Der Ophthalmologe

, Volume 108, Issue 2, pp 124–131

Anti-VEGF-Therapie der exsudativen AMD

Prognostische Faktoren für den Therapieerfolg

Authors

    • AugenabteilungSt.-Franziskus-Hospital
  • A. Lommatzsch
    • AugenabteilungSt.-Franziskus-Hospital
  • M. Zeimer
    • AugenabteilungSt.-Franziskus-Hospital
  • M. Gutfleisch
    • AugenabteilungSt.-Franziskus-Hospital
  • G. Spital
    • AugenabteilungSt.-Franziskus-Hospital
  • D. Pauleikhoff
    • AugenabteilungSt.-Franziskus-Hospital
Originalien

DOI: 10.1007/s00347-010-2210-z

Cite this article as:
Heimes, B., Lommatzsch, A., Zeimer, M. et al. Ophthalmologe (2011) 108: 124. doi:10.1007/s00347-010-2210-z

Zusammenfassung

Hintergrund

Das Ziel war es, eventuelle prognostische und prädiktive funktionelle oder morphologische Charakteristika für individuelle Visusergebnisse unter Anti-VEGF-Therapie bei exsudativer AMD zu definieren.

Patienten/Methode

Bei 128 Patienten dieser Gruppe wurden das bestkorrigierte Sehvermögen, die makuläre Netzhautsensitivität, die Netzhautdicke im OCT und Autofluoreszenzmuster (AF) erhoben.

Ergebnisse

Augen mit einem schlechten Ausgangsvisus und klassische CNV erzielten den größten Visusgewinn, während Augen mit einem initial guten Visus diesen primär stabilisierten. Es bestand keine Korrelation zur initialen Netzhautdicke, jedoch war eine veränderte AF mit einem ausbleibenden Visusgewinn assoziiert.

Schlussfolgerung

Bei geringer Aussagekraft der übrigen Parameter kam der foveolären AF eine größere Bedeutung als prädiktiver Faktor zu. Initiale Schäden im Bereich des retinalen Pigmentepithels und der Netzhaut können für einen ausbleibenden Visusgewinn ursächlich sein.

Schlüsselwörter

Anti-VEGF-TherapieExsudative AMDPrognostische FaktorenAutofluoreszenzMikroperimetrie

Anti-VEGF therapy of exudative AMD

Prognostic factors for therapy success

Abstract

Background

The aim of the study was to evaluate possible prognostic and predictive factors (morphologic and functional) of the individual visual gain/decline after anti-VEGF therapy of exudative AMD.

Patients/methods

Best corrected visual acuity (VA), microperimetric sensitivity (RS), retinal thickness (RT) and autofluorescence pattern (AF) were documented in128 patients with exudative AMD.

Results

Eyes with classic choroidal neovascularization (CNV) had the best visual gain but still remained at a lower level. Eyes which initially had the lowest VA had the largest gain and those with good initial VA could maintain this level. There was no correlation between RT and visual outcome. Eyes with initially normal AF had a significantly greater visual gain.

Conclusions

The type of CNV, initial VA, RS and the initial RT were only of limited usefulness, while the initial foveal AF was most important predictive factor. This may indicate that preexisting changes and irreversible damage in the outer retina and/or retinal pigment epithelium are responsible for the resulting VA after therapy.

Keywords

Anti-VEGF therapyExudative AMDPrognostic factorsAutofluorescenceMicroperimetry

In Phase-III–Studien konnte die therapeutische Effektivität der Anti-VGEF-Therapie mit Ranibizumab (Lucentis®) bei Patienten mit einer exsudativen AMD eindrücklich nachgewiesen werden [3, 9, 12, 13]. Dieser Effekt war bereits innerhalb der ersten 3 Monate eindeutig sichtbar. Subgruppenanalysen zeigten allerdings, dass dieser im Mittel resultierende Visusanstieg nicht bei allen Patienten zu beobachten war. Zwar zeigten etwa zwei Drittel der Patienten die positive Visusantwort, jedoch war bei den übrigen Patienten lediglich eine Stabilisierung bzw. eine leichte Visusminderung trotz der Injektionstherapie zu beobachten [12].

