Zeitschrift für Rheumatologie

, Volume 67, Issue 5, pp 397–406

Diagnostik, Therapie und aktuelle Forschungsaspekte ausgewählter chronisch-entzündlicher Erkrankungen mit Beteiligung im Kopf-Hals-Bereich

Authors

    • Klinik für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde, Kopf- und Halschirurgie der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
  • P. Ambrosch
    • Klinik für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde, Kopf- und Halschirurgie der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
  • A. Till
    • Institut für Klinische MolekularbiologieUniversitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
  • R. Podschun
    • Institut für InfektionsmedizinUniversitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel
  • P. Lamprecht
    • Poliklinik für RheumatologieVaskulitiszentrum UKSH & Rheumaklinik Bad Bramstedt, Universität zu Lübeck
Leitthema

DOI: 10.1007/s00393-008-0324-3

Cite this article as:
Laudien, M., Ambrosch, P., Till, A. et al. Z. Rheumatol. (2008) 67: 397. doi:10.1007/s00393-008-0324-3
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Zusammenfassung

Wegener-Granulomatose, Churg-Strauss-Syndrom und das chronisch hyperplastische Sinusitis-Asthma-Analgetika-Intoleranz-Syndrom zeigen meist unspezifische Manifestationen im Kopf-Hals-Bereich. Häufig sind diese Beschwerden allerdings Erstsymptome und können so frühzeitig zu einer korrekten Diagnose und einer raschen Einleitung der notwendigen Therapie führen. Die Vieldeutigkeit der Befunde und Beschwerden mit ihren mannigfaltigen und seltenen Differenzialdiagnosen stellt eine Herausforderung für den primär behandelnden Arzt dar. Dies ist aufgrund der Lokalisation der Erstmanifestation in aller Regel der Otorhinolaryngologe. Diagnostik und Therapie erfolgen in interdisziplinärer Kooperation mit Rheumatologen, Pulmonologen, Pathologen, Radiologen, Ophthalmologen, Infektiologen und Nephrologen. Trotz erheblicher wissenschaftlicher und therapeutischer Fortschritte sind die Erkrankungen nicht heilbar. In den letzten Jahrzehnten hat der Erkenntnisgewinn zu einem Wechsel von meist tödlich verlaufender Erkrankung (Wegener-Granulomatose) hin zu einem chronisch rezidivierenden Krankheitsgeschehen geführt. Die pathophysiologischen Zusammenhänge sind allerdings weiterhin weitgehend unbekannt. Das Spektrum der unerwünschten Wirkungen derzeitiger Therapien ist Ansporn für weitere Bemühungen, die Ätiologie der Erkrankungen aufzudecken und neue Therapien zu entwickeln. Aktuelle Forschungsaspekte werden in der vorliegenden Publikation zusammengefasst.

Schlüsselwörter

Wegener-GranulomatoseChurg-Strauss-SyndromPolyposisAnalgetikaintoleranzVaskulitis

Abkürzungsliste

AAS

Chronisch hyperplastisches Asthma-Analgetika-Intoleranz-Syndrom

ACR

„American College of Rheumatology“

ANCA

Anti-neutrophiler zytoplasmatischer Autoantikörper

CSS

Churg-Strauss-Syndrom

CT

Computertomographie

ELISA

„Enzyme-linked immunosorbent assay“

ENT

„Ear-nose-throat“

Ig

Immunglobulin

IL-5

Interleukin-5

IO-SH

Innenohrschwerhörigkeit, Schallempfindungsschwerhörigkeit

NAB

Nasenatmungsbehinderung

NaCl

Natriumchlorid

NLR

„NOD-like-Rezeptor“

OM

Ohrmuschel

S. aureus

Staphylococcus aureus

SH

Schleimhaut

Sl-SH

Schallleitungsschwerhörigkeit

TGF

„Transforming growth factor“

TNF

Tumor-Nekrose-Faktor

WG

Wegener-Granulomatose

Diagnosis, therapy and current research aspects of selected chronic inflammatory diseases with head and neck involvement

Abstract

Wegener’s granulomatosis, Churg-Strauss syndrome and analgesics intolerance syndrome with polyps demonstrate non-specific manifestations in the head and neck region. These symptoms can often lead to early diagnosis and initiation of the correct therapy. However, symptoms are often ambiguous and many rare differential diagnoses must be borne in mind. This clinical picture presents a challenge for the otorhinolaryngologist, who is commonly the first contacted physician. Diagnostics and therapy have to be carried out in an interdisciplinary approach between rheumatologist, pulmonologist, pathologist, radiologist, ophthalmologist, infection specialist and nephrologist. Despite significant scientific and therapeutic advances, these diseases remain incurable. In recent decades they have lost their life-threatening character (Wegener’s granulomatosis) and are now chronically relapsing diseases. Their aetiology, however, is still unclear and treatment leads to a wide spectrum of undesirable effects. Research work is needed to advance diagnostics and therapy in this field. Recent research aspects are presented in this article.

Keywords

Wegener’s granulomatosisChurg-Strauss syndromePolyposisAnalgesics intolerance,Vasculitis

Als Erstsymptom lassen sich bei Patienten mit primär systemischen Vaskulitiden (Wegener-Granulomatose, WG) und Churg-Strauss-Syndrom (CSS) häufig Manifestationen im Kopf-Hals-Bereich nachweisen [3].

Die Symptome sind zunächst in aller Regel vieldeutig, und zwischen Erstsymptom und Diagnose vergehen meist Monate bis Jahre. In dieser Zeit kann es zu irreversiblen Schädigungen kommen, da eine wirksame Therapie verzögert begonnen wird.

