Der Ophthalmologe

, Volume 104, Issue 1, pp 21–27

Wirksamkeit neuer Fluorchinolone gegenüber der bakteriellen Normalflora der Bindehaut

Authors

    • Universitätsaugenklinik der Ludwig-Maximilians-Universität München
    • Zentrum für Augenheilkunde, Universitätsklinikum der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität
  • M. Eder
    • Universitätsaugenklinik der Ludwig-Maximilians-Universität München
  • M. S. Blumenkranz
    • Department of OphthalmologySchool of Medicine, Stanford University
  • V. Klauss
    • Universitätsaugenklinik der Ludwig-Maximilians-Universität München
  • C. N. Ta
    • Department of OphthalmologySchool of Medicine, Stanford University
  • H. M. de Kaspar
    • Universitätsaugenklinik der Ludwig-Maximilians-Universität München
    • Department of OphthalmologySchool of Medicine, Stanford University
Leitthema

DOI: 10.1007/s00347-006-1453-1

Cite this article as:
Koss, M.J., Eder, M., Blumenkranz, M.S. et al. Ophthalmologe (2007) 104: 21. doi:10.1007/s00347-006-1453-1
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Zusammenfassung

Hintergrund

25 Antibiotika einschließlich der neuen Fluorchinolone Levofloxacin, Gatifloxacin und Moxifloxacin wurden gegenüber der bakteriellen Normalflora der Bindehaut getestet.

Patienten und Methoden

Es wurden Bindehautabstriche bei insgesamt 160 Patienten (Median: 74 Jahre, Mittelwert: 71 Jahre) der Universitätsaugenklinik Stanford/USA vor Kataraktoperation abgenommen. Die daraus kultivierten Bakterienstämme wurden auf ihre antibiotische In-vitro-Empfindlichkeit mit dem Agardiffusionstest nach Kirby-Bauer getestet.

Ergebnisse

Von 256 isolierten Bakterienstämmen waren 201 (79%) koagulasenegative Staphylokokken (KNS), 26 Staphylococcus aureus, 15 Streptokokken der Gruppe D sowie 14 gramnegative Stäbchen. 100 der 256 Stämme (39%) wurden als multiresistent (resistent gegen mehr als 5 Antibiotika) eingestuft. Die aufsteigende Reihenfolge der Resistenzrate (RR) der KNS betrug: Gatifloxacin=Moxifloxacin<Gentamycin=Tobramycin=Levofloxacin=Neomycin<Ciprofloxacin=Ofloxacin<Erythromycin. Die RR von Staphylococcus aureus und der gramnegativen Stäbchen war niedrig und wies bezüglich der getesteten Antibiotika untereinander keine signifikanten Unterschiede auf. Die Streptokokken der Gruppe D wiesen insgesamt eine hohe Resistenzrate (RR über 30%) gegenüber den Antibiotika mit Ausnahme von Gatifloxacin, Levofloxacin oder Moxifloxacin auf. Bei allen Bakterien wurden hohe Resistenzraten (50%) gegenüber Erythromycin nachgewiesen.

Schlussfolgerungen

Trotz einer hohen Prävalenz multiresistenter Bakterienstämme zeigten die Fluorchinolone der neuen Generation eine außerordentlich hohe Wirksamkeit gegenüber den koagulasenegativen Staphylokokken und den Streptokokken der Gruppe D.

Schlüsselwörter

Konjunktivale BakterienFluorchinoloneKirby-BauerResistenzmuster

The effectiveness of the new fluoroquinolones against the normal bacterial flora of the conjunctiva

Abstract

Background

Our aim was to determine the antibiotic susceptibility of the preoperative conjunctival bacterial flora against 25 commonly used antibiotics, especially the new fluoroquinolones levofloxacin, gatifloxacin, and moxifloxacin.

Patients and Methods

The Kirby-Bauer disk-diffusion technique was used to test for the in vitro antibiotic susceptibility of conjunctival bacterial strains isolated from 160 patients (median=74 years, mean=71 years) undergoing cataract surgery at the Department of Ophthalmology, Stanford University, CA, USA.

