Der Pathologe

, Volume 33, Supplement 2, pp 211–214

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

Klinische Aspekte und neue Therapieansätze

Authors

    • Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Gastroenterologie/Infektiologie/Rheumatologie und Arbeitsbereich ErnährungsmedizinCharité – Universitätsmedizin Berlin
Hauptreferate

DOI: 10.1007/s00292-012-1641-5

Cite this article as:
Siegmund, B. Pathologe (2012) 33: 211. doi:10.1007/s00292-012-1641-5
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Zusammenfassung

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen weisen eine zunehmende Inzidenz auf und betreffen meist jüngere Menschen in kritischen Lebensphasen. Eine frühe Diagnosestellung sowie eine daraus resultierende schnelle und effiziente Therapieeinleitung sind daher essenziell. In Deutschland hat sich hier das akzelerierte „Step-up“-Vorgehen durchgesetzt, eine schnelle Therapieeskalation bei fehlendem Ansprechen mit früher Einleitung einer immunsuppressiven Therapie. Trotz neuer Therapiestrategien fehlen für eine Subgruppe von Patienten weitere medikamentöse Optionen. Zukünftig könnten für diese Subgruppe die Adhäsionsmolekülantikörper eine neue Therapiemöglichkeit darstellen. Um jedoch primär eine individuelle Therapieplanung zu ermöglichen, ist die Identifizierung von Prädiktoren, die den weiteren Krankheitsverlauf zuverlässig vorhersagen, unabdingbar. Sollten sich die Transkriptomdaten der CD8+-T-Zellen prospektiv bestätigen, steht hier in absehbarer Zukunft ein wichtiger Biomarker zur Verfügung.

Schlüsselwörter

Morbus CrohnColitis ulcerosa„Step-up”-Therapie„Top-down”-TherapiePrädiktoren

Chronic inflammatory bowel diseases

Clinical aspects and new therapy approaches

Abstract

There is a continuously increasing incidence in inflammatory bowel diseases affecting mostly young people who are in a vulnerable phase of life. Thus, early diagnosis and initiation of an effective therapeutic regimen is critical in order to maintain a good quality of life. In Germany, the standard therapeutic strategy is an accelerated step up approach, including the introduction of early immunosuppressive therapy if required. Although novel therapeutic strategies have found their way into clinical use there is still a substantial subgroup of patients where effective therapy is lacking. The future introduction of anti-adhesion molecule antibodies might provide a realistic option for this subgroup. Equally important is the availability of predictive markers allowing stratification of patients into subgroups at the time of diagnosis. Assuming that the CD8+ T cell transcriptome approach will be confirmed in prospective trials, personalized therapy in patients with inflammatory bowel disease will be the next step.

Keywords

Crohn’s diseaseUlcerative colitisStep upTop downPredictive markers

Die Therapie der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen erfolgt gemäß den existierenden deutschen und europäischen S3-Leitlinien. Die Limitationen der Leitlinien entstehen bei Fragestellungen, die bislang in Studien nur unzureichend aufgegriffen wurden oder für die schlichtweg Lösungsansätze fehlen. Dies trifft vor allem auf Patientensubgruppen zu, für die aktuell keine weiteren medikamentösen Optionen zur Verfügung stehen. Der Blick in die Zukunft lässt jedoch auf neue therapeutische Zielstrukturen hoffen. Für die Therapieplanung sind prädiktive Marker entscheidend, die eine Vorhersage des weiteren Krankheitsverlaufes erlauben und damit den optimalen Einsatz der verfügbaren Therapien ermöglichen.

Aktuelle Therapiestrategien

Die Inzidenz chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen nimmt kontinuierlich zu und betrifft insbesondere jüngere Menschen in sensiblen Lebensphasen wie Berufsausbildung, Schule, Studium sowie in der Phase der Familienplanung [13]. Nur eine schnelle Diagnosestellung und eine gute Krankheitskontrolle gewährleistet, dass eine Weiterführung des normalen Lebens weitestgehend möglich ist.

