Zeitschrift für Rheumatologie

, 67:295

Infektionsrisiko durch Biologika

Authors

    • Poliklinik für Rheumatologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck
  • S. Schinke
    • Poliklinik für Rheumatologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck
  • W.L. Gross
    • Poliklinik für Rheumatologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck
Leitthema

DOI: 10.1007/s00393-008-0307-4

Cite this article as:
Holle, J., Schinke, S. & Gross, W. Z. Rheumatol. (2008) 67: 295. doi:10.1007/s00393-008-0307-4

Zusammenfassung

Tumor-Nekrose-Faktor- (TNF-)α spielt eine essenzielle Rolle in der Vermittlung und Aufrechterhaltung entzündlicher Prozesse, sowohl bei Autoimmunerkrankungen als auch in der Infektabwehr einschließlich der Granulomformation. TNF-α-Antagonisten sind hocheffektiv in der Therapie der rheumatoiden Arhritis (RA) und weiterer Autoimmunerkrankungen. Sie kompromittieren jedoch die ohnehin durch eine Autoimmunerkrankung reduzierte Infektabwehr, insbesondere bei der Kontrolle von Infektionen, die mit einer Granulombildung einhergehen, wie z. B. der Tuberkulose. Weitere Biologika mit anderen Wirkprinzipien wie Inhibition von Interleukin- (IL-)1 (Anakinra), B-Zell-Depletion (Rituximab) und Blockierung der T-Zell-Kostimulation (Abatacept) sind mittlerweile entwickelt und für die Therapie der RA zugelassen. Nach anfänglicher Skepsis, die insbesondere durch die erhöhte Inzidenz von Tuberkulosereaktivierungen unter TNF-α-Antagonisten geschürt wurde, haben Biologika heute eine feste Rolle in der Anwendung als Immunsuppressiva bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen. Zur Reduktion unerwünschter Nebenwirkungen – vor allem von Infektionen – gibt es heute Richtlinien für Screening-Untersuchungen und Verlaufskontrollen. Die Effizienz dieser Untersuchungen und Kontrollen wurde eindrucksvoll anhand der drastischen Reduktion der Tuberkulosefälle unter der Therapie mit TNF-α-Antagonisten belegt. Diese Übersicht fasst die aktuelle Datenlage hinsichtlich des Infektionsrisikos der Biologika zusammen und gibt Aufschluss über notwendige Screening-Untersuchungen und Verlaufskontrollen vor und unter Therapie, um Nebenwirkungen wie Infektionen zu vermeiden oder frühzeitig zu erkennen sowie Kontraindikationen und Abbruchgründe.

Schlüsselwörter

BiologikaOpportunistische InfektionenTuberkulose

Risk of infection by biologics

Abstract

Tumor necrosis factor (TNF-α) plays an essential role in the orchestration of inflammatory processes including autoimmune disorders, host defence and granuloma formation. TNF antagonists are highly effective in the therapy of rheumatoid arthritis, but they compromise host defence mechanisms, especially concerning bacterial infections inducing granuloma formation, such as tuberculosis. Other biologics have been developed and approved for the therapy of rheumatoid arthritis, e.g. an interleukin (IL-1) blocking agent (anakinra), an antibody that depletes CD20 positive B-cells (rituximab) and an inhibitor of T-cell co-stimulation (abatacept). In spite of initial skepticism regarding side effects, such as an increased risk of infections, biologics now play an essential role in the therapy of autoimmune diseases due to the implementation of efficient screening measures concerning side effects (such as reactivation of tuberculosis). This review summarizes the current available data regarding risk of infection and gives and overview on recommended screening, contraindications and events that require withdrawal of therapy.

Keywords

BiologicsOpportunistic infectionsTuberculosis

Die bisher für rheumatologische Systemerkrankungen (rheumatoide Arthritis/RA, ankylosierende Spondylitis und Psoriasisarthritis) zugelassenen Biologika umfassen die Tumor-Nekrose-Faktor- (TNF-)α-Antagonisten Infliximab, Etanercept und Adalimumab, den monoklonalen CD20-Antikörper Rituximab und Abatacept ein CTLA-4Ig-Fusionsprotein, welches die T-Zell-Kostimulation blockiert. Die unterschiedlichen Wirkprinzipien bedingen möglicherweise unterschiedlichen Nebenwirkungsprofile auch im Hinblick auf das Infektionsrisiko und die Art der Infektion, wie z. B. Reaktivierung einer Tuberkulose unter TNF-α-Antagonisten.

TNF-α-Antagonisten

Struktur und Wirkungsweise

Durch die EMEA („European Medicines Agency“) sind bisher 3 TNF-Antagonisten zugelassen worden (Tab. 1), darunter 2 monoklonale Antikörper (Infliximab, Adalimumab) und das Fusionsprotein aus dem löslichen Rezeptor und der Fc-Region eines humanen Immunglobulin-G- (IgG-)1-Antikörpers (Etanercept). Ferner ist für Certolizumab, ein monoklonales Fab-Antikörperfragment, das kovalent an Polyethylenglykol gebunden ist, die Zulassung zur Therapie des M. Crohn beantragt. Certolizumab war in einer randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie ebenfalls effektiv in der Therapie der RA, Phase-III-Studien werden zurzeit durchgeführt.

Tab. 1

Übersicht über von der EMEA zugelassene Biologika

Substanz/Handelsname

Substanzklasse

Dosis

Halbwertszeit

Wirkungsbeginn

Infliximab

(Remicade®)

TNF-Antagonist

Monoklonaler Antikörper

(chimär Maus/human)

3 mg/kg i. v.

Woche 0, 2, 6 dann alle 8 Wochen

9,8 Tage

7–14 Tage

Etanercept

(Enbrel®)

TNF-Antagonist

sTNFR2-Fc-Fusions-protein

2-mal 25 mg/Woche s. c. oder

1-mal 50 mg/Woche s.c.

4,8 Tage

1–28 Tage

Adalimumab

(Humira®)

TNF-Antagonist

Monoklonaler Antikörper

(human)

1-mal 40 mg alle 14 Tage s. c.

10–18 Tage

1–14 Tage

Rituximab

(Mabthera®)

Anti-CD20 monoklonaler Antikörper

(chimär Maus/human)

1 g 2-mal im Abstand von 2 Wochen oder

4-mal 375mg/m2 im Abstand von 1 Woche i. v.