Results

Among the 256 bacteria isolated, 201 (79%) were coagulase-negative staphylococci (CNS), 26 Staphylococcus aureus, 15 Streptococcus group D and 14 gram-negative rods. A total of 100 of these 256 strains (39%) were classified as multiresitant (resistant to ≥ five antibiotics). The resistance rate (RR) of commonly used antibiotics for all CNS was: gatifloxacin=moxifloxacin<gentamycin=tobramycin=levofloxacin=neomycin<ciprofloxacin=ofloxacin<erythromycin. The RR for S. aureus and the gram-negative rods was low and insignificant in comparison to the other antibiotics tested. None of the Streptococcus group D were resistant to gatifloxacin, levofloxacin, or moxifloxacin, however, they were highly resistant (RR over 30%) to the other antibiotics. Some 50% of the bacteria were resistant to erythromycin.

Conclusion

Newer generation fluoroquinolones provide excellent efficacy against coagulase-negative staphylococci and Streptococcus group D despite a high number of multiresitant bacteria.

Keywords

Conjunctival bacteriaFluoroquinoloneKirby-BauerResistance pattern

Topisch applizierte Antibiotika werden in der Augenheilkunde bei akuten Augeninfektionen zur Verringerung der virulenten Gesamtbakterienzahl verwendet. Andererseits werden topische Antibiotika einige Tage vor intraokularen Operationen mit antiseptischen Lösungen (wie beispielsweise Povidon-Jod) kombiniert um eine bestmögliche Reduktion der Gesamtbakterienzahl des Auges zum Zeitpunkt der Operation zu erreichen [2, 31]. Auf diesem Wege soll eine Verschleppung von Mikroorganismen aus dem Bindehautsack und der Lidregion in das Augeninnere unterbunden werden [4, 17, 25, 28].

Fluorchinolone und deren Wirkung durch Hemmung der bakteriellen Topoisomerase I/II

Die Fluorchinolone haben sich innerhalb der letzten Jahre in der Augenheilkunde besonders in der Therapie der bakteriellen Keratitis etabliert. Aufgrund ihres breiten Wirkungsspektrums, v. a. im grampositiven Bereich, wird die präoperative Anwendung empfohlen, um die Häufigkeit postoperativer Infektionen nach intraokulären Eingriffen zu senken [18, 20]. In den letzten Jahren wurde intensiv eine Antwort auf die Frage nach effektiveren Tropfschemata im Rahmen von prospektiven Studien gesucht (u. a. in München: Posterpreis an Miño de Kaspar et al.,“Comparison of Levofloxacin and iodine prophylaxis versus iodine alone for intraocular surgery: A prospective randomized study“, Jahrestagung der European Society of Cataract and Refractive Surgeons ESCRS, 2005, Lissabon und Stanford/USA [31]).

Der Wirkungsmechanismus der Fluorchinolone ist degenerativ bakterizid durch Hemmung des essenziellen bakteriellen Enzyms DNA-Gyrase bzw. DNA-Topisomerase II (in Deutschland auch als „Gyrasehemmer“ bezeichnet). Parallel zu der weiten Verbreitung der Gyrasehemmer in der Augenheilkunde ist in den letzten Jahren zunehmend über resistente Bakterienstämme berichtet worden [1, 9, 11, 16, 27]. Die häufige Verwendung der Fluorchinolone der 2. Generation (Ciprofloxacin, Ofloxacin) wird als eine der Hauptursachen dafür angesehen [1, 9, 12, 16].

Die Resistenz gegenüber Fluorchinolonen scheint mit einer Zunahme der Prävalenz von multiresistenten Stämmen einherzugehen (d. h. gegenüber mehreren Antibiotikagruppen zugleich) [26]. Deswegen wurden im Frühjahr 2003 durch die Food and Drug Administration (FDA) in den Vereinigten Staaten die neuen Fluorchinolone, die die zusätzliche Eigenschaft einer Hemmung der Topoisomerase IV besitzen, als Augentropfen zur Behandlung von bakterieller Konjunktivitis zugelassen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist der Vergleich der In-vitro-Wirksamkeit von 25 häufig verwendeten Antibiotika einschließlich der neuen Fluorchinolone Levofloxacin, Gatifloxacin und Moxifloxacin.

