Der Pathologe

, Volume 34, Supplement 2, pp 277–281

Pathogenese mikrosatelliteninstabiler kolorektaler Karzinome

Evaluierung neuer diagnostischer und therapeutischer Optionen
Hauptreferate

DOI: 10.1007/s00292-013-1826-6

Cite this article as:
Kloor, M. Pathologe (2013) 34(Suppl 2): 277. doi:10.1007/s00292-013-1826-6

Zusammenfassung

Die molekulare Pathogenese kolorektaler Karzinome ist heterogen. Während die Mehrzahl der kolorektalen Karzinome der klassischen Adenom-Karzinom-Sequenz folgt und eine chromosomale Instabilität aufweist, zeigen etwa 15 % der kolorektalen Karzinome eine Defizienz des DNA-Mismatch-Reparatursystems. Diese Karzinome weisen zahlreiche Mutationen in repetitiven DNA-Bereichen auf, ein Phänotyp, der als hochgradige Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) bezeichnet wird. Die Pathogenese von MSI-H-Karzinomen wird durch die Mismatch-Reparatur-Defizienz und die dadurch ausgelösten Insertions- und Deletionsmutationen in Mikrosatelliten vorangetrieben, welche im kodierenden Bereich von Tumorsuppressor-Genen wie beispielsweise TGFBR2 lokalisiert sind. Die MSI-vermittelten Mutationen von Tumorsuppressor-Genen führen neben der funktionellen Inaktivierung auch zur Verschiebung des translationalen Leserasters und somit zur Generierung so genannter Frameshiftpeptide (FSPs). Diese FSPs können vom Immunsystem als körperfremd erkannt werden. Wir konnten zeigen, dass bei der Mehrzahl der Patienten mit kolorektalem MSI-H-Karzinom FSP-spezifische Immunantworten, im Wesentlichen T-Zell-vermittelt, nachweisbar sind. Diese Immunantwort, die spezifisch gegen Tumorantigene gerichtet ist, wird auch als wesentliche Ursache für die dichte lokale Infiltration mit Lymphozyten, die typisch für kolorektale MSI-H-Tumoren ist, angesehen. Ein weiteres typisches Merkmal von MSI-H-Karzinomen ist das Auftreten von Alterationen der Antigenpräsentationsmaschinerie. Mutationen des Beta2-Mikroglobulin(B2M)-Gens, die direkt aus der Mismatch-Reparatur-Defizienz resultieren, sind hier der häufigste Mechanismus. Wir haben nachgewiesen, dass B2M-Mutationen mit dem M0-Stadium und einer sehr günstigen Prognose assoziiert sind. Die Charakterisierung der immunologischen Besonderheiten von MSI-H-Tumoren hat zur Initiation einer klinischen Studie geführt, in welcher eine FSP-Vakzinierung bei Patienten mit kolorektalen MSI-H-Karzinomen derzeit klinisch evaluiert wird.

Schlüsselwörter

DNA-Mismatch-ReparaturLynch-SyndromMikrosatelliteninstabilitätTumorsuppressor-GeneTumorantigene

Pathogenesis of microsatellite-unstable colorectal cancer

Evaluation of new diagnostic and therapeutic options

Abstract

The molecular pathogenesis of colorectal cancer is heterogeneous. Whereas the majority of colorectal cancers follow the classical adenoma-carcinoma sequence and display chromosomal instability, a subset of approximately 15 % of colorectal cancers show a deficiency of the DNA mismatch repair system. These carcinomas present with numerous mutations at repetitive DNA stretches, a phenotype termed high-level microsatellite instability (MSI-H). The pathogenesis of MSI-H cancers is driven by mismatch repair deficiency-induced insertion/deletion mutations affecting microsatellites located in the coding region of tumor suppressor genes, such as TGFBR2. The MSI-induced mutations of tumor suppressor genes not only lead to functional inactivation but also to shifts of the translational reading frame and consequently to the generation of frameshift peptides (FSPs). These FSPs can be recognized as foreign by the host immune system. It could be shown that in the majority of MSI-H colorectal cancer patients, FSP-specific T cell-mediated immune responses can be detected. These tumor antigen-specific immune responses are regarded as a major reason for the dense local lymphocyte infiltration which is typical of MSI-H colorectal cancer. A further characteristic feature of MSI-H cancers is the occurrence of alterations affecting the cellular antigen presentation mechanism where beta2-microglobulin (B2M) mutations that directly result from DNA mismatch repair deficiency represent the most common mechanism. It could be demonstrated that B2M mutations are associated with M0 stage and a very favorable prognosis. The characterization of the particular immunological properties of MSI-H tumors have paved the way for the initiation of a clinical trial in which FSP vaccination is currently being clinically evaluated in patients with MSI-H colorectal cancer.

Keywords

DNA mismatch repairLynch syndromeMicrosatellite instabilityTumor suppressor genesTumor antigens

Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

Authors and Affiliations

  1. 1.Abteilung für Angewandte Tumorbiologie, Institut für PathologieUniversitätsklinikum HeidelbergHeidelbergDeutschland