Zeitschrift für Rheumatologie

, Volume 65, Issue 4, pp 275–278

Aktuelle pathophysiologische Aspekte der systemischen Sklerose

Authors

  • T. Krieg
    • Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie, Universität zu Köln
    • Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie, Universität zu Köln
Leitthema

DOI: 10.1007/s00393-006-0066-z

Cite this article as:
Krieg, T. & Hunzelmann, N. Z. Rheumatol. (2006) 65: 275. doi:10.1007/s00393-006-0066-z

Zusammenfassung

Die systemische Sklerodermie ist charakterisiert durch einen chronischen Entzündungsprozess noch ungeklärter Ursache, der mit Beteiligung des Gefäßsystems zu einer vermehrten Ablagerung von Bindegewebsproteinen in den betroffenen Organen führt. Die resultierende Fibrose führt zu Atrophie und Funktionsverlust der betroffenen Organe. Auf Grund der Entwicklung neuer therapeutischer Konzepte im Bereich des Gefäßsystems rückt die Interaktion zwischen Gefäßsystem und Bindegewebe stärker in den Vordergrund. Die wesentlichen Fortschritte der letzten Jahre für das Verständnis der Pathogenese der systemischen Sklerodermie werden in dieser Übersicht dargestellt.

Schlüsselwörter

FibroblastEndothelzelleHypoxieFibroseBindegewebe

Current pathophysiological aspects of systemic sclerosis

Abstract

Systemic scleroderma is characterized by a chronic inflammatory process of unknown etiology resulting in an increased deposition of connective tissue proteins in the involved organs. Involvement of the vascular system and the resulting fibrosis lead to atrophy and malfunction of the involved internal organs and the skin. Due to the development of new therapeutic concepts in particular with regard to the vascular involvement, the interaction between the vascular system and the connective tissue moves increasingly into focus. This review describes the major advancemades during recent years for the understanding of the pathophysiology of systemic scleroderma.

Keywords

FibroblastEndothelial cellHypoxiaFibrosisConnective tissue

Die Pathogenese der systemischen Sklerodermie (systemische Sklerose; SSc) ist gekennzeichnet durch eine vermehrte Ablagerung von Bindegewebsproteinen, in den jeweils von der Erkrankung betroffenen Organen. Ausgangspunkt ist ein Entzündungsprozess noch ungeklärter Ursache, der letztlich unter Beteiligung des Gefäßsystems zu einer Zerstörung und Atrophie betroffener Strukturen mit dem Verlust der Organfunktion führt. Die aus diesen Vorgängen resultierende Fibrose bestimmt wesentlich den Verlauf der Organbeteiligung und die Gesamtprognose der Erkrankung.

Beteiligung genetischer Faktoren

Die Beteiligung genetischer Faktoren für das Krankheitsbild wird durch unterschiedliche Untersuchungen belegt, die zum einen zeigen konnten, dass die Häufigkeit des Nachweises von Autoantikörpern und Autoimmunkrankheiten in betroffenen Familien erhöht ist, zum anderen, dass in bestimmten ethnischen Gruppen wie z. B. den Choctaw-Indianern die SSc deutlich häufiger auftritt als in der übrigen Bevölkerung. Allerdings fehlt bis heute eine klare Definition der genetischen Prädisposition. Die hierzu notwendigen Untersuchungen werden durch die Heterogenität des Krankheitsbildes, die noch unzureichende Klassifikation und seine relative Seltenheit deutlich erschwert [19].

Die Fortschritte der letzten Jahre im Verständnis des der Sklerodermie zugrunde liegenden Krankheitsprozesses, der im Wesentlichen das Gefäßsystem, das Immunsystem und das Bindegewebe erfasst, sollen im Folgenden dargestellt werden.

Beteiligung des Immunsystems an der Pathogenese der systemischen Sklerodermie

Das Vorhandensein spezifischer Autoantikörper ist einer der wesentlichen Befunde bei der Diagnose der Erkrankung in 90% der Patienten.

Hier konnten inzwischen eine ganze Reihe von Autoantikörpern näher charakterisiert werden, die insbesondere für den späteren klinischen Verlauf eine wesentliche Aussagekraft haben ([10]; s. auch Mierau u. Genth in diesem Heft). Die Titerhöhe korreliert jedoch in der Regel nicht mit der Erkrankungsaktivität. Die Synthese dieser Autoantikörper wird allerdings auch nicht durch eine Knochenmarkstransplantation beeinträchtigt, sodass die Antikörper zumeist auch nach der Transplantation nachweisbar bleiben (Dr. I. Kötter, persönliche Mitteilung).

Einzelbeobachtungen aus der Literatur und bei Patienten im Deutschen Netzwerk für Systemische Sklerodermie sprechen dafür, dass die Ausbildung von Autoantikörpern einer klinisch manifesten Krankheitsentstehung vorhergehen kann. Systematische Untersuchungen, wie sie bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes [1] durchgeführt wurden, fehlen jedoch bislang. Die bisherigen Untersuchungen sprechen jedoch nicht dafür, dass diese Autoantikörper bei der SSc im Gegensatz z. B. zu den DNS-AK bei systemischem Lupus erythematodes direkt in die Pathogenese involviert sind. Allerdings gibt es immer wieder Hinweise, dass andere, nichtantinukleäre Antikörper, z. B. antiendotheliale Antikörper [25] eine direkte Rolle in der Pathogenese der Erkrankung spielen könnten.