Durch die moderne immunsuppressive Therapie ließ sich in den Jahrzehnten seit Erstbeschreibung [75] eine Prognoseverbesserung von einer zunächst meist tödlichen hin zu einer chronisch rezidivierenden Erkrankung erreichen.

Die Ätiologie und der Pathomechanismus sind allerdings weiterhin weitgehend unbekannt.

Die Nebenwirkungen der jetzigen medikamentösen Therapie sind beträchtlich, sodass die Suche nach den Gründen und frühen Veränderungen, die letztlich zur Autoimmunerkrankung führen, dringend notwendig erscheint, um besser verträgliche Therapien zu entwickeln.

Die chronisch hyperplastische Sinusitis in Form eines chronisch hyperplastischen Sinusitis-Asthma-Analgetika-Intoleranz-Syndroms (AAS) ist ein ätiologisch schlecht verstandenes Krankheitsbild und zeigt folgende Gemeinsamkeiten mit den primär-systemischen Vaskulitiden:
  • Eosinophilie,

  • Asthma,

  • chronisch rezidivierender Verlauf und

  • Besiedlung der Nasenschleimhaut mit Staphylococcus aureus (S. aureus).

Im Gegensatz zu den primären Vaskulitiden führt das AAS allerdings nicht zu Vaskulitis und Autoimmunität.

Der Otorhinolaryngologe ist erster Ansprechpartner für Patienten mit diesen Krankheitsbildern und somit entscheidend an der Führung der Patienten beteiligt. Eine ideale Betreuung ist nur in enger interdisziplinärer Kooperation durch Otorhinolaryngologen, Internisten, Radiologen und Ophthalmologen möglich [60].

Wir beschreiben Manifestationen der Krankheitsbilder im Kopf-Hals-Bereich, diagnostisches Vorgehen, therapeutische Ansätze und aktuelle Forschungsaspekte.

Manifestation im Kopf-Hals-Bereich und aktuelle Forschungsaspekte

Wegener-Granulomatose

In mehr als 80% der Fälle manifestiert sich die WG zuerst im Kopf-Hals-Bereich [20, 47]. In der Initialphase lassen sich häufig lokalisierte Veränderungen der Nasenschleimhaut nachweisen, bevor es zu einer (früh-)systemischen und letztlich zu einer generalisierten Vaskulitis (mit renaler und pulmonaler Beteiligung) kommt.

In der Initialphase der WG lassen sich oft lokalisierte Nasenschleimhautveränderungen nachweisen

Neben der sinunasalen kommen vor allem otogene und laryngeale Manifestationen vor. Beteiligungen der Mundschleimhaut und Speicheldrüsen sind selten. Tab. 1 gibt einen Überblick über mögliche Beteiligungen im Kopf-Hals-Bereich.

Tab. 1

Manifestation von Wegener-Graulomatose und Churg-Strauss-Syndrom im Kopf-Hals-Bereich

Wegener-Granulomatose

Churg-Strauss-Syndrom

Manifestation

Krankheitsbild

Symptome

Krankheitsbild

Symptome

Nase, Nasennebenhöhlen

Chronische Rhinosinusitis

Tränenwegsstenose

Meningitis

Septumperforation

Sattelnase

Granulationen

Hyp-, Anosmie

NAB

Epistaxis

Rhinorrhö

Schmerz

Chronische Rhinosinusitis

Allergische Rhinitis

Blutige Sekretion

Niesreiz

Wässrige Rhinorrhö

SH-Schwellung

NAB

Ohr/Mastoid

Chronische Otitis media

Mastoiditis

Paukenerguss

Meningitis

IO-SH

Otitis externa

Otorrhoe

OM-Ödem/Rötung

Tinnitus

SI-SH

Schwindel

Chronische Otitis media

Mastoiditis

IO-SH

Otorrhö

SI-SH

Larynx

Subglottische Stenose

Dysphonie

Dyspnoe

Stridor

Oropharynx/Mundhöhle

Gingivitis

Stomatitis

Ulzerationen

Granulationen

Gingivahyperplasie

Speicheldrüsen

Sialadenitis

Schwellung

Schmerzen

Hirnnerven

Ausfall/Beeinträchtigung Hirnnerven

Fazialisparese

Hyp-, Anosmie

IO-SH

Ertaubung

Ausfall Hirnnerven

Fazialisparese

Hals

Tumor

Schwellung zervikal

NAB Nasenatmungsbehinderung, IO-SH Innenohrschwerhörigkeit, SI-SH Mittelohrschwerhörigkeit, SH Schleimhaut, OM Ohrmuschel.

Im Einzelnen äußert sich die WG wie folgt:

Sinunasale Beteiligung

In 60–90% der Fälle sind Nase und Nasennebenhöhlen im Verlauf der Erkrankung betroffen, in 1/3 der Fälle kommt es im Kopf-Hals-Bereich ausschließlich zu einer sinunasalen Beteiligung [18, 35, 39, 40, 51]. Die individuelle Beteiligung zeigt ein breites Symptomspektrum von einer geringfügigen Beteiligung mit vulnerablen Schleimhäuten, rezidivierenden Blutungen, Verkrustungen mit Borkenbildung, (fötider) Rhinorrhö, lokalen Schmerzen, Zephalgien und Granulationen bis zu Destruktionen von Knorpel und Knochen u. a. mit Ausbildung einer Sattelnase (5–20%). Zu einer Nasenatmungsbehinderung kommt es sowohl aufgrund der mechanischen Verlegung (Borken) als auch aufgrund der Strömungsveränderung durch Septumperforation und Sattelnase.