Das Ziel der vorliegenden Auswertung war es, die prognostische Relevanz verschiedener funktioneller morphologischer Charakteristika zu untersuchen und ihre prädiktive Aussagekraft für die individuelle therapeutische Visusantwort nach einer Anti-VEGF-Therapie bei der exsudativen AMD zu analysieren. Hierzu wurden im Rahmen einer retrospektiven, monozentrischen und unmaskierten Untersuchung die Visusverläufe vor der Therapie und nach 3 Injektionen miteinander verglichen und mit morphologischen Charakteristika wie dem angiographischen Typ der exsudativen AMD des initialen Sehvermögens, der mit der Mikroperimetrie gemessenen initialen retinalen Sensitivität sowie der durch die Netzhautdicke im OCT und die zentrale makuläre RPE-Autofluoreszenz (AF)gemessenen initialen subretinalen und intraretinalen Flüssigkeit registriert. Die Analyse der foveolären AF wurde in die Analyse einbezogen, da dieses Charakteristikum ein Anhaltspunkt für die Integrität der äußeren Netzhaut und des retinalen Pigmentepithels (RPE) sein kann [3, 6, 8, 11, 14, 15].

Patienten und Methode

In dieser Untersuchung wurden 128 Augen von 128 Patienten (79 Frauen, 49 Männer; mittleres Alter 76 Jahre +/-6,4 Jahre) mit unterschiedlichen Typen der exsudativen AMD (24 normal überwiegend klassische CNV, 56 okkulte CNV mit nachgewiesener Krankheitsprogression, 48 seröse Pigmentepithelabhebungen mit okkulter CNV oder RAP) retrospektiv aufgenommen, die über eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 60,8 Wochen beobachtet worden waren. Nach 12 Wochen war das Kollektiv noch vollständig nachzuboebachten, an der Visite nach 9 Monaten nahmen noch 70%, an derjenigen nach 1 Jahr noch 59% der Patienten teil. Da die beobachteten Augen aus dem Beginn nach der Ranibizumab-Zulassung zur Anti-VEGF-Therapiezeit stammten, waren einzelne Auge mit PDT vorbehandelt (15 Augen) oder wiesen eine längere Anamnese der Erkrankung vor Therapiebeginn auf.

Das bestkorrigierte Sehvermögen (Visus in logMAR) wurde registriert und in 4 Gruppen (≤0,4 logMAR [entsprechend ≥0,4 in Dezimal], 0,5–0,6 [0,25–0,32 in Dezimal], 0,7–0,8 [0,16–0,2] und ≥0,9 [≤0,12 in Dezimal]) unterteilt. Die zentrale Netzhautsensitivität wurde mittels Mikroperimetrie (Nidek) bestimmt, und die erhaltenen Werte der zentralen 4° (9 Messpunkte) wurden als Mittelwert ausgewertet. In Abhängigkeit von dieser initialen zentralen makulären Sensitivität wurden sie in 2 Gruppen aufgeteilt (≥4 dB vs. <4 dB). Als weiterer Parameter für die vaskuläre Permeabilität der assoziierten CNV wurde die foveale Netzhautdicke im OCT bestimmt (Stratus OCT, Zeiss Meditec). Die retinale Netzhautdicke wurde hierbei als durchschnittliche Dicke in den zentralen 100 µm bestimmt, und die erhaltenen Werte wurden in 2 Gruppen (<300 µm vs. ≥300 µm) unterteilt. Mit dem Heidelberg-Retina-Angiograph II (HRA II) wurde die foveale Autofluoreszenz (AF) bestimmt. Die Autofluoreszenzbilder wurden hierbei nach Standardbedingungen erhoben. Die erhaltenen AF-Muster wurden im Bereich der zentralen foveolären 500 µm analysiert. Hierbei wurde die foveale AF in „normal“ gegenüber „verändert“ (fokal vermehrte oder verminderte foveale Autofluoreszenz) unterteilt, wie es in einer früher beschriebenen Studie als relevant dargestellt wurde ([3, 6, 8, 14, 15]; Abb. 1a,b,c,d). In einer vorhergehenden Untersuchung von Heimes et al. wurde 2008 eine Reliabilitätsprüfung für AMD-Patienten unter einer Bevacizumab-Therapie durchgeführt. Nach einer gemeinsamen Einarbeitungszeit führten 2 Befunder eine Einteilung vorgegebener Aufnahmen (n=95) unabhängig voneinander durch (Interuntersucherreliabilität) und Befunder 1 zudem zu einem späteren Zeitpunkt eine weitere Untersuchung (Intrauntersucherreliabilität). In der Kategorie, die berücksichtigt, ob die Fundusautofluoreszenz in den zentralen 500 µm verändert oder unverändert ist, lag das Kappa zwischen den verschiedenen Untersuchern bei 0,78 und das für die Intrauntersucherreliabilität bei 0,85. Dies wurde als gut zufriedenstellendes Ergebnis gewertet und die Beurteilung der zentralen 500 µm als reliabel eingestuft [8].