3–4 Tage

21–288 Tage

Abatacept

(Orencia®)

CTLA-4Ig

CTLA-4Ig-Fusionsprotein

(human)

500–1000 mg (nach Körpergewicht)

Woche 0, 2, 4, dann alle 4 Wochen i. v.

8–25 Tage

≥15 Tage

Infliximab ist ein chimäres Produkt und besteht zu etwa 25% aus Aminosäuren der Maus, welche die VH- und VL-Domänen bilden. Etwa 75% der Aminosäuren sind human. Der humane Anteil von Infliximab besteht aus der CH1- und der Fc-Region. Etanercept ist ein (humanes) gentechnisch hergestelltes Fusionsprotein aus dem extrazellulären Anteil des humanen TNF-α-Rezeptor 2 (TNFR2) und dem Fc-Anteil von humanem IgG-1, während Adalimumab ein humaner Antikörper ist. Certolizumab pegol entspricht einem humanisierten Protein, dessen CDR („complementarity determining regions“) aus der Maus in je eine humane VH- und VL-Domäne eingebettet sind (siehe [28] als Übersichtsarbeit).

Die Rationale für den Einsatz von TNF-α-Antagonisten ergibt sich aus der Tatsache, dass TNF-α bei inflammatorischen (autoimmunen) Vorgängen ein Schlüsselzytokin darstellt und erhöhte Spiegel von TNF-α in Blut und Geweben bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen, wie z. B. bei der RA, der Psoriasisarthritis und bei M. Crohn [28] nachgewiesen werden konnten. Die antientzündliche Wirkung von TNF-α-Antagonisten ist wahrscheinlich vorwiegend auf folgende Mechanismen zurückzuführen:
  1. 1.

    Die Neutralisation von löslichem TNF-α (sTNF-α) und damit die Reduktion von verfügbarem TNF-α für TNF-α-Rezeptoren und

     
  2. 2.

    Interaktion mit und Induktion membran-TNF-α- (mTNF-α-)vermittelter Effekte.

     

Die Interaktion von TNF-α-Antagonisten mit mTNF-α induziert einerseits antagonistische Effekte, indem sie die Interaktion mit TNF-α-Rezeptor 1 und 2 (TNFR1/2) inhibieren, andererseits üben sie über das „reverse signaling“ agonistische Effekte aus, die z. B. Apoptose, Zellaktivierung oder Zytokinsuppression der Zielzelle zur Folge haben können [12]. Ferner induzieren TNF-α-Antagonisten möglicherweise über ihre Fc-Anteile eine komplementvermittelte Zytotoxizität und eine antikörpervermittelte Zytotoxizität.

Infektionsrisiko unter TNF-α-Antagonisten im Allgemeinen

Unter den verfügbaren Publikationen über Infektionen unter den TNF-α-Antagonisten Infliximab und Adalimumab bei Patienten mit RA gibt es eine Metaanalyse aus dem Jahr 2006 (5014 randomisierte Patienten), die 3,6% schwere Infektionen unter TNF-α-Antagonisten und 1,7% in der Kontrollgruppe feststellte [3]. Insgesamt wurden 126 schwere Infektionen in der Gruppe der TNF-α-Antagonisten im Vergleich zu 26 Fällen in der Kontrollgruppe festgestellt. Etanercept wurde in dieser Analyse nicht berücksichtigt. Ferner waren Krankheitsdauer, Krankheitsaktivität und begleitende Basistherapie in den verschiedenen Studien unterschiedlich.

Unter TNF-α-Antagonisten wurden doppelt so viele schwere Infektionen beobachtet wie in der Kontrollgruppe

Später publizierte Daten liegen aus unterschiedlichen nationalen Registern vor. In Schweden wurden von 1999–2003 4167 Patienten mit RA, die eine Anti-TNF-α-Therapie erhielten, registriert. Das Risiko einer Infektion betrug im ersten Jahr der Therapie 1,43% und nahm in den Folgejahren ab [1]. Das Deutsche Biologika-Register stellte ebenfalls ein erhöhtes relatives Risiko für Infektion unter TNF-α-Antagonisten für RA-Patienten fest (2,13–2,16; [22]). Ein große US-amerikanische retrospektive Studie mit RA-Patienten (n=2393, „median follow-up“: 17 Monate) zeigte insgesamt ein 2-fach erhöhtes Risiko unter einem TNF-α-Antagonisten, eine bakterielle Infektion zu erleiden, sowie ein 4-fach erhöhtes Risiko für eine bakterielle Infektion innerhalb der ersten 6 Monate [8].

Die „START Study Group“ untersuchte RA-Patienten unter Infliximab-Therapie und stellte hingegen fest, dass das Infektionsrisiko unter Infliximab in einer Dosis von 3 mg/kg plus Methotrexat (MTX) ähnlich dem unter MTX-Monotherapie war. Ein erhöhtes Infektionsrisiko fand sich lediglich unter 10 mg/kg Infliximab plus MTX [32]. Auch Analysen aus dem „British-Society-for-Rheumatology-Biologics-Register“ zeigten keinen Unterschied in der Rate schwerer Infektion unter der Therapie mit Infliximab, Etanercept, Adalimumab und DMARD-Kontrollen [10]. Eine Übersicht der im Rahmen der in Registern erhobenen Daten zu Infektionsrisiken unter TNF-Antagonisten im Vergleich zu konventionellen Basistherapien gibt Tab. 2. Es muss dabei berücksichtigt werden, dass zusätzlich zu den TNF-α-Antagonisten verabreichte konventionelle Basistherapeutika und/oder Prednisolon das Risiko für eine Infektion (zusätzlich) verstärken können (Tab. 2).