Auf die aktuellen Therapiestrategien soll im Folgenden für beide Erkrankungen, den Morbus Crohn sowie die Colitis ulcerosa, zusammen eingegangen werden. Dabei kann an dieser Stelle auf das in der gastroenterologischen Praxis wichtige Ausbreitungsmuster der Erkrankung nur bedingt eingegangen werden. Grundsätzlich wird in der Therapie zwischen der Remissionsinduktion, also der Induktion einer stabilen Ruhephase, und der Remissionserhaltung, d. h. dem Erhalt dieser Ruhephase unterschieden. Obwohl sich die medikamentösen Therapieoptionen für beide Phasen überlappen (Tab. 1), werden sie im Folgenden getrennt dargestellt.

Tab. 1

Medikamentöse Optionen in der Therapie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen. (Nach [5, 8, 18])

Remissionsinduktion

Remissionserhaltung

Mesalazin

Mesalazin

Steroide

Thiopurine

Calcineurininhibitoren

Methotrexat

(Thiopurine)

Anti-TNF-Antikörper

Anti-TNF-Antikörper

Calcineurininhibitoren

TNF Tumornekrosefaktor.

Remissionsinduktion

Mesalazin

Bei der Colitis ulcerosa mit milder Aktivität kann eine Remissionsinduktion alleine mit Mesalazin systemisch oder auch lokal ausreichend sein. Der wesentliche Fortschritt bei dieser Therapieform ist die Möglichkeit der einmal täglichen Gabe durch neuere Darreichungsformen, die der klassischen mehrmals täglichen Gabe nicht unterlegen ist [6, 9]. Dies trifft sowohl für die Remissionsinduktion als auch für die Remissionserhaltung zu. Bei Morbus Crohn spielt die Therapie mit Mesalazin i.d.R. keine Rolle.

Steroide

Bei beiden Erkrankungen stellen Steroide in der Remissionsinduktion die Therapie der Wahl dar. Die Gabe kann in Abhängigkeit der Krankheitsaktivität oral oder auch intravenös erfolgen. In Einzelfällen wie z. B. dem isolierten Ileozökalbefall beim Morbus Crohn kann eine lokal wirksame Steroidgabe mittels Budesonid-Präparationen erfolgen. Der kritische Punkt bei jeder Steroidtherapie ist die Vermeidung einer Langzeittherapie, daher müssen drei Gruppen unterschieden werden:
  1. 1.

    Die Steroide können ohne erneute Krankheitsaktivität ausgeschlichen werden, kommt es jedoch zu mehr als zwei steroidpflichtigen Schüben im Jahr sollte eine immunsuppressive Therapie (siehe Remissionserhaltung) eingeleitet werden.

     
  2. 2.

    Die Krankheitsaktivität nimmt unter Steroidgabe ab, jedoch gelingt das Ausschleichen und komplette Absetzen der Steroide nicht. In diesem Fall spricht man von einem steroidabhängigen Verlauf, bei dem ebenfalls eine langfristige remissionserhaltende Therapie eingeleitet werden sollte.

     
  3. 3.

    Das Ansprechen auf die Steroidtherapie bleibt aus. Hier müssen differenzialdiagnostisch infektiologische Komplikationen ausgeschlossen werden und im Falle des Morbus Crohn auch an narbige nichtentzündliche Stenosen gedacht werden. Handelt es sich jedoch um eine steroidrefraktäre entzündliche Aktivität der Grunderkrankung, so sollte die Remissionsinduktion mit Anti-Tumornekrosefaktor-α (Anti-TNF)-Antikörpern oder Calcineurininhibitoren induziert werden.

     

Bei einem akuten Schub spielt das operative Vorgehen nur in Einzelfällen eine Rolle, sollte aber insbesondere bei der Colitis ulcerosa und einem schweren Schub immer interdisziplinär entschieden werden.