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00347-010-2210-z/MediaObjects/347_2010_2210_Fig1_HTML.jpg
Abb. 1

Aufnahmen des HRA II mit unveränderter (a,b) und veränderter Autofluoreszenz (c,d) innerhalb der zentralen 500 µm

Alle Augen wurden dreimal mit Ranibizumab (Lucentis®) alle 4 Wochen initial behandelt, und danach wurden jeweils 3 weitere Injektionen nach Kriterien modifiziert nach der PrONTO-Studie bei Reaktivierung appliziert [7]. Diese schlossen eine Injektionsindikation bei Zunahme der zentralen Netzhautdicke um mehr als 100 µm und/oder persistierender oder neuer sub- oder intraretinaler Flüssigkeit und/oder einer Sehverschlechterung um mindestens 1 Zeile mit Flüssigkeit im OCT und/oder einer neuen zentralen Blutung und/oder einem angiographisch neuen aktiven Anteil ein. Initial und auch alle 3 Monate während der Nachbeobachtungszeit wurden die beschriebenen funktionellen und morphologischen Parameter erhoben und registriert. Die Differenz zwischen dem initialen und dem Dreimonatsvisus wurde als Parameter für die Effektivität der Behandlung herangezogen, und diese wurde verglichen zwischen den oben beschriebenen unterschiedlichen Gruppen in Bezug auf den Typ der CNV, das initiale Sehvermögen und die initiale Mikroperimetrie, die initiale OCT-Netzhautdicke und die initiale foveale AF.

Darüber hinaus wurde die gesamte Patientengruppe in Abhängigkeit von der erzielten Visusänderung vor Therapie und nach 3 Monaten in 4 Gruppen unterteilt (Tab. 1). Diese 4 Gruppen mit unterschiedlichem Visusverlauf wurden bezüglich der unterschiedlichen funktionellen und morphologischen Parameter verglichen, um prädiktive Faktoren für diesen unterschiedlichen Visusverlauf zu analysieren.

Tab. 1

4 Quantile wurden eingeteilt gemäß der Visuszunahme im Rahmen des ersten Injektionszyklus beginnend mit dem größten Visusanstieg

Visusanstieg in logMAR

n

Mittelwert

SD

Quartil 1

32

-0,44

0,14

Quartil 2

38

-0,15

0,05

Quartil 3

33

0,00

0,00

Quartil 4

14

+0,25

0,13

SD Standardabweichung

Die Ergebnisse wurden unter Verwendung deskriptiver Statistik mit Mittelwerten, Standardabweichungen sowie Wilcoxon-Tests, Mann-Whitney-U-Tests und multifaktoriellen Varianzanalysen für wiederholte Messungen (rmANOVA) erhoben. Es wurden die MedCalc-Software (Version 11.0.1.0.) und SAS (Statistical Analyses Software, Relase 9.1) verwendet.

Ergebnisse

Im Mittel erhielten die Patienten im Beobachtungszeitraum 3,6 Injektionen innerhalb 6 Monaten und 4,9 Injektionen innerhalb von 12 Monaten. Die Latenz bis zur zweiten Injektionsserie betrug 38 Wochen, bis zur dritten 75 Wochen.

