Der Ophthalmologe

, Volume 103, Issue 7, pp 588–595

Analyse der okulären Oberfläche nach Protonenbestrahlung bei malignem Melanom der Bindehaut

Authors

    • Zentrum für AugenheilkundeUniversitätsklinikum
  • G. Anastassiou
    • Zentrum für AugenheilkundeUniversitätsklinikum
  • W. Sauerwein
    • Klinik und Poliklinik für StrahlentherapieUniversitätsklinikum
  • P. Chauvel
    • Centre Antoine Lacassagne
  • N. Bornfeld
    • Zentrum für AugenheilkundeUniversitätsklinikum
  • K.-P. Steuhl
    • Zentrum für AugenheilkundeUniversitätsklinikum
  • D. Meller
    • Zentrum für AugenheilkundeUniversitätsklinikum
Originalien

DOI: 10.1007/s00347-006-1341-8

Cite this article as:
Westekemper, H., Anastassiou, G., Sauerwein, W. et al. Ophthalmologe (2006) 103: 588. doi:10.1007/s00347-006-1341-8

Zusammenfassung

Hintergrund

Bei großflächiger, diffuser oder multilokulärer Ausdehnung des Bindehautmelanoms kann die Protonenbestrahlung bei bestimmten Indikationen eine mögliche Alternative zur Exenteratio darstellen. Bei ausgedehnten Tumoren kann es in der Folge zu Problemen der Augenoberfläche und der Tränenproduktion kommen. In dieser Studie untersuchten wir die Beschaffenheit der Augenoberfläche von 10 Patienten, die zwischen 1996 und 2002 mit Protonen behandelt worden waren.

Methode

Die Patienten wurden im Rahmen der Nachbeobachtung untersucht. Dabei waren 8 der 10 durch Protonenbestrahlung behandelten Fälle Melanomrezidive, die zuvor bereits adjuvant vorbehandelt worden waren. Neben der ophthalmologischen Grunduntersuchung wurde eine ausführliche Tränenfilmdiagnostik und Analyse der okulären Oberfläche durchgeführt.

Ergebnisse

Der Nachbeobachtungszeitraum betrug 17 bis 87 Monate (Mittel 40,9±20,1). Bei 6 Patienten wurden mehr als 50% des Ober- und Unterlids in das Strahlenfeld eingeschlossen. Bei diesen lag in allen Fällen eine mittlere bis schwere Sicca-Symptomatik vor. Die Impressionszytologie der Bindehaut zeigte eine squamöse Metaplasie in 9 von 10 Fällen.

Schlussfolgerungen

Die squamöse Metaplasie der konjunktivalen Epithelien deutet auf eine radiogene, dauerhafte Differenzierungsstörung der konjunktivalen Zellverbände hin. Die Tränenfilminstabilität korreliert mit dem Verlust von muzinbildenden Becherzellen und der Atrophie von Meibom’schen Drüsen.

Schlüsselwörter

BindehautmelanomProtonenbestrahlungTränenfilmdiagnostikSicca-SymptomatikSquamöse Metaplasie

Analysis of ocular surface alterations following proton beam radiation in eyes with conjunctival malignant melanoma

Abstract

Background

In cases of large, diffuse or multilocular growth pattern of conjunctival melanoma, proton beam irradiation can serve as an alternative therapy to exenteration. In extended tumours, ocular surface problems can result after therapy. In this study we examined ocular surface integrity of ten patients who underwent proton beam radiation between 1996 and 2002.

Methods

The patients were examined during their follow-up. Eight of the ten cases who underwent proton radiotherapy were recurrent tumours, which were previously treated with other adjuvant therapies. We performed a standard ophthalmological examination and detailed tear film diagnostics.

Results

The follow-up was 17–87 months (mean: 40.9±20.1). In six cases more than 50% of the upper and lower eyelids were included in the radiation field. All of these cases showed moderate to severe sicca symptoms. The impression cytology revealed squamous metaplasia of conjunctival cells in nine of ten cases.

Conclusions

Squamous metaplasia of conjunctival epithelia indicates a radiogenic, persisting disturbance of differentiation of the conjunctival epithelial cells. The tear film instability correlates with the loss of mucin-secreting goblet cells and meibomian gland dysfunction.

