Der Pathologe

, 32:351

Neues zur Lungenpathologie

Bericht der Arbeitsgemeinschaft Pneumopathologie der Deutschen Gesellschaft für Pathologie

Authors

    • Institut für PathologieUniversitätsklinikum Jena
  • P.A. Schnabel
    • Institut für PathologieUniversitätsklinikum Heidelberg
Berichte der Arbeitsgemeinschaften

DOI: 10.1007/s00292-011-1512-5

Cite this article as:
Petersen, I. & Schnabel, P. Pathologe (2011) 32: 351. doi:10.1007/s00292-011-1512-5

Zusammenfassung

Die Arbeitsgemeinschaft Pneumopathologie wurde 2008 gegründet und ist seit der 93. Freiburger DGP-Tagung im Jahr 2009 offiziell aktiv. Sie wird getragen von der Kompetenz und dem Einsatzwillen der Mitglieder, die einen Beirat mit Sprecher und Stellvertreter wählen. Der für den Zeitraum eines Jahres verantwortliche Sprecher und sein ihm nachrückender Stellvertreter sind für die Organisation der Sitzungen auf den DGP-Jahrestagungen im Frühjahr wie auch die Gestaltung einer Tagung im Herbst verantwortlich. Hier werden sowohl wissenschaftliche als auch praxisrelevante, fallorientierte Fragen thematisiert. Dieser Artikel beleuchtet die Historie der AG, gibt einen Überblick über die pneumopathologischen Sitzungen auf der 95. DGP-Jahrestagung 2011 in Leipzig und wagt einen Ausblick auf künftige Veranstaltungen. Angesprochen werden neue Ergebnisse der genomweiten Sequenzierung beim Lungenkarzinom. Speziell wird auf die FGFR1-Amplifikation, DDR2-Mutation, EML4-ALK-Fusion, die Rolle der nichtkodierenden RNA, die Zelladhäsion und das Zytoskelett eingegangen, ebenso auf das Problem der Subtypisierung von Lungentumoren in der Zytologie.

Schlüsselwörter

LungenpathologieLungenkarzinomKlassifikationMolekulare MarkerZielgerichtete Therapie

What’s new in lung pathology

Minutes from the pulmonary pathology working group of the German Society of Pathology

Abstract

The pulmonary pathology working group was founded in 2008 and has been officially active since the 93rd Freiburg DGP (“Deutsche Gesellschaft für Pathologie”, German Society of Pathology) congress in 2009. It is based on the competence and activity of its members who elect the board, the chair, and its vice chair. Both are responsible for the organization of the sessions at the annual DGP congress in the spring and a meeting in the fall. The vice chair will replace the chair after one year. The working group concentrates on scientific issues and topics relevant for daily practice, including solutions to specific diagnostic cases. This article highlights the history of the working group, the pulmonary sessions at the 95th DGP congress in Leipzig 2011, and future activities. New results for lung cancer from whole genome sequencing are addressed. Specifically, recent data is presented on FGFR1 amplification, DDR2 mutation, and EML4-ALK fusion, the role of non-coding RNA, cell adhesion, the cytoskeleton, as well as the problem of subtyping of lung tumors in cytology.

Keywords

PathologyLung cancerClassificationMolecular markerTargeted therapy

Die Anfänge der Arbeitsgemeinschaft (AG) Pneumopathologie der Deutschen Gesellschaft für Pathologie (DGP) liegen nunmehr drei Jahre zurück. Insofern sei es erlaubt zurückzublicken, eine erste Bilanz der bisherigen Aktivitäten zu ziehen und in die Zukunft zu schauen.

Historie der AG Pneumopathologie

Die Initiative zur Bildung einer solchen Arbeitsgemeinschaft geht zurück auf ein Treffen mehrerer deutschsprachiger Lungenpathologen in Bad Homburg, das durch die Firma Lilly organisiert wurde. Anlass war damals die Verbesserung der Subtypisierung des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms, einem Thema, das weiterhin von Bedeutung ist. Es wurde in den Gesprächen deutlich, dass es sinnvoll wäre, sich unabhängig von Veranstaltungen der Pharmaindustrie regelmäßig zu treffen und als Gruppe zu konstituieren.