Da ein potenzieller Visuserfolg bei der Anti-VEGF-Therapie mit Ranibizumab (Lucentis®) bei Patienten mit einer exsudativen AMD bereits nach 3 Monaten (Upload-Phase) sichtbar wird [3], wurde die Differenz zwischen dem initialen Visus und demjenigen nach 3 Monaten (4 Wochen nach der letzten Injektion) als Parameter zur Beurteilung der Effektivität der Therapie herangezogen. Eine Übersicht zum Ausgangsvisus versus 12-Wochen- und Einjahresvisus gibt Abb. 2.

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00347-010-2210-z/MediaObjects/347_2010_2210_Fig2_HTML.gif
Abb. 2

Im nachfolgenden Punktdiagramm ist der Ausgangsvisus (x-Achse) gegenüber dem Visus nach 12 Wochen (Stern) und demjenigen nach 1 Jahr (graue Markierung) aufgetragen

Ausgangsmesswerte

Diejenigen Augen, die zu Beginn den geringsten Visus aufwiesen, konnten die größten Visusgewinne zeigen. Bedacht werden muss hier der Untergrenzeneffekt, gemäß dem ein guter Ausgangswert sich natürlich weniger steigern kann als ein schlechter Wert und umgekehrt. Aber auch die Augen mit besserem initialen Visus zeigten noch einen mittleren Visusanstieg und hatten einen besseren Endvisus (Abb. 3). Bezüglich der AMD-Untergruppen zeigten die Augen mit einer klassischen CNV den größten Visusanstieg, allerdings von einem deutlich niedrigeren Niveau ausgehend und nicht den besseren Endvisus der anderen Gruppen erreichend (Tab. 2). Ebenso zeigten die Augen mit einer besseren Netzhautsensitivität einen größeren Visusanstieg (0,1 vs. 0,17 logMAR innerhalb von 12 Wochen; Tab. 2). Da aber bei allen Parametern ein deutliches Überlappen der Gruppenverläufe zu beobachten war, müssen alle genannten Parameter letztendlich als sehr ungenaue Prognoseparameter für den Visusverlauf angesehen werden. Ebenso zeigte der Visusverlauf bei den beiden OCT-Gruppen (≥300 µm oder <300 µm) einen Visusanstieg, wobei dieser bei initial dünnerer Netzhaut größer war (Tab. 2). Der größte und signifikante Unterschied bezüglich des Visusverlaufs in den ersten 3 Monaten war hingegen bei der Unterteilung bezüglich des initialen foveolären AF-Musters zu beobachten (Abb. 4a). Eine Übersicht der Ausgangsparameter gemäß der Autofluoreszenz ist in Tab. 1 dargestellt. Ein Visusgewinn wurde hierbei vor allem bei der Gruppe der Augen festgestellt, die initial eine unveränderte, normale foveoläre AF zeigten, während Augen mit einer veränderten foveolären AF häufiger keinen Visusanstieg erfuhren (Abb. 4a,b,c). In Tab. 3 ist eine Übersicht der Ausgangsparameter der Untergruppen gegenüber der Autofluoreszenz zusammengestellt. Ein signifikanter Unterschied ist hierbei vor allem zwischen der Mikroperimetrie und der Autofluoreszenz zu finden. Die beobachteten Effektivitätsunterschiede blieben – bei gleichen Wiederbehandlungskriterien und vergleichbarer Anzahl an Injektionen in allen Gruppen (im Mittel 4,9 Injektionen in einem Jahr) – auch während der weiteren Behandlungszeit bestehen.