Keywords

Conjunctival melanomaProton beam irradiationTear film diagnosticsSicca symptomsSquamous metaplasia

Das maligne Melanom der Bindehaut macht etwa 2% aller okulären Melanome und 1% aller malignen Tumoren des Auges aus. Die Inzidenz des malignen Bindehautmelanoms liegt bei 0,02 bis 0,08 Fällen pro 100.000 Einwohner in der westlichen Welt [2]. Die überwiegende Zahl der Tumoren entsteht aus einer primär erworbenen Melanose (56%), 26% aus einem Nävus und 18% de novo [20]. Randomisierte Studien zu einer standardisierten Therapie sind bisher selten und weisen in der Regel nur geringe Fallzahlen auf.

Eine Vielzahl adjuvanter Therapien wird nach einer exzisionalen Biopsie verwendet. Die Rate lokaler Rezidive beim malignen Bindehautmelanom ist hoch und liegt, unabhängig von der Art der adjuvanten Behandlung, bei nahezu 50% [11,23]. Studien haben gezeigt, dass die primäre, vollständige Exzision ein entscheidender prognostischer Faktor für den Verlauf der Erkrankung ist [19]. Bisher gilt die Bestrahlung durch lokale Strahlenträger (z. B. Ruthenium-Applikator) als adjuvante Therapie der ersten Wahl bei den Tumoren, deren gesamtes Areal von diesen Strahlenträgern erfasst werden kann.

Bei großflächiger, diffuser Ausdehnung oder Tumormanifestation an verschiedenen Stellen der Bindehaut mit Beteiligung des Fornix, der palpebralen Bindehaut, der Karunkel oder bei Muskelinfiltration stellt die Protonenbestrahlung des Tumors eine mögliche Alternative zu radikalen chirurgischen Eingriffen (Exenteratio) dar [24]. Bei ausgedehnten Tumoren und insbesondere dann, wenn die Augenlider oder die Tränendrüse ganz oder teilweise mitbestrahlt werden müssen, kann es in der Folge zu Problemen der Augenoberfläche und der Tränenproduktion kommen.

Ein intakter Tränenfilm ist mit seinen Anteilen der wässrigen Phase, der Muzin- und der Lipidschicht von der Integrität mehrerer funktioneller Einheiten der Augenoberfläche abhängig [3,16,18]. Er ist bei jeder Behandlung des malignen Bindehautmelanoms in seiner Zusammensetzung und damit seiner Funktion bedroht. Die Protonenbestrahlung, die vor allem bei ausgedehnten Melanomen oder diffusen Rezidiven eingesetzt wird, kann, abhängig vom eingesetzten Strahlenfeld, alle an der Produktion des Tränenfilms beteiligten Strukturen betreffen: Die Tränendrüse, die Meibom’schen Drüsen der Lider und die konjunktivalen Becherzellen sind häufig der Bestrahlung ausgesetzt. Heimann et al. beschrieben die Auswirkungen von Netzhaut- und Glaskörperchirurgie sowie der Brachytherapie auf die Morphologie und Histopathologie der Bindehaut [4]. Sie wiesen Veränderungen in der Expression von Muzinen und Syndecan nach, sowie eine Verdickung des konjunktivalen Epithels und eine stromale Fibrose.

Methoden

Ziel der vorliegenden Studie war es herauszufinden, welcher Anteil des Tränenfilms nach Protonenbestrahlung besonders beeinträchtigt ist und wie sich das einerseits morphologisch auf das okuläre Oberflächenepithel und andererseits klinisch auswirkt.

Es wurden 10 Patienten, die aufgrund eines Bindehautmelanoms mit einer Protonenbestrahlung behandelt worden waren, nachuntersucht. Ziel der Untersuchung war es, Bestrahlungsfolgen an der Augenoberfläche aufzudecken und zu differenzieren.

Nach histologischer Sicherung der Diagnose und der Tumorausdehnung wurde die weitere Therapie zusammen mit der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie des Universitätsklinikums Essen geplant. Die Protonenbestrahlung wurde am Zyklotron des Centre Antoine-Lacassagne in Nizza, Frankreich, durchgeführt. In sechs Fraktionen wurde eine physikalische Gesamtstrahlendosis von 31 Gray (Gy) in einem großvolumigen Strahlenfeld appliziert. In zwei weiteren Fraktionen konnte ein Hochrisikofeld mit nochmals 14 Gy bestrahlt werden (physikalische Gesamtdosis 45 Gy). Das entspricht einer biologischen Dosis (Kobaltäquivalent) von 52 Gy (36+16 Gy).