Ähnliche Strukturdefekte treten auch bei spezifischen Entzündungen, nach Trauma, iatrogen (z. B. Septumchirurgie, Blutstillung), digitalen Manipulationen, Einwirkung von toxischen Substanzen (Kokain, Chromate usw.) und Tumoren auf und müssen differenzialdiagnostisch ausgeschlossen werden.

Höhergradige Geruchswahrnehmungsstörungen (Hyp-, Anosmie) sind signifikant häufiger als in der gesunden Bevölkerung (18,4%).

Eine Beteiligung von Orbita und Endokranium ist selten, bedeutet jedoch eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation.

Inspektorisch zeigt sich eine gerötete, bei Berührung leicht blutende, teils krustig belegte oder putride Nasenschleimhaut mit Granulationen. Die Symptome der Nasennebenhöhlenbeteiligung (50% der Fälle) entsprechen denen einer chronischen Sinusitis mit Zephalgien, Rhinorrhö und „postnasal drip“. Eine Epiphora kann Ausdruck einer Beteiligung der Tränenwege sein.

Eine Besiedlung der Nasenschleimhäute mit S. aureus lässt sich signifikant häufiger nachweisen als in der gesunden Bevölkerung.

Die Behandlung mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol führt zu einer Reduktion der Rezidivhäufigkeit bei Patienten in Remission und mit lokalisierter Erkrankung [13, 29, 50, 52, 55, 63]. Hierbei ist unklar, in wieweit eine antimikrobielle oder eine immunmodulatorische Wirkung der Minderung der Rezidivhäufigkeit zugrunde liegt, zumal die intrinsischen Resistenzraten gegen diese Wirkstoffkombination hoch sind [14, 63, 70].

Neuere Untersuchungen zeigen eine ziliäre Dysfunktion und hierdurch eine gestörte physikalische Barriere, die sicher ein zumindest begünstigender Faktor der beobachteten erhöhten bakteriellen Besiedlungsrate ist.

Epidemiologische Studien ergaben Hinweise auf genetische Komponenten in der Ätiopathogenese der WG [30, 37]. Mit Hilfe von Kandidatengen-Analysen konnten mehrere funktionell relevante Gene als genetische Risikofaktoren identifiziert werden. So zeigt sich beispielsweise sowohl für das WG-typische Autoantigen Proteinase 3 (PR3/PRTN3) als auch für dessen antagonistisch wirkenden Inhibitor „PRTN 3-inhibitor alpha1-anti Trypsin/a1AT“ eine starke genetische Assoziation mit WG [30]. Als weitere prädisponierende genetische Faktoren konnten bereits mit anderen Autoimmunerkrankungen assoziierte Polymorphismen (z. B. PTPN22-R620 W; [3]) sowie bestimmte Allele im polymorphen Locus des Histokompatibilitätskomplexes (HLA-DPB*0401; [21]) nachgewiesen werden. Viel versprechend erscheinen außerdem aktuelle genetische Studienansätze, die sich nicht nur auf die Analyse von Einzelbasenaustauschen („single nucleotide polymorphisms“, SNPs), sondern besonders auf Kopieanzahlpolymorphismen („copy number polymorphisms“, CNPs) konzentrieren. Genomweite genetische Analysen zur Identifizierung bisher unerkannter WG-Risikoallele werden derzeit durchgeführt.

Nicht nur der klinische Verlauf der WG mit rezidivierenden/exazerbierenden Episoden und konsekutiver chronischer Entzündung, sondern auch andere Charakteristika legen eine Ähnlichkeit mit der Pathologie anderer chronischer Entzündungserkrankungen wie etwa dem M. Crohn nahe. So konnte für beide Krankheitsentitäten eine Wirksamkeit der Therapie mit dem Tumor-Nekrose-Faktor- (TNF-)α-blockierenden Wirkstoff Infliximab, nicht aber mit dem ähnlich wirkenden Inhibitor Etanercept gezeigt werden [1, 41, 56, 67]. Bei Infliximab handelt es sich um einen monoklonalen chimären Anti-TNF-α-Antikörper, während Etanercept ein rekombinantes Fusionsprotein aus Fragmenten des TNF-Rezeptors-2 und dem Fc-Anteil von humanem Immunglobulin- (Ig)G-1 darstellt.

Bezüglich des Wirkmechanismus der beiden unterschiedlichen Anti-TNF-Strategien konnte gezeigt werden, dass neben der Blockade von löslichem TNF-α dem Prozess des „reverse signaling“ eine besondere Rolle zukommt [74]. Bei diesem Mechanismus, der für Infliximab, nicht aber für Etanercept beschrieben worden ist, induziert das lösliche Anti-TNF-Agens über membrangebundenes TNF-α ein reverses Signal in der TNF-exprimierenden Zelle. Über z. T. noch nicht verstandene Prozesse kommt es zu autokriner Induktion der Apoptose, wobei der Sekretion von „transforming growth factor-“ (TGF-)β dabei eine wesentliche Rolle zukommt [73, 74].