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00347-010-2210-z/MediaObjects/347_2010_2210_Fig3_HTML.gif
Abb. 3

Die Visusergebnisse nach Gruppen des Ausgangsvisus zeigen im Verlauf einen signifikanten Unterschied mit p>0,001 (ANOVA)

Tab. 2

Übersicht der Sehschärfen in den verschiedenen Gruppierungen mit Angabe des Signifikanzniveaus im ersten Jahr. (Varianzanalyse für wiederholte Messungen rmANOVA)

logMAR prä

logMAR 12 Wochen

logMAR 0,5 Jahre

logMAR 1 Jahr

n

Mittel-wert

Standard-abweichung

n

MW

SD

n

MW

SD

n

MW

SD

prmANOVA

Alle

128

0,68

0,31

128

0,55

0,32

96

0,59

0,33

76

0,68

0,37

p<0,001

Gruppen des Ausgangsvisus

≤0,4

33

0,32

0,08

33

0,30

0,20

22

0,36

0,25

20

0,45

0,20

0,5–0,6

30

0,50

0,02

30

0,42

0,15

22

0,50

0,32

17

0,50

0,28

0,7–0,8

22

0,71

0,02

22

0,55

0,23

17

0,60

0,26

12

0,78

0,40

≥0,9

43

1,06

0,12

43

0,82

0,33

35

0,79

0,31

27

0,92

0,34

p<0,001

Angiographische Diagnose

Klassisch

24

0,85

0,26

24

0,65

0,31

18

0,62

0,35

14

0,85

0,38

Okkult

56

0,60

0,30

56

0,47

0,33

41

0,52

0,31

38

0,59

0,31

PED

48

0,69

0,31

48

0,59

0,31

37

0,67

0,35

24

0,72

0,41

P=0,01

Ausgangsmikroperimetrie

<4 dB

74

0,77

0,31

74

0,67

0,33

54

0,71

0,35

42

0,78

0,38

≥4 dB

54

0,55

0,26

54

0,38

0,24

42

0,44

0,25

34

0,55

0,32

p<0,001

Ausgangs-OCT

<300 µm

55

0,62

0,28

55

0,50

0,26

39

0,55

0,33

29

0,60

0,31

≥300 µm

73

0,73

0,32

73

0,58

0,36

57

0,62

0,34

47

0,72

0,40

p=0,12

Autofluoreszenz

Veränderte AF

66

0,69

0,31

66

0,66

0,34

48

0,71

0,35

36

0,80

0,39

Unveränderte AF

62

0,66

0,31

62

0,43

0,27

48

0,47

0,27

40

0,57

0,30

p<0,001

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00347-010-2210-z/MediaObjects/347_2010_2210_Fig4_HTML.gif
Abb. 4

a Visus nach Autofluoreszenz. Der Visusverlauf gemäß der initialen Autofluoreszenz ergibt bei nicht ähnlichem Ausgangsvisus (p=0,6; Mann-Whitney-U-Test) nach 12 Wochen mit p<0,001 sowie im Verlauf für das erste Jahr mit p=0,01 (ANOVA) einen signifikanten Unterschied. b Der Visus nach 1 Jahr unterscheidet sich noch immer signifikant gegenüber der Autofluoreszenzgruppe (p=0,01; Mann-Whitney-U-Test). c Trägt man den initialen Visusanstieg getrennt nach der Autofluoreszenz auf, so zeigt sich ein größerer Visusgewinn für Patienten mit einer unveränderten Autofluoreszenz, welche mit p<0,001 (Mann-Whitney-U-Test) signifikant ist

Tab. 3

Gegenüberstellung der Ausgangswerte von angiographischem Subtyp, Ausgangsvisus, Netzhautdicke und Mikroperimetrie vs. Autofluoreszenz

Veränderte AF

Unveränderte AF

pchi quadrat

Diagnose

Klassisch

12

12

Okkult

27

29

PED

27

21

0,71

Ausgangsvisus

≤0,4

19

14

0,5–0,6

10

20

0,7–0,8

12

10

≥0,9

25

18

0,15

OCT

OCT <300 µm

27

28

OCT ≥300 µm

39

34

0,76

Mikroperimetrie

Mikro <4 dB

46

28

Mikro ≥4 dB

20

34

0,009

Ein signifikanter Unterschied der genannten Kategorien war nur für die Ausgangmikroperimetrie zu erkennen: Patienten mit einer besseren Ausgangsmikroperimetrie hatten signifikant häufiger eine zentral unveränderte Autofluoreszenz (p=0,009; Chi2-Test)