Das durch Protonenbestrahlung behandelte Auge war das Studienauge, während das gesunde Partnerauge als Kontrolle diente. Bei jedem Patienten wurde der bestkorrigierte Fernvisus erhoben, der Augeninnendruck per Applanationstonometrie gemessen, eine Spaltlampenmikroskopie des Augenvorderabschnitts und eine binokulare Fundusspiegelung in Mydriasis durchgeführt.

Im Rahmen der Tränenfilmdiagnostik wurde die Tränenfilmproduktion, -dynamik und -stabilität getestet. Alle Tests erfolgten beidseitig. Die Tränenfilmdiagnostik umfasste die Tränenfilmaufrisszeit („Break up time“, BUT), den Fluoreszein-Clearance-Test (FCT), Vitalfärbungen mit Fluoreszein-Natrium und Bengalrosa und die Prüfung des Status und der Verteilung der Meibom’schen Drüsen (MD) in Ober- und Unterlid.

Für den FCT wurden nach vorheriger Oberflächentropfanästhesie 10 µl Fluoreszein-Na-1%-AT in die untere Umschlagfalte getropft. Nach 5 bzw. 15 min wurden Teststreifen („Tear Test Strips“, Fa. Clement Clarke Int., Harlow, Essex, GB) in das temporale Drittel der unteren Umschlagfalte eingelegt und für eine Minute belassen. Nach 25 min wurden erneut Teststreifen eingebracht, und es erfolgte eine Stimulation der Nasenschleimhaut durch einen Watteträger. Somit wurden die basale und stimulierte Tränensekretionsmenge und die Auswaschung (Clearance) des Fluoreszeins von der Augenoberfläche bestimmt. Die Clearance zeigt sich mit der Abnahme der Gelbfärbung der Teststreifen in der zweiten und dritten Messung. Bedingungen für einen normalen Fluoreszein-Clearance-Test (FCT) sind eine Basalsekretion von mindestens 5 mm auf dem Teststreifen, eine Auswaschung des Fluoreszeins über die Tränenwege und eine Steigerung der Sekretion nach mechanischer Stimulation der Nasenschleimhaut als Zeichen für eine intakte Reizsekretion [1,17]. Eine unzureichende Reduktion des Fluoreszeins über die Zeit wird als „Delayed Tear Clearance“ (DTC) bezeichnet.

Als Vitalfärbungen wurden Fluoreszein-Natrium und Bengalrosa verwendet. Bei Fluoreszein wurde zwischen Anfärbbarkeit in exponierten Arealen („Exposure staining“) z. B. im Bereich der Lidspalte und Hornhaut und nicht exponierten Arealen („Non-exposure staining“) z. B. an der tarsalen Bindehaut unterschieden.

Die Einteilung des Status und der Verteilung der Meibom’schen Drüsen (MD) erfolgte nach Lee et al. in die Grade 1–3 einer Meibom’schen-Drüsen-Affektion. Grad 1 beschreibt eine Atrophie der MD an bis zu einem Drittel der Lider, Grad 2 eine Atrophie von maximal zwei Dritteln der Lider und Grad 3 eine Atrophie der MD von mehr als zwei Dritteln der Lider [8]. Die Augenlider wurden mittels Durchleuchtung (Diaphanoskopie) untersucht.

Für die Impressionszytologie (IPZ) wurden nach Oberflächenanästhesie etwa 7×4 mm große Filterpapiere auf das entsprechende Bindehautareal aufgelegt und durch leichtes Andrücken eine Probe gewonnen. Pro Auge wurden zwei Proben genommen. Die Präparate wurden dann in Formalin (3,7%) fixiert und anschließend mit einer PAS-Hämatoxylin-Färbung für die Auswertung vorbereitet. Im Rahmen einer squamösen Metaplasie kann es im Bindehautepithel zu einer Reduzierung bzw. einem Verlust der Becherzellen, zu einem vermehrten Auftreten von Entzündungszellen, zur spindelförmigen Deformation der Zellen, zu einer pathologischen Veränderung der Kern-Plasma-Relation, zu Zelldesquamation, Zellvergrößerung und zu Chromatinverdichtungen im Zellkern kommen.