Remissionserhaltung

Mesalazin

Bei der milden Colitis ulcerosa kann die alleinige Mesalazintherapie in der Remissionsinduktion ausreichend sein. Die Dosiseskalation und Kombination aus lokaler und systemischer Therapie wird häufig nicht durchgeführt und somit die Möglichkeiten dieser Substanzklasse unterschätzt. Auch in der Remissionserhaltung hat sich die einmalige Gabe pro Tag durchgesetzt.

Thiopurine

Ist Mesalazin nicht ausreichend, sollte eine remissionserhaltende Therapie mit Thiopurinen (in Deutschland meist Azathioprin) eingeleitet werden. Hierbei muss der verzögerte Wirkungseintritt von 8–12 Wochen dieser Substanzklasse beachtet werden.

Anti-TNF-Antikörper

Für beide Erkrankungen ist dies eine Option für die remissionserhaltende Therapie. Der Vorteil besteht darin, die Möglichkeit das Therapieansprechen schnell beurteilen und somit kurzfristig über die Wirksamkeit dieser kostspieligen Therapieoption entscheiden zu können.

Calcineurininhibitoren

Insbesondere bei der Colitis ulcerosa, aber auch beim Morbus Crohn stellen Calcineurininhibitoren eine weitere medikamentöse Option in der remissionserhaltenden Therapie dar.

Probleme in der Praxis

Die dauerhafte Steroidgabe stellt eines der Hauptprobleme in der Praxis dar, da sie mit erheblichen Nebenwirkungen assoziiert ist. Warum kann es indiziert sein, frühzeitig auf eine immunsuppressive Therapie zu wechseln? Um diese Frage beantworten zu können, muss man sich überlegen, was bei einer chronischen Entzündung passiert (s. auch Abb. 1).

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Abb. 1

Umbauprozesse im Rahmen der chronischen Entzündung.CED chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

Initial handelt es sich um einen reinen Entzündungsprozess, d. h. es kommt zu einer lokalen Produktion von Entzündungsmediatoren, die eine Infiltration von Entzündungszellen in diesen Bereich bewirkt. Besteht dieser Zustand länger, kommt es zu ersten Umbauprozessen, d. h. es entstehen narbige, fibrotische Veränderungen, die im Falle des Morbus Crohn auch zu Stenose und Fisteln führen können [3]. Aus diesem Modell resultieren Überlegungen, dass eine frühe aggressive Therapie diesen Prozess unterbrechen und die narbigen Veränderungen komplett verhindern kann. In der Tat sprechen therapienaive Patienten besser auf Anti-TNF-Antikörper an [2]. Gut verständlich, wenn man überlegt, dass dies eine antientzündliche Therapiestrategie ist, die bei narbigen Veränderungen ihre Wirksamkeit nicht mehr ausüben kann.

Eine viel diskutierte Studie hat diesen Gedanken vor einigen Jahren aufgegriffen und das klassische, oben beschriebene Vorgehen mit einem sog. „Top-down”-Vorgehen verglichen, d. h. diese Patienten wurden primär mit Anti-TNF-Antikörpern und Thiopurinen behandelt [4]. Diese Strategie ist grundsätzlich erfolgreich, jedoch zeigt die Studie klar auf, dass bei diesem Vorgehen etwa 40% der Patienten übertherapiert werden, d. h. immunsuppressive Therapien erhalten, die sie nicht benötigen und somit einem unnötigen Risiko ausgesetzt werden. Um dieses zusätzliche Risiko zu vermeiden, wird in Deutschland das akzelerierte „Step-up“-Vorgehen, d. h. die schnelle Therapieeskalation favorisiert.