Patienten und Methoden

Im Rahmen zweier prospektiver Studien zur Frage nach Reduktion der Bakteriengesamtzahl im Bindehautsack nach dreitägiger Ofloxacingabe [31, 32] wurden nach Genehmigung durch die lokale Ethikkomission präoperative Bindehautabstriche von Patienten abgenommen, die sich im Zeitraum von Januar 2002 bis Oktober 2002 einer Kataraktoperation an der Augenklinik der Stanford University (Kalifornien/USA) unterzogen.

Kirby-Bauer-Agardiffusionstest

Um die In-vitro-Antibiotikawirksamkeit an den isolierten Bakterienstämmen zu untersuchen, wurde der Kirby-Bauer Agardiffusionstest verwendet [3], der in der Routinediagnostik bei schnellwachsenden Bakterienstämmen am besten geeignet ist. Dabei wurden die Agarplatten (1. Müller Hinton 2 ohne Kochblut für Staphylococcus -Spezies und die gramnegativen Stäbchen, 2. Müller Hinton mit 5% Kochblut für Streptococcus -Spezies) mit einer Lösung des entsprechenden Bakterienstamms einheitlich bestrichen und Papierplättchen mit bekannter Konzentration der jeweiligen Antibiotika auf der Agaroberfläche platziert. Die Agarplatten wurden bei 35ºC für 24 h inkubiert. Die Kirby-Bauer-Technik wurde in Abstimmung mit den Richtlinien für Diffusionstestverfahren des „National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)“ durchgeführt [29].

Das Wachstum eines Bakterienstamms im Umfeld des Antibiotikaplättchens führt zu einem Hemmhof, innerhalb diesem die Antibiotikumkonzentration die Hemmkonzentration übersteigt. Der Durchmesser zeigt nach Berücksichtigung der Richtlinien des NCCLS an, ob ein Bakterium empfindlich, mäßig empfindlich bzw. teilresistent oder resistent auf jedes einzelne der 25 getesteten Antibiotika reagiert.

Ein Stamm wurde als „empfindlich“ gewertet, wenn dieser bei Anwesenheit von 4 oder weniger Antibiotika kein Wachstum oder nur mäßig empfindliches Wachstum zeigte. Im Gegensatz dazu wurde ein Stamm als „multiresistent“ definiert, wenn sich in Anwesenheit von mindestens 5 verschiedenen Antibiotika Wachstum zeigte. Auf eventuelle „Doppelhalos“ (bei gleichzeitigem Vorhandensein zweier verschiedener Bakterienstämme auf einer Agarplatte) in der Resistenzbestimmung wurde besonders geachtet und die Resistenztestung bei den Bakterienstämmen getrennt wiederholt, bis ein eindeutiges Ergebnis erreicht wurde. Die Identität der Bakterien war dabei zuvor nativ per Zellkultur und Mikroskopie, durch Gramfärbung bzw. zur Unterscheidung zwischen koagulasenegativen Staphylokokken und Staphylococcus aureus durch einen Koagulasetest festgestellt worden.

Es wurde der Chi2-Vierfeldertest bzw. der McNemar-Test mit Hilfe des Statistikprogrammes BiAS für Windows, Version 8.2, epsilon-Verlag, Hochheim/Darmstadt (1989–2006) zur Erhebung eines signifikanten Wirksamkeitsunterschieds verwendet.