Die statistische Analyse wurde mit Hilfe von StatView für Windows (Abacus Concepts Inc. Version 4.55) durchgeführt.

Ergebnisse

In Tab. 1 ist eine Übersicht der Ergebnisse der Tränenfilmanalyse für jeden Patienten gezeigt.
Tab. 1

Übersicht der Ergebnisse der Tests zur Funktion des Tränenfilms

Patient

Follow-up (Monate)

Ursprung des MM

Anzahl Rezidive vor Protonentherapie

MD-Affektion Grad 1–3

Squamöse Metaplasie Grad 0–3

Visusverlauf

BUT (s)

FCT Basissekretion

Fluoreszein-Clearance

Tränensekretion auf Stimulation

Fluoreszeinanfärbung (Ausprägung)

Bengalrosaanfärbung (Ausprägung)

1

38

Rezidiv

2

3

-

Stabil

4

Aufgehoben

Pathologisch

Reduziert

Exposition korneal, konjunktival, mild

Mäßig

2

42

Rezidiv

2

3

2

Stabil

7

Norm

Pathologisch

Norm

Exposition korneal, ohne Exposition konjunktival, mild

Mäßig

3

17

Rezidiv

1

1

3

Stabil

4

Aufgehoben

Pathologisch

Keine

Exposition korneal, ohne Exposition konjunktival, mäßig

Mäßig

4

36

Rezidiv

1

2

2

Stabil

3

Norm

Pathologisch

Norm

Exposition korneal, mild

Schwer

5

26

De novo

0

2

3

Stabil

3

Norm

Pathologisch

Norm

Exposition korneal, mild

Bindehaut zirkulär, schwer

6

21

Rezidiv

3

1

2

Verlust >2 Zeilen

-

Reduziert

Pathologisch

Keine

Exposition korneal; ohne Exposition konjunktival, mäßig

Schwer

7

38

Rezidiv, Naevus Ota

1

1

1

Stabil

-

Norm

Nicht pathologisch

Norm

Keine Anfärbung

Mäßig

8

32

Rezidiv

3

3

1

Verlust >2 Zeilen

1

Norm

Pathologisch

Keine

„Late fluorescein staining“ und Exposition korneal

Mukodermale Grenze verändert, mäßig

9

87

Rezidiv

2

3

2

Stabil

6

Norm

Pathologisch

Reduziert

„Late fluorescein staining“

Mukodermale Grenze verändert, mäßig

10

77

PEM

0

3

2

Stabil

5

Reduziert

Pathologisch

Keine

Keine Anfärbung

Leicht

Follow-up: Nachbeobachtungszeit nach Protonenbestrahlung. Fluoreszeinanfärbung: Exposition korneal, konjunktival: Lokalisation der Anfärbung in exponierten Arealen (z. B. Lidspalte). Ohne Exposition: Anfärbung z. B. im Bereich des Tarsus. MM: malignes Melanom; MD: Meibom-Drüsen; BUT: „Break up Time“ (Tränenfilmaufrisszeit); FCT: „Fluorescein Clearance Test“; PEM: primär erworbene Melanose.

In dieser Studie wurden 10 Patienten (4 Frauen, 6 Männer) im Alter von 22 bis 82 Jahren (61,9±17,5 Jahre) untersucht, die zwischen 1996 und 2002 wegen eines malignen Melanoms der Bindehaut mittels Protonenbestrahlung behandelt worden waren. Die Patienten befanden sich in regelmäßiger Nachsorge in unserer Klinik. Die Nachbeobachtungszeit nach Protonenbestrahlung betrug zwischen 17 und 87 Monaten (40,9±21,8 Monate). Bei 6 der 10 Patienten wies der Tumor eine ungünstige Lokalisation auf, d. h. er befand sich auf der tarsalen Konjunktiva oder im Bereich der Karunkel, des Lids oder eines Muskelansatzes mit Infiltration des Muskels. Von Tumoren dieser Lokalisation ist bekannt, dass sie häufiger als andere metastasieren und lokal rezidivieren [23]. Bei 8 der 10 Patienten waren zum Zeitpunkt der Erstvorstellung in unserer Klinik bereits ein bzw. mehrere Rezidive des Primärtumors aufgetreten. Als adjuvante Therapie waren verschiedene Bestrahlungsformen (Ruthenium, Stronthium, 40-Gy-Röntgenbestrahlung), lokale Chemotherapie, Kryo- oder Thermotherapie eingesetzt worden. In allen Fällen handelte es sich um eine einseitige Erkrankung. Da überwiegend komplizierte Verläufe und Tumorrezidive untersucht wurden, stellt das Patientenkollektiv eine besondere Auswahl dar und ist für die Gesamtheit der Melanompatienten mit konjunktivalem Melanom nur eingeschränkt repräsentativ.