Bei der WG könnte eine gestörte Barrierefunktion des nasalen Epithels vorliegen

Sinunasale Beteiligung, chronischer Verlauf und erhöhte Nachweisrate von S. aureus im primär betroffenen Gewebe deuten darauf hin, dass bei WG eine gestörte Barrierefunktion des nasalen Epithels vorliegen könnte. Bei den so genannten Barriereerkrankungen, zu denen neben dem M. Crohn u. a. auch Sarkoidose, Asthma und Psoriasis gezählt werden, kommt es auf Grundlage eines Defektes antimikrobieller Abwehrsysteme von Barriereorganen (Epithelien von Lunge, Haut, Darm) zur Ausbildung und schließlich Etablierung eines chronischen Entzündungsgeschehens [59]. Für die genetische Prädisposition der Barrierestörungen scheint nur eine limitierte Anzahl von Genen verantwortlich zu sein. Hierbei wird der Genfamilie der „NOD-like-Rezeptoren“ (NLR) eine besonders wichtige Rolle zugeschrieben. Beim Menschen hat die Genfamilie etwa 20 Mitglieder, die für zytosolische Sensormoleküle kodieren. NLR sind im Rahmen der angeborenen Immunantwort („innate immunity“) an der Erkennung und Abwehr von bakteriellen oder viralen Krankheitserregern beteiligt [54].

In Analogie zu anderen Barriereerkrankungen wird auch für die WG eine bakterielle oder virale Infektion als Triggermechanismus diskutiert – allerdings steht die Identifizierung relevanter genetischer Faktoren (z. B. aus der NLR-Familie) noch aus.

Ob die hier dargestellte Ähnlichkeit zwischen WG und anderen Barriereerkrankungen auf verwandte kausale Wirkmechanismen zurückzuführen ist, ist ungeklärt und Gegenstand aktueller Forschungsvorhaben (Klinische Forschergruppe 170 der DFG, Teilprojekt 1, http://www.kfo170.uni-luebeck.de/).

Ohr

Eine Beteiligung des äußeren, Mittel- oder Innenohres lässt sich in 20–70% der Fälle diagnostizieren [32, 38, 39, 40, 47, 65]. Eine direkte Beteiligung der Mittel- und Innenohrstrukturen muss von einer sekundären Schädigung durch eine Tubenfunktionsstörung bei Manifestation im Nasen-Rachen-Raum unterschieden werden. Der durch diese Funktionsstörung verursachte chronische oder chronisch rezidivierende Paukenerguss ist bei 1/3 der Patienten durch Paukendrainage behandlungsbedürftig. In 20–30% führt eine direkte Affektion der Schleimhaut von Mittelohr und Mastoid zur chronischen Otitis media. Eine Infektion mit S. aureus oder Pseudomonas aeruginosa ist häufig. Otitis und Mastoiditis können zu Hirnnervenschädigungen (Parese des N. facialis, Innenohrschwerhörigkeit, Vertigo) und endokraniellen Komplikationen (subduraler Abszess, Hirnabszess, Meningitis) führen.

Die Innenohrschwerhörigkeit allein wird mit einer Frequenz von 5–31% angegeben und kann sich progredient über Tage bis Wochen entwickeln. Die beobachtete Hörverbesserung bei immunsuppressiver Therapie zeigt eine primäre Beteiligung der Rezeptoren und zentralen auditorischen Bahnen (Vaskulitis?). Patienten mit WG berichten selten über Schwindel. Eine Beteiligung des vestibulären Systems ist nicht ausreichend wissenschaftlich untersucht [7, 65]. Eine mögliche Erklärung ist, dass bei langsam progredientem Ausfall des peripheren Gleichgewichtsorgans die zentrale Kompensation Symptome einer solchen Funktionsstörung klinisch weitgehend unbemerkt lässt.

Larynx

Stridor und Dyspnoe sind Symptome einer subglottischen Stenose, die in 5–20% der Fälle auftritt. Durch die Stenosierung kann die Dyspnoe derart zunehmen, dass Notfallmaßnahmen bis hin zur Tracheotomie notwendig werden [6, 15, 47]. Diese kann durch sorgfältiges Monitoring und rechtzeitige Intervention mit Bougierung und lokaler Glukokortikoid-Therapie sowie aktivitätsadaptierter systemischer Therapie in den meisten Fällen verhindert werden. Laryngoskopisch zeigt sich eine subglottische Stenose mit z. T. Granulationen und vulnerabler, geröteter Schleimhaut. Glottis und Trachea können mitbetroffen sein. Auch ohne Krankheitsaktivität kann es durch fortschreitende narbige Stenosierung zu rezidivierender behandlungsbedürftiger Dyspnoe kommen.

Mundhöhle, Oropharynx, Speicheldrüsen

Stomatitis, Ulzerationen und Granulome der Mundhöhle mit oroantralen Fisteln und Nekrosen des harten Gaumens und des Oropharynx sind selten (5%; [15, 32, 47]). Eine Gingivahyperplasie wird von einigen Autoren als pathognomonisch angesehen [43, 64]. Die großen Kopfspeicheldrüsen können einzeln, ein- oder beidseitig betroffen sein. Die resultierende Sialadenitis ist nicht eitrig und imponiert klinisch als schmerzhafte Schwellung der betroffenen Drüse [36].

Churg-Strauss-Syndrom

Im Verlauf des CSS leiden 75% der Patienten [2] z. T. schon Jahre vor Beginn eines schweren, steroidsensiblen Asthma bronchiale (Initialstadium) an einer Beteiligung des Kopf-Hals-Bereiches (vgl. Tab. 1). Diese findet ihren Ausdruck in einer z. T. borkigen, chronischen Rhinosinusitis mit blutiger Sekretion [47] oder einer allergischen Rhinitis (43%; [2]). Eine Destruktion des Nasenskeletts ist selten. Bei 60% [3] der Patienten lässt sich eine Polyposis nasi feststellen.