Messwerteverlauf

Um den potenziellen Effekt und die Gewichtung der genannten Parameter bezüglich ihrer Relevanz für den eventuellen Visuserfolg detaillierter und genauer zu differenzieren, wurde in einem zweiten Analyseschritt eine Stratifizierung der Augen nach dem Ausmaß der Visusänderung zwischen dem initialen und dem Dreimonatsvisus vorgenommen (Tab. 1; Abb. 5a). Hierbei zeigten die Gruppen 1 und 2 den größten Visusanstieg (um 0,44 und 0,15 logMAR), wobei bei der Gruppe 1 der Ausgangspunkt deutlich niedriger war. Die Augen in beiden Gruppen zeigten im Mittel nach 3 Monaten einen Visus von 0,5. Demgegenüber war bei den Gruppen 3 und 4 lediglich eine Stabilisierung (Gruppe 3, ±0,0 logMAR) bzw. eine leichte Visusminderung (Gruppe 4, 0,25 logMAR) zu beobachten. Der mittlere Visus betrug in beiden Gruppen nach 3 Monaten rund 0,1. Bei dem Wiederbehandlungsschema analog zur PrONTO-Studie war zudem in allen Gruppen mit zunehmender Behandlungsdauer eine leichte Visusminderung zu beobachten.

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00347-010-2210-z/MediaObjects/347_2010_2210_Fig5_HTML.gif
Abb. 5

a Quartile des Visusanstiegs innerhalb der ersten 12 Wochen, beginnend mit dem Quartil des größten Visusanstiegs, welche signifikante Unterschiede im Visusverlauf zeigen. b Dargestellt ist die Netzhautdicke initial und nach 12 Wochen vs. die Visusgewinnquartile. In allen Quartilen ist eine signifikante Abnahme der retinalen Dicke nachzuweisen, vor der Behandlung besteht ein gerade nicht mehr signifikanter Unterschied zwischen der Netzhautdicke der verschiedenen Quartile (p=0,07), welcher nachher nicht mehr nachzuweisen ist (p=0,24). c Quantile vs. Diagnose: Der angiographische Subtyp der CNV zeigt keinen signifikanten Zusammenhang mit den Visusgewinnquartilen (p=0,1). d Quantile vs. Autofluoreszenz: Patienten mit unveränderter fovealer Autofluoreszenz gehören häufiger zu den Quartilen mit einem größeren Visusgewinn (p<0,001)

Die Reduktion des Netzhautödems war in allen vier Gruppen gleich und konnte die unterschiedlichen Visusverläufe nicht erklären (Abb. 5b). Vielmehr zeigten alle Augen eine deutliche Reduktion des intraretinalen Ödems und der subretinalen Flüssigkeit hin zu einer fast normalen Netzhautdicke. Auch die Verteilung der angiographischen Subtypen war in allen Visusverlaufsgruppen ähnlich (Abb. 5c). Allerdings zeigte sich auch bei dieser Analysestrategie die vorhandene oder veränderte Integrität der foveolären AF als primär unterschiedlicher Faktor. Während die Gruppen 1 und 2 – die Augen dieser Gruppe hatten einen Visusanstieg erfahren – in über 70% der Augen eine unveränderte, normale foveoläre AF aufwiesen, zeigten die Augen der Gruppen 3 und 4 in etwa 80% der Augen eine veränderte foveoläre AF (Abb. 5d). Demzufolge hat auch in dieser Analyse die initiale foveoläre AF den größten Aussagewert, um den individuellen Visusverlauf prospektiv einzuschätzen. Der Unterschied im Visusverlauf zwischen den Augen mit normaler und veränderter foveolärer AF war auch im weiteren Follow-up gleichbleibend zu beobachten (Abb. 4)

Die initiale foveoläre AF besitzt den größten Aussagewert, um den individuellen Visusverlauf prospektiv einzuschätzen