Tab. 2

Infektionsrisiko unter TNF-Antagonisten

Autor, Jahr

Follow-up

Therapie der Patientengruppe mit TNF-α-Antagonist

Therapie der Kontrollgruppe

Infektionsrisiko unter TNF-α-Antagonist/Endpunkt

Listing u. Strangfeld 2005 [22]

Maximal 12 Monate

DMARD + TNF-α-Antagonist

DMARD (kein Biologikum)

Erhöhtes relatives Risiko für Infektionen

(2,13–2,16)

Endpunkt: Infektion (keine weitere Definition)

Curtis u. Patkar 2007 [8]

Median 12 Monate

TNF-α-Antagonist

MTX

2-fach erhöhtes Risiko für Infektionen

Endpunkt: Hospitalisation mit Infektion

Wolfe et al. 2006 [33]

Median 30 Monate

TNF-α-Antagonist

DMARD (kein Biologikum)

Kein erhöhtes Risiko für Pneumonien

aber: erhöhtes Pneumonierisiko unter Prednisolon

Endpunkt: Bericht des Patienten über Infektion

Dixon u. Watson 2006 [10]

Median 15 Monate mit TNF-α-Antagonist;

median 12 Monate mit konventionellem DMRAD

TNF-α-Antagonist

DMARD (kein Biologikum)

Kein erhöhtes Risiko für schwere Infektionen

Endpunkt: Hospitalisation mit Infektion, i. v. Antibiotika, Tod

Dixon et al. 2007 [11]

Unterschiedlich

MTX + TNF-α-Antagonist

DMARD (kein Biologikum)

Kein erhöhtes Risiko für Infektionen

aber: erhöhtes Infektionsrisiko innerhalb der ersten 90 Tage unter TNF-Antagonist („incidence rate ratio“ 4,9%)

Endpunkt: Hospitalisation mit Infektion, i. v. Antibiotika, Tod

Schneeweiss et al. 2007 [27]

15 Monate mit TNF-α-Antagonist;

7 Monate mit konventionellem DMARD

MTX + TNF-α-Antagonist

MTX

Kein erhöhtes Risiko für schwere Infektionen

Endpunkt: Hospitalisation mit Infektion, i. v. Antibiotika, Tod

DMARD „disease modyfying antirheumatic drug“.

Infektionsrisiko unter TNF-α-Antagonisten im Speziellen

Spezielle bakterielle Infektionen (außer Tuberkulose)

Neben dem Risiko für eine Reaktivierung einer latenten Tuberkulose, scheint eine erhöhte Inzidenz für opportunistische Infektionen mit Legionellen, Listerien ssp. und Salmonellen zu bestehen. In Frankreich wird das Risiko einer Legionelleninfektion bei Patienten unter TNF-α-Antagonisten auf 20-fach erhöht im Vergleich zur Normalbevölkerung geschätzt [30]. In Einzelfallberichten werden auch über Infektionen mit Brucellen, Nokardien, Aktinomyzeten und Mykobakterien des MOTT-Komplexes berichtet. Ferner war in einigen Registern auch das Risiko für Weichteil- und Hautinfektionen unter TNF-α-Antagonisten erhöht [10].

Spezielle virale Infektionen: Hepatitis- und HIV-Infektion

Ein vor kurzem erschienener Übersichtsartikel fasst bisher publizierte Fälle von 13 Patienten mit Hepatitis-B-Virus- (HBV-)Infektion unter Therapie mit TNF-α-Antagonisten zusammen, 11 davon traten unter Infliximab und 2 unter Etanercept auf [6]. Ferner kam es unter Infliximab – nicht jedoch unter Etanercept – zu einer Reaktivierung der HBV-Infektion. Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh) empfiehlt in ihren Richtlinien den Einsatz von TNF-α-Antagonisten bei bestehender Hepatitis B nicht. Die Fachinformationen schreiben ein Screening auf HBV vor, sofern ein erhöhtes Risiko für eine Hepatitis B besteht sowie außerdem ein engmaschiges Monitoring für diejenigen Patienten unter TNF-α-Antagonisten, die HBV-Träger sind. Bei Reaktivierung von HBV unter TNF-α-Antagonisten sollte die Therapie beendet werden.

Unter Infliximab kann es zu einer Reaktivierung der HBV-Infektion kommen

Laut mehrerer Fallberichte, einer prospektiven sowie einer placebokontrollierten Doppelblindstudie mit 50 Patienten ist die Anwendung von TNF-α-Antagonisten bei Patienten mit Hepatitis C sicher oder sogar von Vorteil [25]. Die DGRh empfiehlt den Einsatz von TNF-α-Antagonisten bei Hepatitis-C-Patienten aufgrund der mangelnden Datenlage nur nach sorgfältiger Risiko-Nutzen-Abwägung.

Die Datenlage zur Anwendung von TNF-α-Antagonisten bei HIV-infizierten Patienten ist ebenfalls äußerst begrenzt. Mehrere Fallberichte und Fallserien berichten über eine sichere Anwendung von TNF-α-Antagonisten, die zur Therapie entzündlich-rheumatologischer Erkrankungen bei HIV-Patienten mit stabiler CD4+-T-Zell-Zahl (>200/mm3) und niedriger Viruslast (<60.000 Kopien/mm3) angewendet wurden [7]. Unter der Vorstellung, dass TNF-α möglicherweise bei HIV-Patienten eine Krankheitsprogression einer gleichzeitig bestehenden Tuberkulose (TBC) induziert, wurde eine einarmige offene Studie mit 16 Patienten mit HIV und aktiver Lungentuberkulose durchgeführt. Die Studie zeigte stabile CD4-T-Zell-Zahlen und einen Trend zu einem verbesserten Ansprechen der TBC im Vergleich zur (historischen) Kontrollgruppe bei einer 4-wöchigen Anwendung von Etanercept [31]. Über die Anwendung von TNF-α-Antagonisten bei Aids liegen keine Daten vor.

Pilzinfektionen

Bis Januar 2007 wurden 281 Fälle von Pilzinfektionen unter TNF-Antagonisten publiziert [29]. 80% davon traten unter Infliximab, 16% unter Etanercept und 4% unter Adalimumab auf. Zu den häufigsten Infektionen zählten Histoplasmose (30%), Candidose (23%) und Aspergillose (23%; [29]). Auch unter den verschiedenen Pilzinfektionen macht der Anteil der durch Infliximab induzierten Infektionen stets den größten Anteil aus, so z. B. bei den Candidosen: 54 Fälle traten unter Infliximab, 9 unter Etanercept und einer unter Adalimumab auf. Die Infektionen waren unter Infliximab deutlich früher zu verzeichnen (Median 55 Tage), wohingegen die Infektionen unter Etanercept erst nach 144 Tagen (Median) auftraten. Es ist zu berücksichtigen, dass alle diese Patienten mit einer Pilzinfektion neben einem TNF-α-Antagonisten auch mindestens ein weiteres Immunsuppressivum, vor allem ein Glukokortikoid, erhielten.