3/4 der Patienten mit CSS leiden an einer Beteiligung des Kopf-Hals-Bereiches

Zu einer Beteiligung von Mastoid und Mittelohr kann es spät im Verlauf der Erkrankung kommen [28]. Diese zeigt sich mit einer chronisch granulierenden, eosinophilenreichen Infiltration der Schleimhaut, mit Hörverlust und chronischer Otorrhö. Hirnnervenausfälle kommen nur selten vor.

Nach den Kriterien des „American College of Rheumatology“ (ACR; [19]) zeigt sich eine Blut- und/oder Organeosinophilie (2. Phase), bevor es zu einer Vaskulitis der kleinen bis mittelgroßen Gefäße (5 Jahre nach Beginn der 2. Phase) kommt.

Chronisch-hyperplastisches Sinusitis-Analgetika-Intoleranz-Asthma-Syndrom

Etwa 1–4% der europäischen Bevölkerung sind von einer Polyposis nasi et sinuum betroffen. Die Polypen zeigen sich im mittleren Nasengang, und der Entstehungsort ist in der Regel die ostiomeatale Einheit, eine für die Funktion der Nasennebenhöhlen entscheidende anatomische Region. Die Patienten leiden an Nasenatmungsbehinderung, Zephalgien und Gesichtsschmerzen, Geruchswahrnehmungsstörungen, anteriorer Rhinorrhö und „postnasal drip“ sowie vermehrter Infektanfälligkeit. Sekundär kann es gehäuft zu Pharyngitiden, Tubenfunktionsstörungen oder einer Beteiligung der tiefen Atemwege (sinubronchiales Syndrom) kommen.

Histologisch imponiert die polypenartig geschwollene Nasenschleimhaut mit hyperämischen Gefäßen, lymphoplasmozytärem Infiltrat (z. T. Lymphfollikel), einer Hyperplasie der Schleimdrüsen und Becherzellen und einer Infiltration mit Mastzellen, Neutrophilen und vor allem eosinophilen Granulozyten [42]. Im Rahmen des chronischen Entzündungsprozesses kommt es zu einem Umbau des respiratorischen Epithels hin zu einem mehrschichtigen Epithel oder Plattenepithel und der Bildung zystisch-glandulärer Strukturen [42]. Bei lang bestehender Erkrankung kommt es zu einer Sklerosierung des Gewebes. Etwa 40–80% der Patienten mit Salicylatintoleranz entwickeln eine Polyposis nasi et sinuum [61]. Der Anteil der Frauen überwiegt beim AAS, und der Erkrankungsgipfel liegt jenseits des 40. Lebensjahres.

Die Ätiologie des AAS ist weitgehend ungeklärt. So unterschiedliche Faktoren wie:
  • rezidivierende Infekte,

  • Pilzinfektionen,

  • Verletzungen des Epithels und Bildung von Granulationsgewebe,

  • Inhalation von Nahrungsmittelallergenen,

  • T-Zell- und Belüftungsstörungen

sollen eine Rolle bei der Entwicklung von Polypen spielen [68]. Die Prävalenz der Polyposis ist bei Atopikern und Allergikern nicht erhöht [62]. Patienten mit nichtallergischem Asthma und nichtallergischer Rhinitis leiden häufiger an einer Polyposis als Patienten mit allergischem Asthma oder allergischer Rhinitis [61].

Eine Besiedlung der Nasenschleimhaut mit S. aureus findet sich signifikant häufiger im Vergleich zu gesunden Personen in über 60% bei Patienten mit Polyposis, in der Untergruppe Polyposis mit Asthma in 66% und in der Gruppe Polyposis und Salicylatintoleranz in über 80% [69].

Die, unabhängig von einem positiven Hauttest, erhöhte Ig-Konzentration (IgE) in Polypen spricht für eine lokale Produktion [17] und korreliert mit einer Eosinophilie der Polypen. IgE-Antikörper gegen S.-aureus-Superantigene (Enterotoxine, TSST-1) konnten in 27% der Polypen nachgewiesen werden, in der Untergruppe Polyposis und Asthma in 53% sowie in der Gruppe Polyposis und Salicylatintoleranz in 80% [53, 69]. Die Superantigene aktivieren zudem potent T- und B-Zellen und haben direkte Effekte auf proinflammatorische Zellen [5].

Die hohe Anzahl eosinophiler Granulozyten und ihre Fähigkeit zu Gewebszerstörung sowie Gewebsumbau könnten für eine zentrale Rolle dieser Zellen im Krankheitsprozess sprechen.

Die Erhöhung der Chemokin- und Zytokinkonzentration [Interleukin- (IL-)5, Eotaxin] sowie die Verminderung von TGF-β1 und die Bildung von „vascular cell adhesion molecule-1“ (VCAM-1) scheinen hierbei eine Schlüsselrolle zu spielen [4, 42].