Diskussion

Aufgrund des Studiendesigns einer retrospektiven, unmaskierten Analyse des Visusverlaufs mit heterogenem Follow-up der Beobachtungsgruppe sind die Langzeiteffekte dieser Studie sicher nur begrenzt mit prospektiven Studien vergleichbar. Dennoch war in der vorliegenden Auswertung des Visusverlaufs nach einer Anti-VEGF-Therapie bei unterschiedlichen Typen der exsudativen AMD erneut der Visusanstieg im Mittel nach einer Injektionstherapie mit Ranibizumab (Lucentis®) sichtbar. Dieser mittlere Visusverlauf in den ersten 3 Monaten war vergleichbar mit dem Visusverlauf aus den Zulassungsstudien [2, 4, 5, 9, 10, 13]. Eine anschließende differenzierte Analyse der prognostischen Wertigkeit einzelner Parameter für den Visusverlauf unter der Therapie ergab allerdings, dass weder der Ausgangsvisus noch die initiale Netzhautsensitivität, die Art der CNV-Läsion oder das Ausmaß der Netzhautdicke (OCT) von zentraler Bedeutung für den Visusverlauf waren. Es zeigte sich zwar bei allen Parametern, dass bessere Ausgangslagen (besserer initialer Visus, geringeres Netzhautödem im OCT, bessere Netzhautsensitivität in der Mikroperimetrie) mit einer höheren Chance auf ein besseres Ergebnis nach der Therapie assoziiert waren, aber aufgrund der großen Überlappungen waren die Unterschiede statistisch nicht signifikant, sodass die genannten Faktoren für die unterschiedliche Visusantwort nach einer Anti-VEGF-Therapie bei exsudativer AMD nicht als prognostisch ausschlaggebend angesehen werden können. Dennoch deutet dieses Ergebnis bereits darauf hin, dass initiale Schäden im Bereich der Netzhaut und des RPE individuell unterschiedlich reversibel und letztendlich für das Ergebnis nach der Therapie von zentraler Bedeutung sind.

Initiale Schäden im Bereich der Netzhaut und des RPE sind individuell unterschiedlich reversibel und für das Therapiergebnis entscheidend

Lediglich das Vorliegen einer normalen oder veränderten foveolären Autofluoreszenz zeigte bereits bei dieser Analyse einen signifikanten Unterschied in der resultierenden Visusantwort. Nur Augen mit einer normalen fovealen Autofluoreszenz zeigten in dieser Subgruppenanalyse einen mittleren Visusanstieg, während bei Augen mit einer veränderten Autofluoreszenz in der Fovea primär eine Stabilisierung zu beobachten war. Auch dies deutet auf die klinische Relevanz eventueller initialer Schäden in der zentralen Netzhaut oder dem RPE für die zu beobachtende Visusantwort nach der Anti-VEGF-Therapie hin (s. unten).

Untergruppen

Um die Relevanz der erwähnten Faktoren weiter zu spezifizieren, wurde die Gesamtgruppe in Quartile unterteilt, die anhand der unterschiedlichen individuellen Visusantwort (Differenz zwischen Initial- und Dreimonatsvisus) gebildet worden waren. Hierbei zeigten 2 Quartile einen deutlichen Visusanstieg, während 2 andere Quartile primär eine Stabilisierung des Sehvermögens oder eine leichte Visusminderung unter der Therapie erlebten. Da in allen Gruppen eine vergleichbare Reduktion der mittleren Netzhautdicke auf nahezu Normalwerte zu beobachten war, hat dieser Antipermeabilitätseffekt bei den unterschiedlichen Visusantworten keine alleinige Bedeutung. Es kann allerdings bei der Therapie mit Ranibizumab (Lucentis®) von einem relativ maximal möglichen Antipermeabilitätseffekt ausgegangen werden. Auch die Verteilung der angiographisch differenzierten AMD-Typen war in allen Quartilen relativ ähnlich. Somit scheint auch dieses Charakteristikum der exsudativen AMD nicht für den unterschiedlichen Visusverlauf verantwortlich zu sein. Vielmehr war allein die Analyse des initialen foveolären Autofluoreszenzmusters ein wichtiger prädiktiver Faktor. Die Augen in den beiden Quartilen mit einem Visusanstieg zeigten signifikant häufiger eine normale foveoläre Autofluoreszenz gegenüber den beiden Quartilen mit einer Visusstabilisierung bzw. einem Visusverlust. Dies deutet erneut darauf hin, dass – wie auch bereits in früheren Studien gezeigt [8] – dieses Charakteristikum als klinischer Hinweis für visusrelevante Faktoren unter der Anti-VEGF-Therapie angesehen werden kann.