Tab. 3

Voraussetzungen, Verlaufskontrollen, Kontraindikationen und Abbruchgründe einer Therapie mit TNF-α-Antagonisten. Zusammengestellt nach Empfehlungen der DGRh, den entsprechenden Fachinformationen und [20]. Evidenzen wurden nach Kategorien angegeben, sofern möglich

Untersuchungen vor Therapiebeginn

Allgemeinstatus, Gelenk- und Wirbelsäulenstatus

Laboruntersuchungen: BSG, CRP, großes Blutbild, SGOT, AP, Kreatinin

Röntgenbild des Thorax

Tuberkulinhauttest (THT)

Zeitnahe Röntgenaufnahmen relevanter Gelenke/Wirbelsäulenabschnitte innerhalb der letzten 3 Monate

Verlaufsparameter

Sicherheits- und Aktivitätsparameter nach 1, 2 und 3 Monaten, danach vierteljährlich

Klinisch-rheumatologische Dokumentation (mit validierten Aktivitätsscores) nach 3, 6 und 12 Monaten, danach jährlich

Kontraindikationen/Abbruchgründe

Ernste lokalisierte oder allgemeine akute oder chronisch-aktive Infektion

Aktive Tuberkulose

Panzytopenie

„Lupus-like-Syndrome“

   Anmerkung: Das Auftreten von ANA, Anti-ds-DNS-Antikörpern und ACLA erhöht nicht das Risiko eines medikamenteninduzierten systemischen Lupus erythematodes

Einsatz bei Hepatitis B nicht empfohlen

Einsatz bei Hepatitis C nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung (Erhöhung der Viruslast)

Einsatz bei Herzinsuffizienz mit Vorsicht

Einsatz bei demyelinisierenden Erkrankungen in der Vorgeschichte nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung

Einsatz zusammen mit Anakinra nicht empfohlen (Fachinformation Etanercept und Adalimumab)

Einsatz zusammen mit Abatacept nicht empfohlen (Fachinformation Etanercept)

Anmerkungen

Keine ausreichenden Daten zur Empfehlung der Fortsetzung einer Schwangerschaft

Pausieren eines TNF-α-Antagonisten 2 Halbwertszeiten vor einer Operation

Tuberkulose

TBC-Inzidenz bei Patienten unter TNF-α-Antagonisten

Beobachtungsstudien an RA-Patienten unter TNF-α-Antagonisten zeigen ein erhöhtes Risiko für eine Tuberkulose – insbesondere für eine Reaktivierung – unter Therapie mit allen TNF-α-Antagonisten im Vergleich zu Patienten ohne TNF-α-Antagonisten. Einige Studien zeigen auch erhöhte TBC-Raten von RA-Patienten unter einer Basistherapie ohne TNF-α-Antagonisten im Vergleich zu Gesunden, andere Studien bestätigen diese Ergebnisse nicht:

Vor einer Therapie mit einem TNF-α-Antagonisten müssen Screening-Untersuchungen eine latente TBC ausschließen

Die Inzidenz der TBC-Fälle von Gesunden wird zwischen 6,4/100.000/Jahr bis 21/100.000/Jahr, von RA-Patienten ohne TNF-α-Antagonisten zwischen 6,2/100.000/Jahr bis 95/100.000/Jahr und von RA-Patienten unter TNF-α-Antagonisten zwischen 52/100.000 bis 1893/100.000 angegeben [24]. Die Mehrzahl dieser Daten wurde erhoben, bevor regelhafte Screening-Untersuchungen auf TBC durchgeführt wurden. Dabei ist die Inzidenz der TBC-Fälle (vor Einführung der Screening-Maßnahmen) für Infliximab höher im Vergleich zu Etanercept und Adalimumab, und es war ein hoher Anteil (>50%) von sich extrapulmonal manifestierenden TBC-Reaktivierungen zu verzeichnen [24]. Die Latenz bis zur Reaktivierung einer TBC liegt unter Infliximab deutlich kürzer (eineinhalb Monate, also nach 3 Infusionen) als unter Etanercept (11,2 Monate). Die Tatsache, dass Infliximab eher eine Reaktivierung einer latenten TBC induziert als Etanercept, ist wahrscheinlich dadurch zu erklären, dass die Kontrolle einer latenten TBC durch vor allem lösliches TNF (sTNF-α) vermittelt wird und Infliximab sTNF-α sowohl in einem größeren stöchiometrischen Verhältnis bindet als Etanercept als auch im Komplex mit TNF-α eine höhere Stabilität aufweist als Etanercept, und somit sTNF-α effektiver depletiert [28].

Die Ergebnisse der Beobachtungsstudien führten zur Einführung von Screening-Untersuchungen auf das Vorliegen einer latenten TBC, welche vor Beginn der Therapie mit einem TNF-α-Antagonisten durchgeführt werden muss.

Screening-Untersuchungen vor Therapiebeginn mit TNF-α-Antagonisten

Die DGRh empfiehlt zur Diagnose und Prävention die Durchführung eines Tuberkulinhauttests (THT) und einer Röntgenuntersuchung des Thorax, letzterer innerhalb der letzen 3 Monate vor Beginn der geplanten Anti-TNF-α-Therapie (TBC-Screening, vgl. Tab. 2, Tab. 3). Der THT ist als positiv zu bewerten, sofern eine Induration von >5 mm innerhalb von 72 Stunden auftritt. Bei schwacher Reaktion des THT sollte dieser am kontralateralen Arm wiederholt werden („two step testing“). Hier kann durch Boosterung ein verstärktes Testergebnis auftreten, was in diesem Fall als valide zu bewerten ist. Bei Verdacht auf eine Lungentuberkulose sollte eine invasive (bronchoskopische) mikrobiologische Diagnostik (Kultur, PCR) erfolgen, um eine aktive TBC auszuschließen.

Eine aktive TBC stellt eine absolute Kontraindikation für eine Anti-TNF-α-Therapie dar.

Bei latenter TBC (THT >5 mm oder inaktive tuberkulöse Läsion in der Röntgenaufnahme des Thorax) sollte eine präventive Therapie mit Isoniazid (INH) über 9 Monate (INH-Prophylaxe) durchgeführt werden. Dabei kann mit der Therapie des TNF-α-Antagonisten 4 Wochen nach Beginn der INH-Prophylaxe begonnen werden.

Der THT hat jedoch eine geringe Sensitivität und Spezifität in der Diagnose einer latenten TBC. „Single step testing“ mit einem „cut-off“ von 10 mm Hautinduration führte in einer Pilotstudie mit RA-Patienten zur Detektion von latenter TBC in keinem der Fälle. Durch Festsetzen des „cut-off“ auf 5 mm Hautinduration und Durchführung eines „two step testing“ konnten die Detektionsraten einer latenten TBC deutlich erhöht werden [21]. Die Daten belegen die Bedeutung der korrekten Durchführung des THT gemäß den Empfehlungen.