Ergebnisse

Insgesamt konnten 256 Bakterienstämme von 160 Patienten über die Bindehautabstriche isoliert werden. Bei 124 von 256 (48,4%) Bakterienstämmen war bei den Patienten keine antibiotische Substanz vor Abnahme des Bindehautabstriches angewendet worden (baseline). Die Ergebnisse dieser Untergruppe wurden bereits an anderer Stelle publiziert [23]. In 132 von 256 Fällen konnten nach dreitägiger Applikation von Antibiotika (51,6%) noch Bakterienstämme isoliert und getestet werden. Insgesamt wurden koagulasenegative Staphylokokken (KNS) mit 201 Stämmen am häufigsten nachgewiesen. 26 Stämme Staphylococcus aureus, 15 Streptokokken der Gruppe D, 5 Pseudomonas aeruginosa und 9 Stämme gramnegativer Stäbchen konnten isoliert werden. Da bei 60 der 160 Patienten mehr als ein Bakterienstamm vorhanden war, konnten von einzelnen Patienten bis zu 6 verschiedene Bakterienstämme untersucht werden (Abb. 1).
Abb. 1

Patienten mit individuell unterschiedlich vielen Bakterienstämmen. Zum Beispiel gab es 100 Patienten, bei denen jeweils 1 Bakterienstamm nachgewiesen werden konnte, bzw. 34 Patienten, bei denen 2 Stämme nachgewiesen wurden

Alle Bakterienstämme wurden jeweils nach der Anzahl positiven Wachstumsverhaltens in Anwesenheit von 25 Antibiotika (Kirby-Bauer-Technik) in eine multiresistente (MR) oder eine empfindliche (E) Gruppe eingeteilt (Tab. 1). Das Gesamtbakterienkollektiv bestand aus einer auf Antibiotika empfindlichen Gruppe mit n=156/256 (61%) und einer multiresistenten Gruppe mit n=100/256 (39%). Die Verteilung der empfindlichen und der multiresistenten Stämme in der unbehandelten bzw. in der vorbehandelten Gruppe (Bindehautabstrich nach dreitägiger Ofloxacingabe) war statistisch ohne signifikanten Unterschied (p>0,05 im McNemar Test).
Tab. 1

Unterteilung der verschiedenen Bakterien in eine empfindliche (156/256; 60,9%) und multiresistente Gruppe (100/256; 39,1%) – Resistenz gegenüber ≥5 Antibiotika

Bakterien

Empfindlich

Multiresistent

(n=156)

(n=100)

Koagulasenegativer Staphylococcus

131

70

Staphylococcus aureus

23

3

Streptococcus der Gruppe D

0

15

Pseudomonas sp

0

5

Sonstige gramnegative sp

2

6

Stenotrophomonas maltophilia

0

1

Der überwiegende Teil der empfindlichen Bakterien (n=154; Abb. 2) bestand aus grampositiven Kokken. Dabei konnten in 31 Fällen grampositive, vollständig empfindliche Stämme dokumentiert werden. Am häufigsten (n=53) wurden Bakterienstämme mit Resistenz gegen nur ein einziges Antibiotikum nachgewiesen, bei denen es sich in 45 von 53 Fällen (85%) um eine Penizillinresistenz handelte. Im Gegensatz dazu konnten Keime mit vielfachem Resistenzverhalten ermittelt werden, wie z. B. bei einem gram-positiven Stamm mit dem ausgeprägtesten Resistenzverhalten gegenüber 19 von 25 getesteten Antibiotika (Tab. 2). Bei diesem multiresistenten Streptococcus der Gruppe D konnte einzig die antibiotische Wirksamkeit von Mezlocillin, Imipenem, Vancomycin, Levofloxacin, Moxifloxacin und Gatifloxacin nachgewiesen werden. In der Gruppe der gramnegativen Bakterien zeigten 12 Stämme Multiresistenz.
Abb. 2

Verteilung an Resistenz gegenüber 25 Antibiotika; grampositive Kokken in gestreifter, gramnegative Stäbchen in dunkler Schraffierung; links von dem vertikal gepunktetem Strich ist die empfindliche (156/256; 60,9%), rechts davon die multiresistente Gruppe (100/256; 39,1%), d. h. Resistenz gegenüber ≥ 5 Antibiotika; z. B. konnte Resistenz gegen 8 Antibiotika bei 9/242 grampositiven (4%) und bei 3/14 (21%) gramnegativen Stäbchen nachgewiesen werden