Eng assoziiert ist die Frage der Therapiedeeskalation oder sogar der Therapiepause. Hierbei müssen verschiedene Aspekte berücksichtigt werden, die nicht nur die eigentliche Krankheitsaktivität betreffen, sondern auch Ängste und Wünsche der Patienten. Eine aktuelle Arbeit greift diese Fragestellung auf. Bei über hundert Patienten mit Morbus Crohn, die über ein Jahr unter der Kombinationstherapie Infliximab und Azathioprin eine stabile Remission (keine Steroide in den letzten 6 Monaten) hatten, wurde Infliximab pausiert und die Patienten für 2 Jahre unter fortgesetzter Thiopurintherapie weiter beobachtet. Nach diesen 2 Jahren hatten etwa 50% der Patienten erneut einen Schub. Das bedeutet aber auch, dass bei etwa 50% die Deeskalation erfolgreich war. Hinzu kommt, und das ist das kritische Argument für die Deeskalation in der Diskussion mit dem Patienten, dass beim Auftreten eines erneuten Schubes die Patienten auf Infliximab wieder angesprochen haben [11].

Diese Daten zeigen, dass Therapiepausen in stabilen Krankheitsphasen durchaus eine strategische Option darstellen.

Neue Zielstrukturen

In Einzelfällen stehen wir jedoch mit dem Rücken an der Wand, da weitere Therapieoptionen fehlen und keine zufriedenstellenden Ruhephasen erreicht werden können. Auf eine neue Strategie soll im Folgenden eingegangen werden.

Eine lokale Entzündung wird wesentlich unterhalten durch die Infiltration von Entzündungszellen in das Gewebe. Diese Infiltration erfolgt mithilfe gewebespezifischer Rezeptoren, die bei Entzündungsreaktionen hochreguliert werden. So ist die Expression von α4β7 ein spezifisches Adhäsionsmolekül für die Infiltration von Zellen bei darmspezifischen Entzündungen. Folglich wurde ein gegen α4-gerichteter Antikörper entwickelt und in klinischen Studien bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen evaluiert. Dieses Therapieprinzip ist attraktiv, da es erstmals nicht gezielt gegen einen Mediator gerichtet ist, sondern in einen unabhängigen Prozess, der Zellinfiltration, spezifisch eingreift und damit vielleicht auch für sonst refraktäre Patienten eine neue Option darstellt. In mehreren Studien konnte ein klinisches Ansprechen auf die Therapie mit Natalizumab für eine Patientensubgruppe nachgewiesen werden [7, 15, 17].

Um die weitere Entwicklung dieser Substanz zu verstehen, muss einem klar sein, dass α4β1 das Adhäsionsmolekül für die Infiltration von Entzündungszellen in das Gehirn darstellt und die Substanz daher auch bei der Multiplen Sklerose bedeutsam und in Deutschland für diese Indikation zugelassen ist. Vermittelt durch die fehlende Infiltration von Immunzellen wurde jedoch in Einzelfällen eine schwere, potenziell letale Komplikation beobachtet, die JC-Virus vermittelte progressive multifokale Leukoenzephalopathie [19]. Damit wurde die Substanz in Europa für die chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen nicht zugelassen.

Neue Antikörper, die nun selektiv gegen α4β7 gerichtet sind und somit die Infiltration von Immunzellen in das Gehirn zumindest theoretisch nicht beeinträchtigen sollten, zeigen in den klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse und scheinen dieser Therapiestrategie nun auch für die chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen eine realistische Chance zu geben.

Neue Therapiestrategien

Das Hauptproblem in der Entwicklung einer Therapiestrategie für einzelne Patienten besteht jedoch in dem Fehlen zuverlässiger prädiktiver Marker, die die Vorhersage des weiteren Krankheitsverlaufs ermöglichen. In der Literatur beschriebene Risikofaktoren wie für den Morbus Crohn die Notwendigkeit von Steroiden im ersten Schub, das Alter unter 40 Lebensjahren bei Erstdiagnose und der perianale Befall sowie für die Colitis ulcerosa das höhere Alter und das ausgedehnte Befallsmuster sind nicht ausreichend [1, 14]. Vorübergehend bestand Hoffnung, dass durch die Bestimmung spezifischer Autoantikörperprofile diese Frage beantworten werden kann, aber auch dieses Vorgehen hat sich in der Praxis nicht bewährt [16].