Bei 2 Patienten, die sich bereits mit einem Melanomrezidiv vorgestellt hatten, zeigte sich 28 bzw. 30 Monate nach der Protonenbehandlung erneut ein lokales Rezidiv. Beide Rezidive lagen im Strahlenfeld der Protonenbestrahlung. Bei einem Patienten wurde 32 Monate nach der Protonenbestrahlung eine regionale Metastasierung in die Glandula parotidea und die Halslymphknoten diagnostiziert. Es erfolgte die Exzision und adjuvante Bestrahlung der Parotisregion. Die Metastasierung war nicht mit einem lokalen Rezidiv verbunden. Einen stabilen Visus wiesen 8 Patienten auf, und 2 Personen verzeichneten nach der Protonentherapie einen Visusabfall von mehr als 2 Visusstufen. Beide waren vor der Protonenbestrahlung z. T. mehrfach adjuvant behandelt worden.

Bei 8 Patienten wurde die Tränenfilmaufrisszeit (BUT) beidseitig bestimmt, bei allen lag diese am Studienauge unter 10 s. Bei 6 Patienten wurde eine BUT von kürzer oder gleich 5 s festgestellt. In der Kontrollgruppe hatten 3 von 8 Augen eine normale BUT. Im Kendall-Rang-Test ergab sich ein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen mit p<0,05.

Im FCT-Test zeigten in der Gruppe der Melanomaugen 6 von 10 Augen eine normale Basissekretion und 4 von 10 eine adäquate Sekretionssteigerung nach nasaler Stimulation. Bezüglich der Fluoreszein-Clearance lag bei 9 Patienten eine „Delayed Tear Clearance“ vor (DTC; Grad 0: keine Fluoreszein-Clearance (6/10); Grad 1: leicht erhöhter Fluoreszeingehalt (3/10); Grad 2: vollständige Clearance des Fluoreszeins (1/10)). In der Kontrollgruppe ergab die Untersuchung 6 Augen mit normaler Basissekretion, 8 Fälle mit adäquater Sekretionssteigerung auf mechanische Stimulation und in 7 Fällen eine normale Fluoreszein-Clearance. Bezüglich der basalen Sekretionsmenge lag kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen vor. Für die Fluoreszein-Clearance (Grad 0–2) ergab sich sowohl in der Kendall-Rang-Korrelation als auch im gepaarten t-Test ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Melanomauge und Kontrollauge (p-Wert <0,05). Der gepaarte t-Test wies bezüglich der Sekretionssteigerung auf mechanischen Reiz einen statistisch signifikanten Unterschied nach (p<0,05).

Bei der Anfärbbarkeit der Oberfläche mit Fluoreszein-Natrium fiel ein deutlicher Unterschied zwischen beiden Gruppen auf. In der Gruppe der protonenbestrahlten Augen waren 8 der 10 Augen „fluoreszein-positiv“, dabei handelte es sich in 7 Fällen um eine gesteigerte Anfärbung im Lidspaltenbereich („Exposure-Staining“). Bei 2 Patienten zeigte sich ferner ein „Late Fluorescein Staining“, welches in der Regel auf eine Konjunktivalisierung der Hornhautoberfläche bei Stammzellinsuffizienz des Limbus hinweist. In der Kontrollgruppe lag bei 3 Patienten eine geringe Anfärbbarkeit vor, wobei 2 Fälle nicht durch Epitheldefekte, sondern durch lidkantenparallele konjunktivale Falten (LIPCOF) bedingt waren.

