, Volume 36, Issue 6, pp 500-513

Neutrophil myeloperoxidase revisited: it's role in health and disease

Rent the article at a discount

Rent now

* Final gross prices may vary according to local VAT.

Get Access

Zusammenfassung

Die menschliche Myeloperoxidase (MPO; EC 1.11.1.7) ist eine spezifische Haem-(Fe3+)-Peroxidase, welche hochkonzentriert in den azurophilischen Granula der Neutrophilen vorkommt. Ihre Aminosäure und genomische Sequenz wurde bereits geklärt, und rekombinierte MPO wird inzwischen aus genetisch-manipulierten Säugerzellen hergestellt. Diese Peroxidase hat eine einmalige Chlorinationsaktivität, welche Hypochlorsäure (HOCl) aus Wasserstoffperoxid und Chloridanionen, aber auch aus Chlor und monoatomarem Chlor generieren kann. Durch eine Interaktion mit anderen Neutrophilenzymen und Reaktion mit den Produkten der Neutrophilaktivierung produziert MPO auch andere reaktive Sauerstoffabkömmlinge (Singlett-Sauerstoff, das Hydroxylradikal, Nitrosyl und Nitrylchlorid…). In Phagolysosomen bewirkt MPO zusammen mit der NADPH-Oxidase und Proteasen die Zerstörung der ingestierten Organismen, indem es sich an die Wände der Mikroorganismen bindet und HOCl vor Ort produziert, welches besonders gegen die Polysaccharidkapseln aktiv ist. Die MPO-Aktivität beeinflußt die Übermittlung des Zellsignals (Aktivierung von NF-κB, Chlorination der Tyrosylreste auf essentiellen Enzymen…) und moduliert verschiedene Funktionen der Zellen: es vermindert die Killeraktivität der NT-Lymphozyten und verstärkt, nach Internalisation die mikrobielle Aktivität der Makrophagen. MPO wird von Endothelzellen aufgenommen. Ein MPO-Mangel stellt die häufigste Form des Neutrophil-Lyosom-Enzymmangels dar, tritt aber meistens ohne eine offensichtlich erhöhte Anfälligkeit gegen Infektionen oder eine veränderte Entzündungsantwort auf. MPO wird für die Oxidierung und Chlorination von niedrigdichten Lipoproteinen, welche in der frühen Phase der Atherosklerose eine Rolle spielen, verantwortlich gemacht. In von übermäßiger und unkontrollierter Entzündung charakterisierten Erkrankungen kann MPO ins extrazelluläre Milieu freigesetzt werden, wo es zytotoxisch auf benachbarte Zellen wirkt und Gewebe und Proteine oxidiert (Thioloxidierung, Oxidierung und Chlorination von Lipiden und Aminosäuren…). Außerhalb der Neutrophilen wird die MPO-Aktivität rasch durch Proteine inhibiert, aber aktives MPO wird auch in der broncho-alveolären Spülflüssigkeit bei Patienten mit akuter Lungenverletzung gemessen. Dieses spezifische Enzym entwickelt daher eine Doppelrolle, sowohl hinsichtlich der essentiellen Hostprotektion, wenn es in Phagozyten wirksam ist, als auch von Hostschäden, wenn es in das extrazelluläre Milieu freigesetzt wird.

Summary

Human myeloperoxidase (MPO; EC 1.11.1.7) is a specific heme (Fe3+) peroxidase, present in high concentrations in the azurophilic granules of neutrophils. Its amino acid and genomic sequences have been elucidated, and recombinant MPO is produced from genetically engineered mammalian cells. This peroxidase has the unique activity of chlorination, generating hypochlorous acid (HOCl) from hydrogen peroxide and chloride anion, but also chlorine and monoatomic chlorine. By interacting with other enzymes of neutrophils and reacting with the products of neutrophil activation, MPO also produces other reactive oxygen species (singlet oxygen, hydroxyl radical, nitrosyl and nitryl chloride, etc.). In phagolysosomes, MPO acts together with NADPH oxidase and proteases for the destruction of the ingested organisms, by binding to the microorganism walls and producing locally HOCl, which is particularly active against the polysaccharidic capsules. MPO activity influences the transduction of the cellular signal (activation of NF-κB, chlorination of tyrosyl residues on essential enzymes, etc.) and modulates the functions of cells: it decreases the killer activity of NT lymphocytes and, after internalization, it enhances the microbial activity of macrophages. MPO is taken up by endothelial cells. MPO deficiency is the most common neutrophilic lysosomal enzyme deficiency, but usually without apparent increased susceptibility to infection or altered inflammatory response. MPO has been recognized to be responsible for the oxidation and chlorination of low density lipoproteins, contributing to the early stage of atherosclerosis. In disease with excessive and uncontrolled inflammatory reaction, MPO can be released in the extracellular milieu where it becomes cytotoxic for neighboring cells (oxidant stress) and oxidizes tissues and proteins (thiol oxidation, oxidation and chlorination of lipids and amino acids, etc.). Out of the neutrophil, the activity of MPO would be quickly inhibited by proteins; however, active MPO has been measured in broncho-alveolar lavage fluids from patients with acute lung injury. This specific enzyme, thus, presents a double role of essential host protection when acting into the phagocytes and of host damage when released in the extracellular milieu.

Eingegangen: 3. September 1998 Akzeptiert: 4. Januar 1999