Die Rezidivhäufigkeit der Polyposis in der Untergruppe der AAS mag durch intrazellulär überlebende, Elektronentransport-defiziente S.-aureus-Subpopulationen (so genannten „small colony variants“, SCVs) zu erklären sein [11, 49, 72]. In dieser Form entgeht der Mirkoorganismus der angeborenen und adaptiven Immunantwort sowie einer Eradikation durch Antibiotika, die hauptsächlich extrazellulär wirken. Möglicherweise trifft der Mikroorganismus auch auf eine gestörte Barriere mit veränderten Abwehrmechanismen (antimikrobielle Peptide; [12]). Die rezidivierende Polyposis bei AAS könnte somit ursächlich durch eine Besiedlung mit S. aureus (SCVs und gestörte Barriere), einer konsekutiven persistenten IgE- (gegen Superantigene) vermittelten eosinophilen (Eotaxin, IL-5, VCAM-1) Entzündungsreaktion bedingt sein. Die Rolle der nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) und ihrer Wirkung mit Verschiebung des Prostaglandin-, Leukotrien-, Thromboxanstoffwechsels durch Eingriff in den Arachidonsäurestoffwechsel (Hemmung der Zyklooxygenase) ist ungeklärt.

Diagnostik

Die Diagnose der ANCA- (Anti-neutrophiler zytoplasmatischer Autoantikörper-)assoziierten Vaskulitiden (WG, CSS) ist zunächst eine klinische und erfordert die interdisziplinäre Zusammenarbeit von Otorhinolaryngologen, Rheumatologen, Neurologen, Ophthalmologen und Radiologen. Zur Klassifizierung der primären Vaskulitiden haben sich die Definitionen des ACR (Tab. 2) und der „Chapel Hill Consensus Conference“ (Tab. 3) bewährt. Differenzialdiagnostisch müssen sie von anderen Vaskulitiden abgegrenzt werden.

Tab. 2

Klassifikationskriterien des ACR

Wegener-Granulomatose [34]

Churg-Strauss-Syndrom [19]

Stomatitis/Rhinosinusitis mit Sekretion und/oder Ulzeration

Asthma

Rundherde, Infiltrate oder Kavernen im Röntgenthorax

Bluteosinophilie

Mikrohämaturie oder Erythrozytenzylinder

Neuropathie

Granulomatöse Entzündung (histologisch)

Lungeninfiltrate

Beteiligung der Nasennebenhöhlen

Extravaskuläre Eosinophilie (histologisch)

2 von 4 Kriterien müssen erfüllt sein

4 oder mehr Kriterien müssen erfüllt sein

Tab. 3

Definition der „Chapel Hill Consensus Conference“ [31]

Wegener-Granulomatose

Churg-Strauss-Syndrom

Granulomatöse Entzündung des Respirationstraktes und nekrotisierende Vaskulitis kleiner bis mittelgroßer Gefäße (d. h. Kapillaren, Venolen, Arteriolen, Arterien)

Eine nekrotisierende Glomerulonephritis ist häufig

Eosinophile und granulomatöse Entzündung des Respirationstraktes und nekrotisierende Vaskulitis kleiner bis mittelgroßer Gefäße

Mit Asthma und einer Eosinophilie assoziiert

Die hals-, nasen- und ohrenärztliche Diagnostik der WG, des CSS und des AAS erfolgt nach der Standardprozedur (Abb. 1). Anamnese und klinische Untersuchung mit Inspektion des Integuments und der einsehbaren Schleimhäute durch Rhinoskopie (anterior/posterior), Otoskopie und Laryngoskopie werden durch die apparative Diagnostik ergänzt. Hierzu zählen Riech- und Geschmacksprüfungen, Hörtests und Elektroneurographie der Hirnnerven. Serologische Untersuchungen klären den systemischen Entzündungsstatus (Eosinophilie, ANCA).

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Abb. 1

Diagnostik entzündlicher Erkrankungen mit Beteiligung im Kopf-Hals-Bereich

Der c(ytoplasmatische)-ANCA gegen Proteinase 3 ist in der frühen Phase der WG (Initialphase) häufig negativ (50%), in der Generalistationsphase in der Regel positiv (>95%; [22]). Die Ergebnisse der ANCA-Messung sind trotz internationaler Standardisierung untersucherabhängig, sodass nur eine Kombination aus ELISA und Fluoreszenzmikroskopie mit Nachweis zytoplasmatischer Fluoreszenz eine verlässliche Sensitivität und Spezifität gewährleistet [10, 24, 25]. Differenzialdiagnostisch kommen bei einem positiven c-ANCA-Nachweis das CSS und Endokarditiden in Betracht. Der Titerverlauf kann zu einer Verlaufsbeobachtung herangezogen werden, da Rezidive mit einem Anstieg des c-ANCA-Titers einhergehen und der Titer bei Patienten in Remission fällt.

Beim CSS findet sich serologisch nicht nur eine Eosinophilie, sondern auch bei etwa 30% der Patienten ein positiver p(erinukleärer)-ANCA gegen Myeloperoxidase. Auch bei Endokarditiden können gelegentlich p-ANCA nachgewiesen werden, und dies muss in die differenzialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Allgemeine serologische Entzündungsparameter [C-reaktives Protein (CRP), Leukozytose] sind unspezifischer und korrelieren geringer mit dem Krankheitsverlauf.

Die histologische Sicherung ist weiterhin „Goldstandard“ beim Verdacht auf eine WG.

Hierbei ist das Granulom, ein mehrere Millimeter großes Knötchen aus Makrophagen, Histiozyten, Epitheloidzellen und vielkernigen Riesenzellen in unterschiedlicher Zusammensetzung, die sich um eine Gewebsnekrose anordnen, von besonderer Bedeutung.

Die Probengröße ist limitierender Faktor. Gewebsstücke von 0,3 cm Größe sind notwendig, um bei der WG die Trias von Granulom, Nekrose und Vaskulitis nachweisen zu können. Nur in 15–25% der Fälle finden sich alle geforderten Kriterien in einer Biopsie. In 50–65% der Proben findet sich ein Kriterium, sodass die klinische Diagnose zumindest unterstützt werden kann [16, 27, 45].