Durch die Bengalrosafärbung konnte bei allen Studienaugen im Vergleich zur Kontrollgruppe ein hoher Anteil an pathologisch veränderter Muzinexpression in den konjunktivalen Epithelzellen nachgewiesen werden. Eine Korrelation zwischen der Intensität der Fluoreszeinfärbung eines Auges mit der Bengalrosafärbung war nicht erkennbar.

Bei 8 Melanomaugen war eine abgerundete und verdickte Lidkante festzustellen. Bei allen Patienten trat ein Wimpernverlust im Bereich des bestrahlten Lidareals auf, während die Lidkanten der Kontrollaugen in 9 Fällen unauffällig waren. In einem Fall bestand eine beidseitige Blepharitis. Bei 6 Patienten hatten sich am bestrahlten Auge Symblephera im unteren und/oder oberen Fornix entwickelt. Diese lagen in allen Fällen innerhalb des Strahlenfelds.

Die Impressionszytologie (IPZ) wurde bei allen 10 Patienten am Melanomauge im Bereich des Strahlenfelds durchgeführt. Die Proben einer Patientin erwiesen sich als nicht verwertbar. Bei den Studienaugen fielen verschiedene Veränderungen des Bindehautepithels auf. Es war im Rahmen einer squamösen Metaplasie zu einer Reduzierung bzw. einem Verlust der Becherzellen, zu einem vermehrten Auftreten von Entzündungszellen, zum Auftreten spindelförmiger Zellen und zu einer pathologischen Veränderung der Kern-Plasma-Relation und zu Chromatinverdichtungen im Zellkern gekommen. Die squamöse Metaplasie wurde in drei Schweregrade eingeteilt. Unsere Auswertung ergab für 2 Patienten eine milde Keratinisierung am Melanomauge, für 5 Personen eine fortgeschrittene Keratinisierung und für 2 Patienten eine schwere squamöse Metaplasie (Tab. 2, Abb. 1, 2, 3). In 8 der 9 ausgewerteten IPZ der Kontrollaugen zeigte sich normale Bindehaut mit einer normalen Anzahl und Konfiguration von Becherzellen, in einem Fall fielen vermehrt Entzündungszellen auf. In Abb. 1 ist der Zustand nach Protonenbestrahlung 3/2000, mit dem Hochrisikoareal mit zusätzlicher Boostbestrahlung im markierten (roten) Strahlenfeld gezeigt. Nach 30 Monaten war ein erneutes Rezidiv aufgetreten, der Visus betrug 0,4. Der Visus des in Abb. 2 gezeigten Patienten betrug Fingerzählen, der Sicca-Schweregrad war 3, und der Fluoreszein-Clearance-Test war pathologisch. Der Sicca-Schweregrad des in Abb. 3 dargestellten Patienten betrug 0, der Visus 0,6, und der Fluoreszein-Clearance-Test war regelrecht.
Tab. 2

Impressionszytologische Stadieneinteilung einer konjunktivalen squamösen Metaplasie

Patient

II

III

IV

V

VI

VII

VIII

IX

X

Zellvergrößerung

2

2

1

3

2

1

1

2

2

Kernveränderung

1

2

1

3

2

1

1

1

2

Desquamation

0

1

1

1

1

0

0

1

0

Becherzelldichte

3

3

2

2

1

1

1

1

3

Gesamtpunktzahl

6

8

5

9

6

3

3

5

7

Stadium 0–3

2

3

2

3

2

1

1

2

2

Zellvergrößerung 1–3 Punkte (1: gering, 2: mäßig, 3: stark ausgeprägt); Kernveränderung 1–3 Punkte (1: gering, 2: mäßig, 3: stark ausgeprägt); Desquamation 0–1 Punkt (0: nicht vorhanden, 1: vorhanden); Becherzelldichte 1–3 Punkte (1: gering verminderte Becherzelldichte, 2: verstärkt verminderte Becherzelldichte, 3: Becherzellverlust); maximal 10 Punkte. Stadium 0: 0–2 Punkte, Normalbefund; Stadium 1: 3–4 Punkte, milde Keratinisierung; Stadium 2: 5–7 Punkte, fortgeschrittene Keratinisierung; Stadium 3: 8–10 Punkte, schwere squamöse Metaplasie (Einteilung nach Koch et al.). IPZ des Patienten I nicht auswertbar.

