerative Veränderungen konnten keine sicheren Hinweise für das Vorliegen einer entzündlichen rheumatischen Erkrankung gesammelt werden. Es erfolgte ein Therapiekonzept bestehend aus nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) und physikalischer Therapie.

Im Mai 2004 wurde bei Beschwerdefreiheit der chronisch-entzündlichen Darmerkrankung (CEDE) eine Kontrollkoloskopie durchgeführt. In dieser Untersuchung zeigte sich histologisch und makroskopisch das Bild eines M. Crohn. Bei Beschwerdefreiheit wurde auf die Einleitung einer spezifischen Therapie verzichtet.

Bei akuter Schmerzexazerbation im Bereich der Mittelfüße erfolgte im Dezember 2006 die erneute Vorstellung in unserer Ambulanz. Es waren keine laborchemisch messbaren inflammatorischen Prozesse nachweisbar. Außerdem erfolgte der Ausschluss von humanem Leukozytenantigen (HLA-B27).

Skelettszintigraphisch ließen sich allerdings erstmalig Hinweise für eine symmetrische Mehrbelegung der Mittelfüße passend zu einer Arthritis darstellen. Bei persistierenden Beschwerden und dem vorliegenden skelettszintigraphischen Befund wurde ein Therapieversuch mit Sulfasalazin 500 mg (1–0–1) eingeleitet.

Im weiteren Verlauf hat sich unter der neu eingeleiteten Basistherapie mit Sulfasalazin keine Beschwerdelinderung erreichen lassen, daher erfolgte im März 2007 die Durchführung einer magnetresonanztomographischen Bildgebung der Füße. Hier fand sich eine symmetrische, auf den vorderen und mittleren Anteil beschränkte Fußwurzelarthritis. Diese wurde unsererseits im Rahmen der CEDE als enteropathisch-assoziierte Arthritis interpretiert.

Da die Patientin aufgrund einer Unverträglichkeit (Durchschlafstörungen) die Sulfasalazin-Dosis auf die morgendliche Einnahme von 1000 mg beschränkt hatte, wurde eine Kombinationsbasistherapie mit Methotrexat 2,5 mg an 6 Tagen in der Woche eingeleitet. Im Mai wurde bei persistierenden Beschwerden Sulfasalazin auf eine tägliche Dosis von 2 g gesteigert.

Bei anhaltender Beschwerdesymptomatik mit deutlicher Beeinträchtigung der Gehfähigkeit, persistierender magnetresonanztomographischer und sonographischer Aktivität wurde stationär im August 2007 eine Therapie mit 300 mg Infliximab alle 4 Wochen begonnen. Die Therapie mit Methotrexat wurde unverändert fortgeführt, die Gabe von Sulfasalazin beendet.

Im weiteren Verlauf folgte bei nicht ausreichender Kompensation der rheumatologischen Erkrankung eine maximale Aufsättigung des TNF-α-Blockers bis auf 500 mg (4-wöchentlicher Rhythmus).

Bei therapierefraktärer enteropathisch-assoziierter Arthritis mit bisher ausschließlichem Befall des Mittelfußes und der Fußwurzel wurde dann der damals in der Schweiz für den M. Crohn schon zugelassene pegylierte TNF-Blocker Certolizumab im Rahmen eines individuellen Arzneimittelheilversuches eingesetzt.

Die Erstgabe erfolgte mit Certolizumab 400 mg s. c., die Gabe wurde nach 2 Wochen wiederholt, die weitere Applikation von Certolizumab wurde alle 4 Wochen durchgeführt.

Im August 2008 berichtete die Patientin erstmalig von einer deutlichen Beschwerdeerleichterung, wobei auch sonographisch keine Arthritiden der unteren Extremitäten mehr erfasst werden konnten. Magnetresonanztomographisch hatten sich nur noch vereinzelte Kontrastmittelanreicherungen in den Tarsalia darstellen lassen, wobei der Befund zu den Voraufnahmen deutlich rückläufig war.

Die laborchemischen inflammatorischen Entzündungsparameter hatten sich zu keiner Zeit des Krankheitsverlaufes erhöht gezeigt. Im September wurden von der Patientin eine weitere Stabilisierung und eine Remission der Beschwerden geschildert.

Nach nun mehr als einem Jahr der Therapie mit Certolizumab finden sich momentan weiterhin klinisch, laborchemisch und bildgebend keine Hinweise für einen erneuten entzündlichen Schub der rheumatologischen Erkrankung (Abb. 1).

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Abb. 1

Verlauf der Arthritis von August 2008 bis September 2009

Diskussion

In unseren beiden Fallbeschreibungen berichten wir von 2 Patientinnen, die unter schwer destruierenden Verläufen einer isolierten symmetrischen Fußwurzel- und Mittelfußarthritis im Rahmen einer RA bzw. einer enteropathisch-assoziierten Arthritis litten. In beiden Krankheitsverläufen stellten sich die Arthritiden unter konventionellen DMARDs (hier Methotrexat) und einer Therapie mit z. T. verschiedenen TNF-α-Inhibitoren refraktär dar.

Die Rationalen für die eingeleitete Therapiestrategie mit dem pegylierten TNF-α-Hemmer Certolizumab waren die schweren klinischen Verläufe mit rascher Progredienz der knöchernen Gelenksituation der Fußwurzeln und die in Phase-II- [12] und Phase-III-Studien [13] gezeigte rasche und anhaltende Wirksamkeit von Certolizumab.

In beiden Fällen konnte ein rasches Ansprechen auf die Therapie beobachtet werden. Daher kann diskutiert werden, dass die Modifizierung des Antikörperfragments durch das Anhängen von PEG zu einem besseren Eindringen in das entzündliche Gewebe, wie im Tierversuch nachgewiesen, führt [16].

Sicherlich ebenfalls vorteilhaft ist die verlängerte Plasma-Halbwertszeit von etwa 14 Tagen [12].

Sehr interessant erscheint dabei außerdem, dass das Fc-Fragment, welches bei den anderen monoklonalen Antikörpern vorhanden ist, scheinbar nicht zu einem therapeutischen Effekt erforderlich ist [11].

Fazit für die Praxis

Beide Patientinnen wiesen nach 6 bzw. 12 Monaten Therapie mit Certolizumab ein gutes Ansprechen mit Stabilisierung und Remission der Beschwerden auf. Daher ist erfreulich, dass mit Certolizumab ein weiterer (pegylierter) TNF-α-Blocker mit – nach Studienlage und unseren ersten klinischen Erfahrungen – hohem Potenzial zur Behandlung der RA zur Verfügung steht.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor weist auf folgende Beziehung hin: Kostenübernahme (Reise) EULAR Rom 2010 durch UCB.

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