Beim CSS zeigen sich histologisch entzündlich nekrotisierende Granulome der kleinen und mittleren Gefäße mit deutlichem Eosinophileninfiltrat. Wiederholte Untersuchungen sind bei klinischer Diagnose und negativer Histologie notwendig und bei Manifestation im Kopf-Hals-Bereich mit vertretbarem Risiko in Lokalanästhesie zu gewinnen. Eine „Blind-Probeexzision“ aus unauffälligen Schleimhautarealen ist nutzlos.

Bei feingeweblichem Nachweis einer granulomatösen Erkrankung des Kopf-Hals-Bereiches müssen die Differenzialdiagnosen der Tab. 4 bedacht werden. Die Beurteilung durch ein Konsultations- und Referenzzentrum für Vaskulitisdiagnostik, z. B. das Institut für Pathologie, UKSH, Campus Lübeck, kann hierbei hilfreich sein.

Tab. 4

Erkrankungen im Kopf-Hals-Bereich mit Ausbildung von Granulomen

Primär systemische Vaskulitiden

Wegener-Granulomatose, Churg-Strauss-Syndrom

Spezifische Granulomatose

Tuberkulose, Lues, Lepra, Mykosen, Frambösie, Leishmaniose, Rhinosklerom

Unspezifische Granulomatose

Sarkoidose, Cholesteringranulom, Fremdkörperreaktion, Kokainabusus, rezidivierende Polychondritis

Umschriebenes T-Zell-Lymphom

Lymphomatoide Granulomatose

Besiedlungen der Schleimhäute mit Mikroorganismen werden mikrobiologisch nachgewiesen und ggf. antibiotisch behandelt.

Mittels bildgebender Verfahren werden Manifestationen in Nasennebenhöhlen, Mastoid, Orbita und Endokranium aufgedeckt. Im Falle der WG sind diese Untersuchungen den Komplikationen vorbehalten. Beim CSS und der AAS erfolgt die Bildgebung vornehmlich mittels Computertomographie (CT) der Nasennebenhöhlen in koronarer Schichtung. Diese Bildgebung ist bei eindeutigem klinischen Befund eine Vorbereitung auf eine Operation und sollte aufgrund der hohen Strahlenbelastung vor allem der strahlensensiblen Linse streng indiziert werden. Bei Beteiligung des Sinus sphenoidalis und frontalis kann eine sagittale Umrechnung hilfreich sein. Eine Vorbehandlung mit Antibiotika und Kortikoiden führt zum Ausschluss akut entzündlicher und allergischer Veränderungen, welche keiner operativen Therapie bedürfen. Nach solch einer Behandlung sind die anatomischen Engstellen zu beurteilen und die präoperative Planung möglich.

Bei Verdacht auf AAS erfolgt eine Testung auf Salicylatintoleranz.

Dies kann durch eine Provokation (meist unter stationären Bedingungen, da das Risiko eines lebensbedrohlichen Asthmaanfalls besteht) oder eine In-vitro-Testung [58, 71] erfolgen. Die Beurteilung der pulmonalen Beteiligung erfolgt interdisziplinär.

Differenzialdiagnostisch sind bei einer Polyposis nasi et sinuum Tumoren (invertiertes Papillom, Angiofibrom, maligne Tumoren, Meningoenzephalozele, Choanalpolyp) und granulomatöse Erkrankungen (Tab. 4) auszuschließen. Primäre ziliäre Dyskinesien wie das Kartagener-Syndrom (Polyposis, Bronchiektasien, Situs inversus) sowie die Mukoviszidose gehen ebenfalls mit einer Polyposis einher.

Bei der WG mit subglottischen und trachealen Stenosen kommen differenzialdiagnostisch eine Langzeitintubation, Tracheotomie, Kompressionsstenose (Struma), Refluxösophagitis und die „Relapsing Polychondritis“ in Betracht. Die Amyloidose ist eine seltene Differenzialdiagnose zur laryngealen Manifestation der WG.

Therapie

Wegener-Granulomatose, Churg-Strauss-Syndrom

Seit vor einem viertel Jahrhundert die Kombinationstherapie aus Kortikoiden und Cyclophosphamid (Fauci-Schema) eingeführt wurde, stieg die Lebenserwartung der Patienten mit WG auf über 90% [22, 23]. Auch die Manifestationen des CSS im Kopf-Hals-Bereich lassen sich so gut beherrschen. Die Nebenwirkungen dieser Therapie sind beträchtlich (hämorrhagische Zystitis, Blasenkarzinom, Lymphome, myelodysplastisches Syndrom, Immundefekt). Eine kumulative Cyclophosphamid-Dosis von mehr als 100 g erhöht das Risiko für die hämorrhagische Zystitis und Myelodysplasien beträchtlich. Bei Erreichen der Remission kann auf andere Immunsuppressiva wie Azathioprin oder Methotrexat gewechselt werden. In der Initialphase mit alleiniger lokaler Manifestation im Kopf-Hals-Bereich kann im Falle der WG eine Monotherapie mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol versucht werden [22]. In den letzten Jahren wurden Therapieversuche mit „biologicals“ (TNF-α-Blocker, Etanercept, Infliximab, Rituximab usw.) unternommen [33, 66]. Eine abschließende Bewertung kann zur Zeit aufgrund der uneinheitlichen Studienlage nicht erfolgen.