Auch neuere Untersuchungen im Mausmodell, die eine Abnahme einer fibrosierenden Entzündungsreaktion nach Elimination der B-Zellen beschreiben, weisen daraufhin, dass möglicherweise die Aktivität dieser Zellen für den Krankheitsprozess von größerer Bedeutung sein könnten [20]. Eine erste Studie in Holland nimmt diesen Gedanken auf und setzt CD 20-Antikörper für die Therapie der SSc ein (van Laar, persönliche Mitteilung).

Da T-Zellen wichtige Bestandteile des entzündlichen Infiltrates des betroffenen Gewebes sind, so lassen sich eine ganze Reihe quantitativer (erhöhte Il-2-Serumspiegel) und qualitativer Veränderungen bei aus dem peripheren Blut und Gewebe isolierten T-Zell-Populationen nachweisen. Inwieweit es sich hier um primäre oder sekundäre Veränderungen handelt, konnte jedoch bisher nicht geklärt werden. Auch die Bedeutung des bei Sklerodermiepatientinnen vermehrt nachweisbaren Mikrochimerismus (d. h. der Nachweis persistierender fetaler Zellen im Gewebe) ist noch unklar, trotz anfänglich sehr erfolgversprechender Befunde, die die Auslösung der SSc durch eine Art Graft-versus-host-Reaktion erklären könnten [2].

Neue Aspekte in der Rolle des Gefäßsystems für die Pathogenese

Pathologische Veränderungen des Gefäßsystems, resultierend im Raynaud-Phänomen, gehören zu den ganz frühen Ereignissen in der Krankheitsentwicklung der SSc. Einige Autoren sind der Meinung, dass sie der eigentliche Ausgangspunkt des Krankheitsverlaufes sind.

Gefäßschädigung durch Hemmung endothelialer Wachstumsfaktoren

Eine Rolle für die zu beobachtenden Gefäßschädigungen spielen sicherlich die in den perivaskulären zellulären Infiltraten nachweisbaren aktivierten T-Zellen, die mit Zytokinen wie z. B. TGF-β und Interleukin 4 weitere fibrogene Faktoren wie CTGF („connective tissue growth factor“) und PDGF („platelet derived growth factor“) induzieren. Diese Faktoren können zur Hemmung der Synthese endothelialer Wachstumsfaktoren führen, die notwendig für die Neovaskularisation sind. Ausdruck dieser anti-endothelialen Umgebung ist der Nachweis einer deutlich verminderten Zahl zirkulierender Progenitorzellen der Endothelzellen [18].

Ein weiterer Effekt ist das chemotaktisch gesteuerte Einwandern von Fibroblasten in die direkte Umgebung, verbunden mit der Synthese von MCP-1, das nicht nur als Chemoattraktans wirkt, sondern auch die Kollagensynthese induziert [26]. Neuere Untersuchungen weisen hier darauf hin, dass es offensichtlich auch zu komplexen Veränderungen der Serumspiegel endothelialer Wachstumsfaktoren kommt. So wurden in frühen Stadien der Erkrankung deutlich erhöhte Serumkonzentrationen für VEGF gefunden, wobei höhere Werte mit dem fehlenden Nachweis von Ulzerationen an den Fingern korrelierten [17].

Kein Zusammenhang konnte mit dem die Angiogenese hemmenden Faktor Endostatin gefunden werden [8]. Ein wichtiger Faktor im Zusammenhang mit der gestörten Gefäßversorgung bei dieser Erkrankung ist die Induktion einer Hypoxie [5]. Unter den experimentellen Bedingungen einer Hypoxie werden nämlich mehrere für die Ausbildung einer Fibrose wichtige Gene vermehrt exprimiert [3].

Neben den Veränderungen der Gefäßbildung und Gefäßstruktur ist die gestörte Regulation der Gefäßerweiterung, erkennbar am Raynaud- Phänomen, ein weiterer wichtiger Faktor in der Pathogenese.

Erhöhte Konzentration von Endothelin 1

Es konnte gezeigt werden, dass im Serum von Patienten mit SSc erhöhte Konzentrationen des potenten Vasokonstriktors Endothelin 1 nachweisbar sind [17], die offensichtlich nicht ausreichend durch Vasodilatatoren ausgeglichen werden können. Gerade in der letzten Zeit wird häufig diskutiert, dass Endothelin nicht nur als Faktor zu verstehen ist, der eine Gefäßkontraktion bewirkt, sondern darüber hinaus auch pro-fibrogene Effekte über die Induktion der Synthese von extrazellulären Matrixproteinen und Aktivierung des Bindegewebsstoffwechsels vermittelt [11].