Autofluoreszenz

Eine veränderte Autofluoreszenz kann hierbei verschiedene Ursachen haben. Zum einen können intraretinale zystische Veränderungen wie bei der diabetischen Makulopathie zu einem veränderten foveolären Autofluoreszenzmuster führen. Zum anderen können aber auch Unterschiede in der Lipofuszinakkumulation in den RPE-Zellen wie z. B. bei der geographischen Atrophie ein unregelmäßiges Erscheinungsbild der foveolären Autofluoreszenz hervorrufen. Bei beiden Faktoren wäre demnach eine veränderte foveoläre Autofluoreszenz ein klinischer Hinweis auf präexistierende zelluläre Schäden in der äußeren Netzhaut oder dem retinalen Pigmentepithel. Weitere Korrelationen mit hochauflösenden HD-OCT-Befunden könnten hier eine weitere strukturelle Differenzierung dieses scheinbar bedeutenden Faktors für die Visusprognose bei der Anti-VEGF-Therapie ergeben.

Unterschiede im Alter und im Vernarbungsgrad der CNV-Läsionen waren ebenfalls mit unterschiedlichen foveolären Autofluoreszenzmustern assoziiert [6]. Somit könnte die Tatsache, dass in dieser Auswertung primär zusammengefasste Augen aus der Anfangszeit nach der Zulassung von Ranibizumab (Lucentis®) und somit „ältere“ und teilweise vorbehandelte Läsionen erfasst wurden, eine ältere RPE-Ursache für die veränderte Autofluoreszenz zur Folge haben, als dies in heutiger Zeit bei sofort behandelten Patienten der Fall sein sollte.

Darüber hinaus konnte in experimentellen Studien gezeigt werden, dass die VEGF-Stimulation an der apikalen Seite von RPE-Zellen in Zellkulturen zu einer verminderten Flüssigkeitsrestistenz und „Dichtigkeit“ des RPE durch Verlust von „tight junctions“ führt [1]. Falls der Verlust von „tight junctions“ assoziiert ist mit der Beeinträchtigung der polaren Charakteristiken des retinalen Pigmentepithels, wäre ein Verlust an Funktion der darüberliegenden Photorezeptoren vorhersagbar. Demnach bestünde ein zusätzlicher Effekt einer Anti-VEGF-Therapie evtl. auch in der Wiederherstellung der RPE-Polarität und in der Folge in einer Verbesserung der Photorezeptorfunktion, während dies bei Verlust von RPE-Zellen nicht der Fall wäre. Die unterschiedliche Visusantwort in Abhängigkeit vom foveolären Autofluoreszenzmuster könnte zum Teil auch hier ihre Erklärung finden.

Fazit für die Praxis

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die beschriebenen Ergebnisse der Visusverläufe nach Anti-VEGF-Therapie bei der AMD darauf hinweisen, dass der CNV-Typ, das initiale Sehvermögen, aber auch das Ausmaß der Reduktion der intra- und subretinalen Flüssigkeit nur bedingt mit dem visuellen Therapieerfolg korrelieren. Vielmehr scheint das Ausmaß der initialen Schäden im Bereich der foveolären Netzhaut und des RPE für den eintretenden Visusverlauf unter der Injektionstherapie von größerer Bedeutung zu sein. Es ist deshalb eine wichtige Aufgabe weiterer Studien, genauere Parameter für die Abschätzung dieser initialen Schäden zu definieren. Nur hierdurch scheint eine Abschätzung der individuellen Visusprognose bereits vor der Therapie möglich. Außerdem könnten sich bei der Charakterisierung dieser initialen Schäden eventuell neue additive neuroprotektive Therapiestrategien für Patienten ergeben, die trotz der Anti-VEGF-Therapie eine weitere Visusminderung erfahren. Die Weiterentwicklung der Anti-VEGF-Therapie bei der exsudativen AMD in diese Richtung bleibt sicherlich die wichtige klinische Herausforderung der nächsten Jahre.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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