Die Effektivität der Screening-Untersuchungen und der INH-Prophylaxe konnte mittlerweile anhand mehrerer Studien belegt werden. Eine Sicherheitsanalyse von Adalimumab gibt eine TBC-Inzidenz von 1,3/100 Patientenjahre vor Einführung des Screening und von 0,3/100 nach Einführung des Screenings (Europa) an. Die spanischen Datenbankanalysen ergaben, dass sich nach Einführung des TBC-Screenings und der INH-Prophylaxe (für Patienten mit latenter TBC) die Rate für eine aktive TBC um 83% unter RA-Patienten mit einem TNF-α-Antagonisten reduzierte [5]. Ferner wurde eine 7-fach erhöhte Wahrscheinlichkeit errechnet, eine aktive TBC zu entwickeln, wenn die Screening-Maßnahmen oder eine INH-Prophylaxe trotz latenter TBC nicht durchgeführt wurden [21].

Neue Tests zur Diagnostik der latenten TBC: „T-Cell-Interferon γ Release Assay“ (TIGRA)

Seit kurzem stehen Bluttests, sogenannte „T-Cell-Interferon-γ-Release Assays“ (TIGRAs), zur Diagnostik der latenten TBC zur Verfügung. Prinzip des Tests ist, die Produktion von IFN-γ durch aus dem Spenderblut stammende spezifische T-Zellen nach Stimulation mit bestimmten Antigenen (ESAT6, „early secretory antigenic target of 6 kDa“; CFP-10, „culture filtrate protein of 10 kDa“) von Mycobacterium tuberculosis durch ELISPOT (T-SPOT-TB) oder ELISA (Quantiferon Gold) zu bestimmen. Dabei misst der ELISPOT die Anzahl der spezifischen, IFN-γ produzierenden T-Zellen, während der ELISA die Menge des produzierten IFN-γ detektiert. Die zur Stimulation verwendeten Antigene kreuzreagieren dabei nicht mit Antigenen des BCG-Impfstammes, Kreuzreaktivitäten mit einigen Umweltmykobakterien sind allerdings möglich.

Verschiedene prospektive Studien weisen auf eine höhere Spezifität der TIGRAs im Vergleich zum THT hin [17]. Problematisch ist die schlechte Korrelation der TIGRAs mit THT-Ergebnissen [23] sowie die hohe Rate unterschiedlicher Testergebnisse von TIGRAs untereinander (also von ELISPOT und ELISA; [17]) und eine hohe Rate uneindeutiger Ergebnisse bei der Anwendung von TIGRAs [16]. Nach einer kürzlich publizierten Studie beeinflussen weder Kortikosteroide noch DMARDs die IFN-γ-Produktion, wohl aber eine Medikation mit einem TNF-α-Antagonisten [23]. Zusammenfassend kann zum jetzigen Zeitpunkt keine abschließende Empfehlung hinsichtlich der diagnostischen Wertigkeit der TIGRAs zur Diagnose einer latenten TBC im Vergleich zum THT gegeben werden.

INH-Prophylaxe und Therapie einer aktiven TBC

Wie bereits erwähnt, erfordert die Therapie mit einem TNF-α-Antagonisten bei latenter TBC eine INH-Prophylaxe über 9 Monate, wobei die Therapie mit einem TNF-Antagonisten (in Deutschland) 4 Wochen nach Beginn der INH-Prophylaxe begonnen werden kann. Die DGRh hat bisher keine Richtlinien hinsichtlich Dosis und Überwachung der INH-Prophylaxe herausgeben. Die aktuellen Empfehlungen der „British Thoracic Society“ (BTS) sind in Tab. 4 aufgeführt. Außerdem unterscheiden sich die englischen Screening-Empfehlungen auf eine latente TBC von den deutschen Empfehlungen, da hier ein THT bei Patienten unter Immunsuppression als grundsätzlich nicht verwertbar und damit als verzichtbar gilt, und somit das weitere Procedere im Wesentlichen in Abhängigkeit des Röntgenthoraxbefundes festgelegt wird (vgl. Tab. 4). Diese Empfehlungen sind im Hinblick auf die sich häufig extrapulmonal manifestierende Reaktivierung einer TBC unter TNF-α-Antagonisten jedoch kritisch zu sehen. Die INH-Monotherapie über 6 Monate weist eine geringere Lebertoxizität als die Kombinationstherapie mit Rifampicin auf, der Vorteil der Kombinationstherapie liegt in der kürzeren Dauer und der geringeren Rate an Resistenzentwicklungen [4]. Die Fortführung einer Basistherapie mit MTX unter einer INH-Prophylaxe scheint sicher im Hinblick auf die Hepatotoxizität.

Die Therapie mit einem TNF-α-Antagonisten bei latenter TBC erfordert eine INH-Prophylaxe über 9 Monate

Eine aktive TBC erfordert eine Standardkombinationstherapie (2 Monate INH, Rifampicin, Pyrazinamid und Ethambutol, gefolgt von 4 Monaten INH und Rifampicin) und ist – wie bereits betont – eine Kontraindikation für den Beginn einer Therapie mit einem TNF-Antagonisten [4].

Eine Beobachtungsstudie zeigte, dass bei 6 Patienten nach erfolgreicher Therapie einer TBC-Reaktivierung, die unter einem TNF-α-Antagonisten aufgetreten war, die erneute Anwendung von TNF-α-Antagonisten über ein Follow-up von 18–60 Monaten sicher war [9]. Nach unserer Auffassung ist die Datenlage zu gering, um Empfehlungen hinsichtlich einer erneuten Anti-TNF-α-Therapie nach einer erfolgreich therapierten TBC-Reaktivierung abzugeben.

Rituximab

Struktur und Wirkungsweise

Rituximab ist ein gentechnisch hergestellter monoklonaler chimärer IgG-Antikörper (Maus/Mensch). Die konstanten Regionen bestehen aus humanem IgG-1, während die variablen Regionen aus murinen schweren und leichten Ketten bestehen [15].