Tab. 2

Resistenzhäufigkeit von Staphylococcus aureus (n=26), Streptococcus der Gruppe D (n=15) und gramnegativen Stäbchen (n=14)

Resistenzrate

Staphylococcus aureus

Streptococcus der Gruppe D

Gram-negative Stäbchen

RR

(n=26)

(n=15)

(n=14)

Antibiotische Gruppen

n

%

n

%

n

%

Penizilline

Mezlocillin

11

42

1

7

3

21

Oxacillin

9

35

15

100

14

100

Penicillin

17

65

15

100

14

100

Zephalosporine

Cefazolin

2

8

14

93

8

57

Cefuroxime

2

8

11

73

5

36

Cefotaxime

2

8

11

73

3

21

Ceftazidime

3

12

15

100

1

7

Carbapeneme

Imipenem

2

8

0

0

1

7

Meropenem

2

8

11

73

1

7

Aminoglykoside

Amikacin

2

8

13

87

1

7

Gentamycin

1

4

13

87

2

14

Neomycin

3

12

15

100

6

43

Tobramycin

3

12

14

93

2

14

Makrolide

Azithromycin

4

15

14

93

7

50

Erythromycin

4

15

11

73

14

100

Fluorchinolone

Ciprofloxacin

2

8

5

33

0

0

Ofloxacin

2

8

12

80

0

0

Norfloxacin

2

8

3

20

0

0

Levofloxacin

2

8

0

0

0

0

Gatifloxacin

0

0

0

0

0

0

Moxifloxacin

0

0

0

0

0

0

Tetrazyzline

Minocyclin

0

0

12

80

4

29

Tetracyclin

0

0

14

93

7

50

Sonstige

Chloramphenicol

0

0

7

47

7

50

Vancomycin

0

0

0

0

14

100

Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Wirksamkeitsunterschied bei den Fluorchinolonen gegenüber Streptokokken der Gruppe D mit Gatifloxacin=Moxifloxacin<Levofloxacin<Ciprofloxacin=Norfloxacin=Ofloxacin (p<0,01; χ2-Vierfeldertest).

Die Wirkungsspektren der Antibiotika, die häufig klinisch zur Anwendung kommen (Ciprofloxacin, Ofloxacin, Levofloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin, Erythromycin, Gentamycin, Tobramycin und Neomycin) wurden mit dem Chi2-Vierfeldertest verglichen (Abb. 3). In der aufsteigenden Reihenfolge der Resistenzrate (RR) der KNS, zeigte sich Gatifloxacin=Moxifloxacin<Gentamycin=Tobramycin=Levofloxacin=Neomycin<Ciprofloxacin=Ofloxacin<Erythromycin („=“-Zeichen zeigt dabei einen p-Wert von >0,01, wohingegen das „<“-Zeichen einen p-Wert von weniger als 0,01 im Vergleich von zwei Antibiotika darstellt). Die RR von Tetracyclin war mit 19% höher als gegenüber Minocyclin mit 1% (p<0,01).
Abb. 3

Resistenzhäufigkeit aller koagulasenegativer Staphylokokken (n=201); das mit * gekennzeichnete Vancomycin zeigte keine Resistenz. Der statistisch signifikante Wirksamkeitsunterschied bei den Fluorchinolonen betrug: Gatifloxacin=Moxifloxacin<Levofloxacin<Ciprofloxacin=Norfloxacin=Ofloxacin (p<0,01; Chi2-Vierfeldertest)

Weitere isolierte Bakterien waren Staphylococcus aureus, Streptokokken der Gruppe D sowie gramnegative Stäbchen mit hohen RR (Tab. 2). Keinerlei Resistenzverhalten konnte dabei gegenüber Gatifloxacin, Levofloxacin oder Moxifloxacin nachgewiesen werden, dagegen jedoch ausgeprägtes Resistenzverhalten (hohe RR) gegenüber den restlichen Antibiotika. Bei den Stämmen von Staphylococcus aureus zeigten die RR bezüglich klinisch häufig verwendeter Antibiotika keinen statistisch signifikanten Unterschied (p<0,05). Die meisten gramnegativen Stäbchen blieben empfindlich gegen die ausgewählten Antibiotika mit Ausnahme von Erythromycin (RR=100%) und Neomycin (RR=43%).