Die Bedeutung humoraler Faktoren für den zu beobachtenden mikrovaskulären Schaden ist schon lange aufgrund der für kultivierte Endothelzellen nachweisbaren Toxizität von Serum der Patienten mit SSc bekannt. Es existieren Hinweise, dass durch molekulares Mimikry kreuzreagierende IgG-Antikörper, die ein Zytomegalovirusprotein binden, Endothelzellen in die Apoptose lenken und damit zu der Rarifizierung kleiner Gefäße beitragen. Durch die beeinträchtigte Gefäßneosynthese kann sich somit der Teufelskreis aus Minderversorgung und resultierender Fibrose kontinuierlich fortsetzen (Abb. 1).
Abb. 1

Darstellung der Interaktion zwischen Endothelzellen und Fibroblasten, die in einem fortschreitenden fibrotischen Prozess resultiert

Neue Entwicklungen im Verständnis der fibrotischen Umbauprozesse der systemischen Sklerose

Das Ausmaß und der Verlauf der Fibrose in den betroffenen Organen sind die entscheidenden prognostischen Faktoren der SSc. Sie werden durch das Ungleichgewicht zwischen der Synthese von extrazellulärer Matrix und ihrem Abbau bestimmt. Eine Reihe von Untersuchungen durch mehrere Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass dermale Fibroblasten dieser Patienten deutlich mehr extrazelluläre Matrixproteine synthetisieren, wobei diese Induktion wesentlich durch Wachstumsfaktoren wie TGF-β und CTGF vermittelt wird (vgl. Abb. 1; [4, 6, 16, 22]). Diese Ergebnisse werden unterstützt und bestätigt durch Untersuchungen u. a. im Modell der so genannten tsk- („tight skin-“) Maus, die sich als eines der bisher besten Tiermodelle des an der Haut ablaufenden Fibroseprozesses erwiesen hat [7].

Darüber hinaus gibt es zunehmend Ergebnisse, die darauf hindeuten, dass die Fibrose durch eine veränderte Quervernetzung von Kollagenmolekülen gekennzeichnet ist, die schließlich in der Gewebeverhärtung resultiert [3, 24]. Diese Untersuchungen sprechen dafür, dass Veränderungen in der posttranslationalen Modifikation der Kollagenmoleküle einen wesentlichen Beitrag zu der entstehenden Fibrose in der SSc leisten. Hingegen haben Untersuchungen über eine mögliche Hemmung des Kollagenabbaus bisher keine eindeutigen Daten erbracht.

Allerdings konnte unsere Arbeitsgruppe vor einigen Jahren zeigen, dass ein Abbauprodukt des quervernetzten Typ-I-Kollagens vermehrt bei Patienten mit SSc nachweisbar ist und eng mit der Ausprägung der Hautbeteiligung korreliert [12]. Diese Untersuchungen konnten inzwischen von anderen Arbeitsgruppen [21] bestätigt werden und korrelieren gut mit der an einer kleinen Gruppe von Sklerodermiepatienten bestimmten renalen Ausscheidung von Kollagenabbauprodukten.

Kollagenabbauprodukte als Marker für die SSc

Zusammengenommen sprechen diese Ergebnisse dafür, dass Abbauprodukte der extrazellulären Matrix, wie z. B. quervernetztes Kollagen-I-Telopeptid, erste verlässliche serologische Marker für die SSc darstellen werden [9]. Bisher war jedoch noch unklar, warum diese Abbauprodukte nachweisbar sind, und ob die Abbauprodukte möglicherweise Ausdruck des Versuchs einer Gegenregulation des Organismus im Rahmen des Bindegewebsstoffwechsels sind. Hier konnten kürzlich veröffentlichte Arbeiten in der Tat zeigen, dass in Tiermodellen, aber auch im menschlichen Serum eine vermehrte Aktivität proteolytischer Enzyme (Matrixmetalloproteinase 9, Cathepsin-K) als möglicher Ausdruck des Versuchs einer endogenen Gegenregulation nachweisbar sind [15, 23].

Fazit für die Praxis

Bisher konnte noch kein Krankheitskonzept für die Entstehung der SSc herausgearbeitet werden, in dem die 3 wesentlichen Pathogenesewege, d. h. Immunsystem, Gefäßsystem, Bindegewebe, schlüssig zusammengeführt werden. Nicht zuletzt durch die Entwicklung neuer therapeutischer Überlegungen, vor allem im Bereich des Gefäßsystems (Endothelin-Antagonisten, Phosphodiesterase-5-Hemmer) rückt die Interaktion zwischen Gefäßsystem und Bindegewebe resultierend in der Fibrose und dem Verlust der Organfunktion stärker in den Vordergrund. Neue Ansätze zu einem besseren Verständnis der Pathogenese sind von umfassenden Expressionsanalysen mittels Genchips zu erwarten, die derzeit an größeren Mengen von Probenmaterial durchgeführt werden, um der klinischen Variabilität dieser heterogenen Erkrankung Rechnung zu tragen. Die Entdeckung und das Verständnis neuer in die Pathogenese involvierter Gene wird dann hoffentlich den Weg für neue therapeutische Ansätze dieser schweren chronischen Erkrankung bereiten.

Danksagung

Diese Arbeit wurde unterstützt durch das BMBF Projekt Nr. 01GM0310.

Interessenkonflikt

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