Tab. 4

Empfehlungen zur Chemoprophylaxe bei latenter TBC vor Beginn eines TNF-α-Antagonisten nach der „British Thoracic Society“ (BTS)

Medikation

Isoniazid (INH) 5mg/kg/Tag

INH 5mg/kg/Tag plus

Rifampicin (RFP) 10mg/kg/Tag

Therapiedauer

6–9 Monate

3 Monate

Nebenwirkungen

Hepatitis

Hautreaktion

„Lupus-like-Syndrome“

Periphere Neuropathie

Zytopenie

Hepatitis

„Influenza-like-Syndrome“ (RFP + INH)

Nausea (RFP)

Verlaufsparameter

GOT, GPT, Bilirubin monatlich

GOT, GPT, Bilirubin monatlich

Anmerkungen

Vitamin B6 (Pyridoxin) 50 mg/Tag

(Prophylaxe einer INH-induzierten Neuropathie)

Beginn der Therapie mit einem TNF-α-Antagonisten

Nach DGRh: 4 Wochen nach Beginn der Chemoprophylaxe

Nach BTS:

bei radiologischen Veränderungen:

–   verdächtige Läsion im Röntgenthorax/positive Anamnese für extrapulmonale TBC

   plus adäquate antituberkulostatische Therapie in der Vergangenheit:

   Beginn sofort

–   verdächtige Läsion im Röntgenthorax/positive Anamnese für extrapulmonale TBC

   ohne adäquate tuberkulostatische Therapie in der Vergangenheit:

   Beginn nach Komplettierung der Chemoprophylaxe

bei pathologischem oder nicht verwertbaren THT:

   THT nur ohne Immunsuppression verwertbar!

     verwertbarer, pathologischer THT plus unauffälliges Röntgenbild des Thorax oder

   nichtverwertbarer THT plus unauffälliges Röntgenbild des Thorax:

     Risiko-Nutzen-Abwägung einer Chemoprophylaxe

Rituximab bindet spezifisch an das Transmembranantigen CD20, welches ein nichtglykosyliertes Protein ist, das auf Prä-B- und reifen B-Zellen lokalisiert ist. Dieses Antigen wird normalen und malignen B-Lymphozyten exprimiert und ist auf 95% aller Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) des B-Zell-Typs zu finden. CD20 wird außerdem auf sogenannten kurzlebigen Plasmablasten („short-lived plasmablasts“) exprimiert, jedoch nicht auf hämatopoetischen Stammzellen, frühen B-Vorläuferzellen, normalen Plasmazellen und sogenannten langlebigen Plasmazellen („long-lived plasma cells“). Rituximab bindet über sein Fab-Fragment an CD20, sein Fc-Fragment kann durch eine komplementabhängige Zytotoxizität oder antikörperabhängige Zytotoxizität eine Zellyse verursachen. Die Bindung von humanem Komplement C1q an Rituximab sowie komplementabhängige Zytotoxizität und antikörperabhängige Zytotoxizität wurden in vitro nachgewiesen. Rituximab kann außerdem eine Apoptose in Zielzellen induzieren [15].

Die durch Rituximab induzierte B-Zell-Depletion kann bereits nach Verabreichung der ersten Dosis festgestellt werden.

Bei Patienten, die aufgrund einer RA eine Therapie mit Rituximab erhielten, kam es nach initialer Depletion nach etwa 24 Wochen zu einer Normalisierung der peripheren B-Zell-Zahl [15].

Infektionsrisiko unter Rituximab

Bei Patienten, die wegen eines B-NHL eine Rituximab-Monotherapie (375 mg/m2 pro Woche für 4 Wochen) erhalten hatten, trat in 70–80% eine B-Zell-Depletion auf, während eine Abnahme der Immunglobuline nur in einer Minderzahl der Patienten zu verzeichnen war. Infektionen wurden in 30,3% der Patienten dokumentiert (davon 18,8% bakterielle Infektionen, 10,4% virale Infektionen und 1,4% Pilzinfektionen; [15]). Schwere Infektionen einschließlich Sepsis waren in 3,9% zu verzeichnen. Dieses Protokoll (375 mg/m2 pro Woche für 4 Wochen) wird auch bei Vaskulitiden und Kollagenosen angewendet. Leider sind unterschiedlichen Krankheitsentitäten (NHL und Kollagenose/Vaskulitis) im Hinblick auf ihr Infektionsrisiko schlecht vergleichbar. Außerdem kann aufgrund eines fehlenden Kontrollarms nicht festgestellt werden, welcher Anteil am Infektionsrisiko durch Rituximab und welcher durch das B-NHL selbst zurückzuführen ist.

In einer Kombinationschemotherapie, z. B. bei follikulärem Lymphom, konnte in einer Phase-III-Studie nach einer erfolgreichen Induktion mit CHOP oder R-CHOP eine Infektionsrate von 45% in der Rituximab-Erhaltungsgruppe und von 25% in der Beobachtungsgruppe festgestellt werden. Im Rahmen einer primären Kombinationstherapie (R-CHOP), die gegen CHOP in einer Phase-III-Studie beim diffusen großzelligen B-NHL getestet wurden, wurden Infektionsraten von 55,4% bzw. 51% beobachtet [15]. Die Infektionsraten liegen erwartungsgemäß in einer Kombinationschemotherapie deutlich höher.

Eine Metaanalyse von randomisierten kontrollierten Doppelblindstudien mit Rituximab zur Therapie der RA (2-mal 0,5 oder 1 g im Abstand von 14 Tagen) zeigte eine Infektionsrate von 17 schweren Infektionen unter 745 behandelten Patienten und von 6 schweren Infektionen bei 398 Placebo-behandelten Patienten. Insgesamt bestand in dieser Metaanalyse kein signifikant erhöhtes Infektionsrisiko für die Rituximabgruppe [26].

Unter Rituximab sind 2 Fälle mit progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) bei SLE-Patienten und mehrere bei NHL-Patienten beschrieben [15], sie wurden aber auch spontan bei anderen Autoimmunerkrankungen beobachtet.

Screening-Untersuchungen vor Beginn einer Therapie mit Rituximab

Ein generelles Screening auf TBC wird aktuell in einem Update des „Consensus Statement“ [20] zur Therapie von rheumatologischen Systemerkrankungen mit Biologika und auch durch die DGRh nicht empfohlen (Tab. 5). Von einer Rituximab-Gabe bei opportunistischen Infektionen wird abgeraten, eine Röntgenuntersuchung des Thorax vor Therapiebeginn wird als Screening auf Infektionen durch die DGRh jedoch empfohlen.