Ein völlig neuer Ansatz könnte dieses klinisch hochrelevante Problem lösen. Die Arbeitsgruppe aus Cambridge, UK, hatte sich zunächst mit zwei anderen Krankheitsentitäten beschäftigt, dem systemischen Lupus erythematodes sowie der ANCA-positiven Vaskulitis. Ziel war es, anhand von Transkriptomanalysen Biomarker zu identifizieren, die eine Aussage über den weiteren Krankheitsverlauf erlauben würden. Hierzu wurde sowohl von auf gereinigten CD4+- wie auch von CD8+-Zellen Transkriptome erstellt und diese mit dem weiteren Krankheitsverlauf korreliert [12]. Hierbei zeigte sich überraschenderweise, dass das CD8-Transkriptom eine Einteilung in eine Hoch- und eine Niedrigrisikogruppe ermöglichte, wobei die Gruppenzuordnung durch die Bestimmung weniger Marker möglich zu sein scheint und damit keine komplette Transkriptomanalyse erforderlich ist [12].

Der gleiche Weg wurde für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen gewählt, wo die bisherigen Daten sich eigentlich mehr mit Subpopulationen der CD4+-T-Zellen beschäftigt hatten. Hierzu wurden etwa 30 Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa eingeschlossen, erneut ein CD4+- und ein CD8+-Transkriptom erstellt und mit dem weiteren Krankheitsverlauf korreliert. Interessanterweise wurde parallel versucht, anhand der bereits oben genannten Risikoparameter (klinische Marker oder Autoantikörper) eine Vorhersage zu treffen, was in diesem Kollektiv nicht gelang. Jedoch vergleichbar mit der ersten Arbeit zum systemischen Lupus erythematodes und der ANCA-positiven Vaskulitis gelang bei beiden chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen eine entsprechende Risikostratifizierung mithilfe des CD8+-Transkriptoms [10]. Es ist jetzt Aufgabe von prospektiven Analysen, diese Daten zu bestätigen, um somit den Weg in den klinischen Alltag zu ebnen.

Fazit für die Praxis

  • Morbus Crohn und Colitis ulcerosa weisen eine zunehmende Inzidenz auf und betreffen meist junge Menschen in kritischen Lebensphasen.

  • Die Diagnosestellung sollte schnell erfolgen und die Erkrankung zielgerichtet (akzeleriertes „Step-up”-Verfahren) therapiert werden.

  • Falls erforderlich, sollte frühzeitig eine immunsuppressive, remissionserhaltende Therapie eingeleitet werden.

  • Nach Erreichen einer stabilen Remission sollte, wenn indiziert, eine Therapiedeeskalation durchgeführt werden.

  • Strategisch neue Therapieansätze wie die Antikörpertherapie gegen Adhäsionsmoleküle eröffnen zukünftig neue Perspektiven für Patienten, bei denen keine weiteren medikamentösen Therapieoptionen verfügbar sind.

  • Über das CD8+-T-Zell-Transkriptom ist eine Vorhersage des weiteren Krankheitsverlaufes möglich.

  • Sollten sich diese Daten im Rahmen von prospektiven Studien bestätigen, wäre dies der erste Schritt zu einer individualisierten Therapie bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen.

Interessenkonflikt

Die korrespondierende Autorin weist auf folgende Beziehungen hin:

Die Autorin ist im Advisory Board von Abbott GmbH & Co. KG und MSD und hat Vortragshonorare von den Firmen Abbott GmbH & Co. KG, MSD, Dr. Falk Pharma GmbH und Ferring Arzneimittel GmbH erhalten.

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