Bei 70 (44%) von 160 Patienten konnten multiresistente (Resistenz ≥5 Antibiotika). Bakterien nachgewiesen werden. Der Vergleich der Wirksamkeitsunterschiede der häufig verwendeten Antibiotika bei multiresistenten KNS (n=70; Abb. 4) führte zu folgender Reihenfolge (p<0,05): Gatifloxacin= Moxifloxacin<Gentamycin=Tobramycin=Levofloxacin<Ciprofloxacin=Ofloxacin=Erythromycin.
Abb. 4

Resistenzhäufigkeit der unbehandelten multiresistenten koagulasenegativen Staphylokokken (n=70); das mit * gekennzeichnete Vancomycin wies keine Resistenz auf. Der statistisch signifikante Wirksamkeitsunterschied bei den Fluorchinolonen betrug: Gatifloxacin=Moxifloxacin<Levofloxacin<Ciprofloxacin=Norfloxacin=Ofloxacin (p<0,01; Chi2-Vierfeldertest)

Diskussion

Die Einführung der Fluorchinolone der 3. Generation (in Europa; Levofloxacin) sowie die der 4. Generation (in den USA 2003; Gatifloxacin und Moxifloxacin) erweitert die Auswahl an antibiotischen Augentropfen um eine weitere Antibiotikagruppe. Laut Herstellerinformationen besteht bei diesen Antibiotika ein breiteres Wirkungsspektrum gegenüber grampositiven Bakterien sowie eine gleichartige Wirksamkeit gegenüber gramnegativen Bakterien im Vergleich zu den Fluorchinolonen der 2. Generation (Ofloxacin, Norfloxacin, Ciprofloxacin). Im Rahmen aktueller klinisch-prospektiver Studien zur Reduktion von postoperativen Infektionen konnte so bereits Levofloxacin, unter anderem in Kombination mit intracameral appliziertem Cefuroxim, erfolgreich getestet werden [2]. Als Grundlage für klinisch-prospektive Studien sind jedoch objektivierbare und standardisierte In-vitro-/-In-vivo-Testverfahren bis heute unverzichtbar.

Grampositive Kokken

In der vorliegenden Arbeit konnte der beschriebene Wettbewerbsvorteil der neuen Fluorchinolone im Rahmen ihrer In-vitro-Wirksamkeit sowohl allgemein bei KNS als auch in der Untergruppe multiresistenter Keime bezüglich klinisch häufig verwendeter Antibiotika wie folgt dargestellt werden: Gatifloxacin=Moxifloxacin<Tobramycin=Gentamycin=Levofloxacin=Neomycin<Ciprofloxacin=Ofloxacin<Erythromycin. Staphylococcus aureus wiesen niedrige, die Streptokokken der Gruppe D dagegen hohe Resistenzraten gegenüber den Aminoglykosiden, Ciprofloxacin, Ofloxacin und Erythromycin auf. Unsere Ergebnisse stimmen im Wesentlichen mit denen von Mather et al. überein, die retrospektiv anhand von 93 bakteriellen Endophthalmitisisolaten die In-vitro-Wirksamkeit verschiedener Generationen von Fluorchinolonen miteinander vergleichen [21].