Von einer Rituximab-Gabe bei opportunistischen Infektionen wird abgeraten

Einzelfälle einer Hepatitis-B-Reaktivierung unter Rituximab bei onkologischen Patienten sind berichtet worden, weshalb ein Ausschluss einer HBV-Infektion vor Beginn der Therapie empfohlen wird. Unterschiedliche Empfehlungen liegen hinsichtlich eines Ausschlusses einer Hepatitis C vor. Dieser wird im Rahmen des „Consensus Statement“ empfohlen. Aufgrund erster vorliegender Daten für eine günstige Beeinflussung der Hepatitis-C-assoziierten kryoglobulinämischen Vaskulitis wird eine Testung auf Hepatitis C vor Rituximab durch die DGRh als verzichtbar erachtet. Eine ausführliche Übersicht über Screening-Maßnahmen, Verlaufskontrollen sowie Kontraindikationen und Abbruchgründe findet sich in Tab. 5.

Tab. 5

Voraussetzungen, Verlaufsparameter, Kontraindikationen und Abbruchgründe für eine Therapie mit Rituximab. Zusammengestellt nach den Empfehlungen der DGRh, der Fachinformation und [20]

Untersuchungen vor Therapiebeginn:

Anamnese, körperliche Untersuchung, Röntgenthorax (DGRh)

Befragung hinsichtlich Grundimmunisierung (Tetanus, Diphterie, Poliomyelitis), ggf. Auffrischung

Gegebenenfalls Vakzinierung gegen Influenza und Pneumokokken

Immunglobuline (Kategorie D)

Hepatitis B und C (Kategorie D, Hepatitis C von DGRh nicht empfohlen)

Periphere B-Zellen (optional, von der DGRh nicht routinemäßig empfohlen)

Verlaufsparameter:

Regelmäßige laborchemische und klinische Überwachung (DGRh)

Regelmäßige Bestimmung der Aktivitätsscores (DGRh)

Regelmäßige Bestimmung der peripheren B-Zell-Zahlen nicht routinemäßig empfohlen (DGRh)

Kontraindikation/Abbruchgründe:

Allergie gegen Bestandteile des Arzneimittels

Aktive, schwere Infektion (Kategorie D)

Schwere Herzinsuffizienz (NYHA IV)

Anwendung von Lebendimpfstoffen unter Rituximab

Anwendung in der Stillzeit und Stillen bis 12 Monate nach der letzten Anwendung von Rituximab

Gleichzeitige Anwendung von Rituximab mit anderen Basistherapeutika außer MTX nicht empfohlen

Wiederholung:

Frühestens 16–24 Wochen nach dem ersten Zyklus

Anmerkungen:

Keine Notwendigkeit eines TBC-Screenings (Kategorie D)

Anwendung in der Schwangerschaft nur, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt

Keine Daten zur sequenziellen Anwendung mit anderen Basistherapeutika einschließlich TNF-α-Antagonisten vorliegend; nach Fachinformation: bei sequenzieller Anwendung engmaschige Kontrolle im Hinblick auf Infektionen; nach DGRh: sequenzielle Anwendung anderer Biologika innerhalb von 5 Monaten zu vermeiden

Abatacept

Struktur und Wirkungsweise

Abatacept ist ein Fusionsprotein, das aus der extrazellulären Domäne des zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigens-4 (CTLA-4) und einem modifizierten Fc-Anteil des humanen IgG-1 besteht [14].

Abatacept konkurriert mit CD28 um die Bindung und CD80 und CD86 auf antigenpräsentierenden Zellen und interferiert damit mit der T-Zell-Kostimulation.

Infektionsrisiko unter Abatacept und Screening-Untersuchungen vor Therapiebeginn

In den placebokontrollierten Studien wurden nach der Fachinformation Infektionen bei 23,2% der Patienten mit Abatacept und bei 19,5% mit Placebo festgestellt. Schwerwiegende Infektionen traten zu 3,0% unter Abatacept vs. 1,9% unter Placebo auf [14]. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2008 zeigte jedoch kein signifikant erhöhtes Risiko für schwere Infektionen unter Abatacept [26].

Unter einer Kombinationstherapie mit TNF-α-Antagonisten oder Anakinra (ASSURE-Studie) lag die Rate der schweren Infektionen allerdings deutlich höher (4,4% vs. 1,5% bei Kontrollen), weshalb eine Kombinationstherapie von Abatacept mit TNF-α-Antagonisten oder Anakinra daher nicht empfohlen wird. Daten zu einer Kombinationstherapie von Abatacept mit Rituximab liegen nicht vor. Außerdem wird empfohlen, Patienten bei Umstellung von einem TNF-α-Antagonisten auf Abatacept bezüglich des Auftretens von klinischen Infektionen zu überwachen.

COPD-Patienten, die Abatacept erhielten, entwickelten mehr unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen (51,1%) im Vergleich zur Placebogruppe (47,1%). Ferner wurden Infektionen der Atemwege häufiger bei Patienten mit Abatacept (10,8%) im Vergleich zur Placebogruppe festgestellt (5,9%). Abatacept sollte daher bei Patienten mit COPD mit Vorsicht eingesetzt werden [19].

Bei COPD sollte Abatacept mit Vorsicht eingesetzt werden

Eine erhöhte Rate an TBC bzw. TBC-Reaktivierungen wurden in den placebokontrollierten Zulassungsstudien nicht beobachtet. Im Mausmodell induzierte die Applikation von Abatacept bei chronischer TBC keine Exazerbationen [2]. Dennoch wird ein Screening auf eine latente TBC wie bei den TNF-α-Antagonisten empfohlen (Tab. 6). Vor Beginn einer Therapie mit Abatacept sollte allerdings eine schwere opportunistische Infektion ausgeschlossen sein.