Jede intensive immunsuppressive Therapie muss engmaschig kontrolliert werden, um opportunistische Infektionen, insbesondere eine Pneumocystis-jirovecii- (ehemals carinii) Infektion rechtzeitig zu erkennen. Die prophylaktische Gabe von Trimethoprim/Sulfamethoxazol ist insbesondere bei höheren Steroiddosen angezeigt.

Eine supportive Therapie der Nasenschleimhäute sollte mit NaCl-Spülungen und Nasensalbe erfolgen.

Die Therapie von WG und CSS ist eine medikamentöse.

Jegliche chirurgische Intervention sollte bei aktivem Krankheitsgeschehen Komplikationen vorbehalten sein und erst erfolgen, wenn die konservative Therapie ohne Erfolg bleibt. Eine Nasennebenhöhlenoperation oder Mastoidektomie erfolgt bei orbitalen oder endokraniellen Komplikationen und eine Laryngo-, Tracheo- oder Bronchoskopie mit Bougierung und lokaler medikamentöser Therapie bei Dyspnoe. Im Vergleich zur konservativen Behandlung zeigt die chirurgische Nervendekompression bei Hirnnervenausfällen (N. facialis) keine Verbesserung der Prognose [8, 9, 26, 44, 46].

Die Korrektur der stigmatisierenden Sattelnase (Abb. 2, Abb. 3) kann bei Vollremission über 12 Monate eine Indikation zur Operation darstellen [48].

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00393-008-0324-3/MediaObjects/393_2008_324_Fig2_HTML.jpg
Abb. 2

Patient mit Sattelnase bei Wegener-Granulomatose

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Abb. 3

Blick von rechts in beide Nasenhaupthöhlen (NHH) bei Septumperforation (SP) und vulnerabler Schleimhaut mit Verkrustungen (Patient aus Abb. 2)

Operationen der Nasennebenhöhlen bei chronisch hyperplastischer Sinusitis können bei Vorliegen eines CSS zur lokalen Sanierung erfolgen, falls zusätzlich zur systemischen medikamentösen Therapie topische Kortikoide keinen ausreichenden Effekt zeigen. Eine allergische Rhinitis wird lokal und/oder systemisch medikamentös und/oder mittels Hyposensibilisierung therapiert.

Chronisch-hyperplastisches Sinusitis-Analgetika-Intoleranz-Asthma-Syndrom

Eine Heilung des AAS ist zur Zeit nicht möglich. Bei Nachweis ist zunächst der Versuch einer konservativen Therapie mit Kortikoid-haltigen Lokaltherapeutika gerechtfertigt. Führt dieser zu keiner ausreichenden Linderung der Symptome, können zusätzlich systemische Kortikoide eingesetzt werden. Bakterielle Superinfektionen werden antibiotisch behandelt.

Bleibt die konservative Therapie ohne Erfolg muss eine operative Therapie zur Verbesserung von Ventilation und Drainage der Nasennebenhöhlen erfolgen. Allerdings sind die Rezidivraten auch unter postoperativer Therapie mit Antibiotika, lokalen und systemischen Kortikoiden sowie Antihistaminika hoch. Die pulmonale Situation bessert sich in 75% der Fälle nach operativer Therapie der Nasennebenhöhlen.

Bei bleibender Beschwerdesymptomatik können Erfolge durch Langzeitbehandlung (2–4 Wochen) mit Antibiotika bei guter Verträglichkeit erzielt werden [57]. Solche Therapieprotokolle sind auch bei Patienten mit WG erfolgreich, ohne dass der pathophysiologische Zusammenhang geklärt ist.

Wissenschaftliche Bemühungen werden in Zukunft neue therapeutische Möglichkeiten eröffnen (IL-5-, Eotaxin-Antagonisten?/Beeinflussung des Eicosanoid-Stoffwechsels?) und die Ätiologie des AAS aufdecken.

Fazit für die Praxis

Die Ätiologie der WG und des CSS sowie des AAS ist weitgehend ungeklärt, eine Heilung bisher nicht möglich. Seit Erstbeschreibung der Krankheitsbilder führten die therapeutischen/wissenschaftlichen Erfolge zu einer Verschiebung von lebensbedrohlichen Erkrankungen hin zu chronisch rezidivierenden Verläufen. Die durch die Therapie bedingten unerwünschten Wirkungen sind Ansporn zu weiteren Bemühungen um Aufklärung der pathophysiologischen Zusammenhänge.

Die beschriebenen Systemerkrankungen fordern eine interdisziplinäre Kooperation sowohl in der Diagnostik als auch in der Therapie. Der Otorhinolaryngologe ist hierbei besonders gefordert, da Erscheinungen der Erkrankungen in seinem Fachbereich direkt zugänglich sind und somit mit minimaler Beeinträchtigung des Patienten Diagnostik (Biopsien) und Verlaufsbeurteilungen (Monitoring der Therapie) möglich sind. Frühsymptome sind häufig im Kopf-Hals-Bereich festzustellen. Die Herausforderung besteht darin, unspezifische Symptome seltener Erkrankungen korrekt zuzuordnen. Im Verdachtsfall kann eine Mitbeurteilung in spezialisierten Zentren (Vaskulitiszentrum, http://www.vaskulitis-zentrum.uni-luebeck.de) vorteilhaft sein.

Danksagung

Gefördert durch: DFG Klinische Forschergruppe (KFO) 170: Frühpathogenese der Wegenerschen Granulomatose: Von der natürlichen Abwehr mit Granulombildung zur Autoimmunität.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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