Abb. 1

RA: Rezidiv eines Bindehautmelanoms, Zustand nach Chemo-, Kryo-, Thermotherapie, Radiatio. IPZ: Veränderte Kern-Plasma-Relation (Pfeil), Kernveränderung, aufgelöster Zellverband, spindelförmige Zelldeformation (Stern)

Abb. 2

LA: Rezidiv eines Bindehautmelanoms, Zustand nach 2-mal Strontium-Applikator, Zustand nach Protonenbestrahlung 12/2001, Strahlenfeld ohne Boostbestrahlung, seither rezidivfrei. IPZ: Spindelförmige Zelldeformation (Stern), veränderte Kern-Plasma-Relation (Pfeil), Zellvergrößerung (Pfeil), Becherzellverlust

Abb. 3

LA: Rezidiv eines Bindehautmelanoms bei Naevus Ota. Zustand nach Brachytherapie und Protonenbestrahlung 7/2000, je ein Boostfeld i.B.d. Fornix und Ober- bzw. Unterlid (rot markiert, c). Seither rezidivfrei. IPZ: Areale normaler Bindehaut (a), Areale mit squamöser Metaplasie mit (b), vereinzelt spindelförmigen Zellen (Stern), veränderte Kern-Plasma-Relation (Pfeil)

Die BUT spiegelt im wesentlichen die Qualität und Quantität der Muzinschicht des Tränenfilms wider [22]. Daher wurden Korrelationen mit der Anzahl der Becherzellen in der IPZ untersucht. Es lag bei den Melanomaugen (Mittelwert 4,1±1,8 s) eine im Vergleich zur Kontrollgruppe (Mittelwert 6,6±3,9 s) statistisch signifikante Reduzierung der BUT und eine Reduzierung bzw. ein Verlust von Becherzellen vor.

Diskussion

Ein Vorteil der Protonenbestrahlung ist ein rascher Dosisabfall vor und hinter dem definierten Zielvolumen gepaart mit der Möglichkeit, die Gesamtstrahlendosis fraktioniert zu verabreichen. Somit können Areale mit einem hohen Risiko z. B. für ein Rezidiv durch zusätzliche Fraktionen eine höhere Strahlendosis erhalten als andere Areale der Augenoberfläche. Dadurch ist eine Schonung der dem Strahlenfeld benachbarten Strukturen möglich. In dieser Studie wurde die Frage verfolgt, inwiefern die Funktion der tränenfilmassoziierten Strukturen der Augenoberfläche im Rahmen der Protonenbestrahlung verändert wird.

Das Patientenkollektiv war aufgrund der individuellen Vorgeschichte so heterogen, dass bei einer Fallzahl von 10 Patienten die statistische Auswertung der Untersuchungsergebnisse erheblichen Einschränkungen unterworfen war. Außerdem war eine detaillierte Tränenfilmdiagnostik vor der Protonenbestrahlung nicht durchgeführt worden, sodass evtl. vorbestehende Veränderungen der okulären Oberfläche infolge früherer adjuvanter Therapie nicht aufgedeckt werden konnten.

Die Fluoreszeinfärbung zeigt Epitheldefekte an, während die Bengalrosafärbung eine pathologische Muzinexpression der Oberflächenepithelien repräsentiert [14]. Nichols hat eine Korrelation der Befunde der BUT, der Fluoreszein- und der Bengalrosaanfärbung bei Sicca-Patienten beschrieben [10]. Pflugfelder hat darüber hinaus eine Korrelation von Schirmer-Test, Fluoreszein- und Bengalrosafärbung gefunden [15]. Jedoch gibt es in der Literatur insgesamt widersprüchliche Aussagen zu Test-Test-Korrelationen in Untersuchungen des Tränenfilms und der okulären Oberfläche [9].

Die Impressionszytologie (IPZ) eröffnet die Möglichkeit, den Zustand der Bindehautepithelien genauer zu klassifizieren und Veränderungen der squamösen Metaplasie wie Zelldesquamation, Veränderungen der Kern-Plasma-Relation, eine Rarefizierung der konjunktivalen Becherzellen, Zellvergrößerung und das Vorliegen von Entzündungszellen minimal-invasiv aufzudecken. Koch et al. [7] hatten bereits 1988 Beurteilungskriterien für die Impressionszytologie vorgeschlagen, die auch auf unsere Ergebnisse anwendbar waren (Tab. 2). Wir haben bei den hier vorgestellten Patienten im Nachbeobachtungszeitraum keine spontane Rückbildung der impressionszytologischen Veränderungen feststellen können. Dies steht im Gegensatz zu den Feststellungen der genannten Studie, in der die impressionszytologischen Veränderungen als passager beschrieben worden waren.