Tab. 6

Voraussetzung für die Therapie mit Abatacept bei der RA. Zusammengestellt nach der Fachinformation und [20]

Untersuchungen vor Therapiebeginn:

Screening auf TBC (Kategorie D)

Kontraindikation:

Allergie gegen den Wirkstoff oder andere Bestandteile des Arzneimittels

Schwere, unkontrollierte Infektion, opportunistische Infektionen

Kombination mit TNF-α-Antagonisten nicht empfohlen

Lebendimpfstoffe innerhalb von 3 Monaten vor Therapiebeginn/nach Therapieende

Anwendung in der Stillzeit und Stillen bis 14 Wochen nach der letzten Anwendung von Abatacept

Anmerkungen:

Anwendung bei COPD-Patienten mit Vorsicht

Keine Anwendung in der Schwangerschaft, es sei denn, die Anwendung ist unbedingt erforderlich

Keine Studien zur Auswirkungen auf die Fertilität vorliegend

Keine Erfahrungen bei Leber- und Niereninsuffizienz

Anakinra

Struktur und Wirkungsweise

Anakinra ist ein humaner Interleukin- (IL-)1-Rezeptorantagonist, der die biologische Aktivität von IL-1α und IL-1-Rezeptorantagonisten hemmt, indem es kompetitiv die Bindung von IL-1α und IL-1-Rezeptorantagonisten an den IL-1-Rezeptor I hemmt. Dadurch werden IL-1-vermittelte Effekte, wie z. B. die Synthese proinflammatorischer Enzyme, die Induktion von Stickstoffmonoxid und die Herstellung von Prostaglandin E2 und Kollagenasen, gehemmt, was wiederum die entzündliche Erosion von Knorpel und Knochen inhibiert bzw. vermindert [13].

Infektionsrisiko unter Anakinra

Die Anwendung von Anakinra ist mit einer signifikant erhöhten Anzahl an Neutropenien im Vergleich zu Placebo assoziiert (2,4% vs. 0,4%). Vor Beginn der Therapie sowie unter Therapie (Tab. 7) sollten Kontrollen des Differenzialblutbildes erfolgen.

Eine Neutropenie (<1,5×109/l) stellt eine absolute Kontraindikation für Anakinra dar.

Die unter Anakinra beobachteten Neutropenien scheinen jedoch nicht als alleiniger Faktor für ein mögliches erhöhtes Infektionsrisiko verantwortlich zu sein, da neutropene Patienten im Vergleich zu Patienten ohne Neutropenie unter Anakinra keine erhöhte Inzidenz schwerer Infektionen zeigten [13].

Tab. 7

Voraussetzungen, Verlaufsparameter und Kontraindikationen für die Therapie mit Anakinra. Zusammengestellt nach den Empfehlungen der DGRh, der Fachinformation und [20]

Untersuchungen vor Therapiebeginn

Allgemeinstatus, Gelenkstatus (DGRh)

Laboruntersuchungen: BSG, CRP, großes Blutbild, GOT, AP, Kreatinin

Zeitnahe Röntgenuntersuchung der betroffenen Gelenke innerhalb der letzten 3 Monate

Verlaufsparameter:

Laboruntersuchungen: Sicherheits- und Aktivitätsparameter nach 2 und 4 Wochen, dann nach 2 und 3 Monaten, dann vierteljährlich

Klinisch-rheumatologische Dokumentation (mit validen Aktivitätsscores) nach 3, 6 und 12 Monaten, danach jährlich

Röntgenaufnahmen relevanter Gelenke jährlich

Kontraindikation/Abbruchgründe:

Schwere Infektion

Neutropenie (<1,5×109/l)

Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min)

Vakzinisierung mit Lebendimpfstoffen

Anmerkungen:

Reevaluation der Medikation mit Anakinra, wenn nach 16 Wochen keine Besserung eingetreten ist

Kombination mit TNF-α-Antagonisten außerhalb von Studien nicht empfohlen

Keine Daten bezüglich Anwendung in Schwangerschaft und bei Lymphomen und anderen Malignomen

Sichere Kontrazeption erforderlich

Keine Notwendigkeit eines TBC-Screenings (Kategorie D)

Mehrere randomisierte kontrollierte Studien zeigten eine erhöhte Inzidenz schwerer Infektionen unter Anakinra [18, 19], weshalb die Empfehlungen eine schwere Infektion als Kontraindikation bzw. Abbruchgrund aufführen. Die im Rahmen dieser Studien aufgetretenen Infektionen waren vor allem bakteriellen Ursprungs (Pneumonie, Knochen- und Gelenkinfektionen). Opportunistische Pilz- oder Virusinfektionen wurden seltener verzeichnet. In den Empfehlungen noch nicht berücksichtigt ist eine Metaanalyse aus dem Jahr 2008, die ein signifikant erhöhtes Risiko für schwere Infektionen nur unter einer im Vergleich zur Standardtherapie (100 mg/Tag) höheren Dosis Anakinra (>100 mg/Tag) im Vergleich zu einer niedrigeren Dosis oder Placebo [25] nachweisen konnte.

Nach der aktuellen Datenlage besteht kein erhöhtes Risiko für die Reaktivierung von TBC-Infektionen [20], weshalb ein Screening auf TBC zurzeit nicht zwingend empfohlen wird. Aufgrund einer erhöhten Rate schwerer Infektionen unter der Kombinationstherapie von Anakinra mit Etanercept, wird eine Kombination von Anakinra mit TNF-α-Antagonisten ebenfalls nicht empfohlen, zumal die Kombinationstherapie keinen therapeutischen Nutzen erbrachte [20]. Eine Übersicht über die notwendigen Screening-Untersuchungen vor und unter Anakinra stellt Tab. 7 dar. Die Evidenzkategorien können Tab. 8 entnommen werden.

Tab. 8

Evidenzkategorien

Kategorie A

Mindestens eine randomisierte, kontrollierte Studie vorliegend oder Metaanalysen von randomisierten, kontrollierten Studien

Kategorie B

Mindestens eine kontrollierte Studie vorliegend ohne Randomisierung oder eine andere experimentelle Studie oder extrapolierte Empfehlungen aus randomisierten kontrollieren Studien oder Metaanalysen

Kategorie C

Nichtexperimentelle deskriptive Studien wie Vergleichsstudien oder Fall-Kontroll-Studien

Kategorie D

Expertenmeinungen/-empfehlungen

Fazit für die Praxis

Biologika sind unumstritten eine große Bereicherung in der Therapie entzündlich-rheumatischer Systemerkrankungen. Ihr Einsatz sollte jedoch sorgfältig abgewogen und die Screening-Maßnahmen der rheumatologischen Fachgesellschaften streng befolgt werden. Insbesondere der Nutzen eines Screenings auf eine latente Tuberkulose vor Beginn einer Therapie mit TNF-α-Antagonisten ist mittlerweile gut belegt und dient effizient der Reduktion von Infektkomplikationen. Auch die Fortführung von Biologikaregistern, vor allem bei den erst kürzlich zugelassenen Biologika wie z. B. Abatacept, ist zur Aufdeckung und Dokumentation von Infektionsrisiken essenziell.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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