Keratitis und Endophthalmitis

Weiter zeigen unsere Ergebnisse eine Übereinstimmung mit den retrospektiv an 165 bakteriellen Keratitisisolaten erhobenen In-vitro-Ergebnissen aus Empfindlichkeitstests von Kowalski et al. [14]. In beiden oben genannten Veröffentlichungen wird der statistisch signifikante (p<0,05) Wirksamkeitsvorteil der neueren im Vergleich zu den älteren Fluorchinolonen gegenüber grampositiven multiresistenten KNS bzw. Staphylococcus aureus beschrieben (Tab. 2). Im Unterschied zu den vorliegenden Ergebnissen gehen jedoch beide Studien von Gatifloxacin- bzw. Moxifloxacinresistenzen von bis zu 60% bei multiresistenten KNS und von bis zu 50% bei Staphylococcus aureus aus, was in der vorliegenden Arbeit nicht bestätigt werden konnte. Die RR der Streptokokken der Gruppe D lag gegenüber Ofloxacin hier bei 80%, bei den beiden Vergleichsarbeiten wurde sie deutlich niedriger angegeben. Eine Ursache für die Diskrepanz einiger Ergebnisse lässt sich im Design der beiden Studien vermuten, da jeweils Empfindlichkeitstests klinisch-pathologischer Isolate (Endophthalmitis, Keratitis) berücksichtigt wurden und somit eine geringere Anzahl n von Antibiotikatests durchgeführt werden konnte (bei Mather et al. n=93; bei Kowalski et al. n=165; bei Koss n=256). Die Vergleichsanalyse bei beiden Vergleichsstudien bezieht sich des Weiteren lediglich auf Wirksamkeitsunterschiede innerhalb der Klasse der Gyrasehemmer und nicht, wie in der vorliegenden Arbeit, auch zu anderen, in der Augenheilkunde verwendeten Antibiotikaklassen. In beiden Arbeiten konnte somit ein Bakterium lediglich als „multiresistent“ klassifiziert werden, wenn es gegenüber Ciprofloxacin und Ofloxacin resistent war.

Resistenzentwicklung

Bakterienzahlen von bis zu ungefähr 1 Mio werden an den Augenlidern oder in größeren bakteriellen Infiltraten/Abszessen vermutet [28]. Statistisch gesehen ist 1 von 10 Mio Bakterien in der Lage, über nur eine einzige Genmutation resistent gegenüber Fluorchinolonen der 2. Generation (Ciprofloxacin, Ofloxacin) zu werden. Um zusätzlich Resistenz gegenüber den neuen Fluorchinolonen der 4. Generation (Gatifloxacin, Moxifloxacin) zu erlangen, müsste eine weitere Mutation auf einem weiteren Gen vorhanden sein, wozu die Wahrscheinlichkeit statistisch bei 1:10 Billionen Bakterien liegt. Die Resistenz kann sich über verschiedene Mechanismen intrabakteriell entwickeln [5, 6, 7, 19, 34]:
  • Änderungen in der Antibiotikaaufnahme durch zellwandständige Porine,

  • Genmutation, welche für die Fluorchinolon bindenden Untereinheiten gyrA/B oder parC/E kodieren,

  • verstärkter Pharmaka-Efflux aus der Zelle (v. a. bei gramnegativen Bakterien).

Pathogenität

Die Hauptgefahr des Vorhandenseins antibiotikaresistenter Bakterien bei einer akuten Infektion besteht darin, dass im Falle einer bakteriellen Entzündung ein womöglich unwirksames Medikament die Expositionszeit der pathogenen Mikroorganismen verlängert, was durch Studien mit chronisch-bakterieller Konjunktivitis und Endophthalmitis bestätigt werden konnte [10, 22]. Die Frage, ob eine Infektion mit einem multiresistenten Keim prinzipiell zu einer stärkeren Destruktion führt, kann aus ethischen Gründen nicht im Zuge eines prospektiv randomisierten klinischen Verfahrens am Menschen getestet werden. Im Kaninchenmodel zeigten sich jedoch bei einer Endophthalmitis mit multiresistent induzierten KNS größere Destruktionen und stärkere Entzündungsreaktionen [25].