Solomon et al. [21] konnten zeigen, dass Patienten mit einer Keratokonjunktivitis sicca im Rahmen eines Sjögren-Syndroms oder einer Veränderung der Meibom-Drüsen bei Rosacea im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe signifikant höhere Spiegel proinflammatorischer Zytokine im Tränenfilm exprimieren. Im Fluoreszein-Clearance-Test (FCT) wies der überwiegende Anteil der von Solomon et al. untersuchten Patienten eine „Delayed Tear Clearance“ am Studienauge auf. Nach einer Studie von Prabhasawat [17] korreliert eine „Delayed Tear Clearance“ mit einer intrinsisch oder extrinsisch generierten Entzündungsreaktion der Augenoberfläche. Es ist also denkbar, dass die verminderte Clearance des Tränenfilms zu einer zusätzlichen Akkumulation von Entzündungsmediatoren führt, die in der Folge wieder Entzündungsreaktionen der Augenoberfläche unterhalten können.

Wir zeigen in dieser Arbeit, dass alle Elemente des Tränenfilms nach Protonenbestrahlung pathologische Veränderungen aufweisen können. Das betrifft sowohl die einzelnen tränenfilmproduzierenden Strukturen als auch die Dynamik des Tränenfilms. Dabei führt aber nicht jede Konstellation von Veränderungen gleichermaßen zu einer Dekompensation des Gesamtsystems. Ursache dafür könnte die jeweils unterschiedliche inflammatorische Aktivität an der Augenoberfläche sein. Andere Studien [5] haben Teilaspekte der klinischen Tränenfilmveränderungen in Verbindung mit einer systematisierten Erfassung subjektiver Symptome untersucht. Wir haben in dieser Studie ein möglichst umfassendes Bild der Tränenfilmaffektion erstellt, indem durch klinische Tests alle Anteile des Tränenfilms untersucht worden sind.

In einer Arbeit, in der die Genexpression des Bindehautepithels bei Sjögren-Syndrom untersucht wurde, haben Kawasaki et al. [6] Regulierungsveränderungen bei verschiedenen differenzierungsassoziierten Proteinen wie Keratin-6 und -16, „Small-Proline-Rich Protein 2A“ (SPRR2A) und Fibronektin festgestellt, die als zum Teil ursächlich für Keratinisierungsstörungen angesehen werden. Auch beim Sjögren-Syndrom findet sich eine squamöse Metaplasie der Bindehaut mit einer vermehrten Keratinisierung, einer Reduktion konjunktivaler Becherzellen und zusätzlich einer vermehrten Ansammlung von T-Lymphozyten, ähnlich den Alterationen der Oberfläche, die wir nach Protonenbestrahlung nachgewiesen haben. Es ist bekannt, dass die o.g. Expression unter anderem reaktiv auf Interferon-γ (IFN-γ) bzw. im Rahmen einer Entzündungskaskade erfolgt.

Die Komplexität der Abläufe an der okulären Oberfläche kann durch Untersuchungen der genannten Proteine teilweise erfasst werden. Richtungsweisend für die weitere Entwicklung wird eine bessere Einsicht in die molekularbiologischen Hintergründe der klinisch relevanten Veränderungen sein. Verschiedene Studien sehen neue Therapieoptionen bei chronischen Entzündungen und schweren Infektionen, wenn die Erkenntnisse über Defensins und TFF-Peptide [12,13] genutzt werden können.

Fazit für die Praxis

Die Protonenbestrahlung kann in bestimmten Indikationen beim malignen Melanom der Bindehaut als augenerhaltende Therapie eingesetzt werden. Sicca-Symptome durch Störungen der Tränenfilmintegrität sind die Folge, die abhängig von der Bestrahlungsintensität und -lokalisation unterschiedlich ausgeprägt sind. Die Therapie kann, abhängig davon, welche Struktur der Augenoberfläche durch die Bestrahlung besonders betroffen ist, der Ursache der Sicca-Symptome angepasst werden.

Interessenkonflikt

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