Aufgrund der hohen Anzahl von Stämmen koagulasenegativer Staphylokokken konnte eine Unterteilung in empfindliche und multiresistente KNS vorgenommen werden. Es konnte gezeigt werden, dass fast alle Antibiotika (mit Ausnahme von Chloramphenicol) in der multiresistenten Untergruppe höhere Resistenzraten hatten. Es lässt sich insofern nach dem Selektionsprinzip [7] vermuten, dass z. B. über einen genetischen Transfer Aminoglykosidresistenz mit Fluorochinolonresistenz in einzelnen Keimen addiert wird und schließlich der Keim dominant werden kann (Resistenzakzeleration) [33]. In der Bakteriengruppe von Patienten, die Ofloxacin über 3 Tage präoperativ tropften, zeigte sich in der Resistenzhäufigkeit kein signifikanter Unterschied zu der Gruppe unbehandelter Augen (p>0,05 im McNemar-Test). Eine Selektion zugunsten von multiresistenten Bakterien nach Antibiotikaapplikation über 3 Tage erscheint somit als unwahrscheinlich [30], wobei diese Fragestellung nicht Grundlage dieser Arbeit war.

Auswahlkriterien

Eine pharmakologisch wirksame Anwendung eines Antibiotikums ist in diesem Kontext eine Kombination von niedriger minimaler Hemmkonzentration und weiteren Parametern, wie z. B. der wirkungsvollen Gewebekonzentration des Wirkstoffs, der optimalen Dosierung, niedriger Toxizität, vermeidbarer Allergenität und Compliance des Patienten [13, 36]. Diese Charakteristika werden in der Regel von den Herstellerfirmen vor Markteinführung getestet und unterstehen meist einer kontinuierlichen Evaluation durch den behandelnden Ophthalmologen in der täglichen Praxis.

In-vitro-Verfahren

Letztendlich bleibt jedoch umstritten, inwiefern ein In-vitro-Test die In-vivo-Effektivität der Antibiotika widerspiegeln kann [21]. Die In-vitro-Empfindlichkeitstests (hier nach Kirby-Bauer) basieren auf den Serumkonzentrationen des zu untersuchenden Medikaments [15]. Die topische Applikation von Antibiotika kann jedoch oftmals vielfach höhere Konzentrationen erreichen als die Serumkonzentrationen nach systemischer Applikation (minimale Hemmkonzentration/MHK). Demzufolge besteht die Möglichkeit, dass sich ein topisch appliziertes Antibiotikum in der klinischen Anwendung gegenüber denjenigen Bakterien als effektiv erweist, welche sich im In-vitro-Test gegenüber diesem Antibiotikum als resistent zeigten [3]. Dieser Zusammenhang ist nicht zu vernachlässigen, da im Zuge ihrer topischen Anwendung Antibiotika auch dazu in der Lage sind, die Kornea zu penetrieren und somit unter Umständen serumähnliche Konzentrationen im Kammerwasser zu erreichen. So wird von Yamada et al. nach topischer Applikation von Levofloxacin von höheren Konzentrationen sowohl im Kammerwasser als auch im Serum berichtet [35]. Zusätzlich wurden unter anderem für oral appliziertes Gatifloxacin und Moxifloxacin therapeutische Spiegel im Kammerwasser beschrieben [8].

Solange kein speziell für okulär-topische Anwendung entworfener Empfindlichkeitstest für Antibiotika existiert, wird der In-vitro-Empfindlichkeitstest für den Ophthalmologen weiterhin einen essenziellen Parameter zur Auswahl des am besten geeigneten Antibiotikums darstellen. Darüber hinaus wird das In-vitro-Empfindlichkeitsverfahren nach Kirby-Bauer seit kurzem zur Beschleunigung der Diagnostik in der Klinik auch schon in modifizierter Form als Schnelltest („rapid antibiotic susceptibility test“, RAST) erfolgreich verwendet [24]. Ein aussagekräftiger klinischer Effizienzvorteil der neueren Fluorchinolone steht jedoch noch aus, und weitere Analysen in Form von prospektiven Vergleichsstudien bei der Therapie von Konjunktivitis oder Keratitis sind in hohem Maße erstrebenswert.

Fazit für die Praxis

Die Fluorchinolone der neuen Generation zeigten in vorliegenden In-vitro-Empfindlichkeitstestverfahren eine exzellente Wirksamkeit gegenüber koagulasenegativen Staphylokokken und den Streptokokken der Gruppe D, trotz einer hohen Zahl an isolierten multiresistenten Bakterien.

Interessenkonflikt

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