Eine erste Darstellung der Gruppe und damit der Aktivitäten der deutschen Pneumopathologen erfolgte im Rahmen der Jahrestagung der deutschen Thoraxchirurgen im Herbst 2008 in Bremen. Dort wurde eine pathologisch ausgerichtete Sitzung organisiert, an der sich aktiv Prof. Annette Fisseler-Eckhoff, Prof. Klaus Junker, Prof. Philipp A. Schnabel, Dr. Florian Länger und Dr. Martin Tötsch beteiligten. Abgerundet wurde die Darstellung durch einen Hauptvortrag von Prof. Iver Petersen im laufenden Kongressprogramm. In der Folge dieser Tagung wurde dann eine Satzung erarbeitet. Diese zielte zum einen darauf ab, die Aktivitäten der Gruppe zu verstetigen durch regelmäßige Treffen bei den Jahrestagungen der DGP wie auch einem weiteren Treffen im Herbst und zum anderen auf die Einbindung eines möglichst großen Kreises von Kollegen in die Arbeitsgemeinschaft. Dazu wurde ein Beirat gebildet, der aus den genannten Personen bestand, und aus dem eine Sprecherin (Annette Fisseler-Eckhoff) sowie ein Stellvertreter (Iver Petersen) bestimmt wurden. Um weitere Kollegen zur Mitarbeit anzuregen und die AG offen zu halten für neue aktive Mitglieder, wurde festgelegt, dass der Sprecher und der Stellvertreter nur jeweils ein Jahr im Amt sind ohne die Möglichkeit der direkten Wiederwahl, wobei der Stellvertreter jeweils dem Sprecher nachfolgt, und dass der Beirat nach zwei Jahren neu zu wählen sei mit der Möglichkeit einer direkten Wiederwahl.

In Jahr 2009 erfolgte die offizielle Anerkennung der AG durch die Deutsche Gesellschaft für Pathologie. Auf der 93. Jahrestagung der DGP in Freiburg konnte die Gruppe unter Federführung von Annette Fisseler-Eckhoff neben einer Postersitzung und einer ersten wissenschaftlichen Vortragssitzung auch ein Satellitensymposium organisieren, das von der Firma Lilly unterstützt wurde (s. Der Pathologe Suppl. 1, 2009). Es erschien ein erster Bericht der Arbeitsgemeinschaft [10]. Am 13. und 14. November 2009 fand dann eine erste Herbsttagung am Institut für Pathologie der Horst-Schmidt-Kliniken in Wiesbaden statt. Sie widmete sich insbesondere der interdisziplinären Diagnostik und Therapie und wurde getragen von interessanten Beiträgen der dortigen Thoraxchirurgen, Prof. Joachim Schirren, und Hämatoonkologen, Prof. Norbert Frickhofen, sowie Beiträgen und Falldemonstrationen aus dem Institut von Annette Fisseler-Eckhoff sowie den Institutionen weiterer AG-Mitglieder.

Details der Veranstaltungen auf der nachfolgenden 94. DGP-Jahrestagung in Berlin finden sich im Sonderheft 2 des Pathologen (Bd. 31, 2010).

Aktivitäten der AG im letzten Jahr

Die Herbsttagung 2010 der Arbeitsgemeinschaft fand in Jena statt und widmete sich schwerpunktmäßig der neuen interdisziplinären Klassifikation des Adenokarzinoms der Lunge. Neben Vorträgen zweier klinischer Kollegen aus Jena (PD Dr. Ulf Teichgräber und Dr. Martin Freesmeyer) zur radiologischen bzw. nuklearmedizinischen Diagnostik des Lungenkarzinoms, speziell auch des Adenokarzinoms, wurde die neue Klassifikation von Iver Petersen, der an deren Erstellung mitgewirkt hat, vorgestellt. Arne Warth, Wilko Weichert und Philipp A. Schnabel aus Heidelberg berichteten von ihren immunhistologischen Ergebnissen eines großen Tumorkollektivs, Yuan Chen hielt ein Übersichtsreferat zur molekularpathologischen Diagnostik und Annette Fisseler-Eckhoff stellte die Ergebnisse eines Ringversuchs zur Reproduzierbarkeit der Typisierung von nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen anhand konventioneller und immunhistologischer Färbungen vor. Abgerundet wurde die Tagung durch interessante Fallbeispiele, die u. a. von Frau Dr. Morresi-Hauf aus Gauting bei München beigesteuert wurden.

Da die neue Klassifikation mittlerweile publiziert ist [24] und bereits in einem früheren Beitrag in dieser Zeitschrift vorgestellt wurde [20], wird auf deren Darstellung im Rahmen dieses Berichtes verzichtet. Darüber hinaus wurde sie auch im Rahmen einer Fortbildungsveranstaltung des Kongresses „Pathologie sichtbar machen“ des Berufsverbandes Deutscher Pathologen im April dieses Jahres behandelt. Aktiv daran beteiligt waren Prof. Iver Petersen (Jena, Organisation, Einführungsvortrag zur Adenokarzinomklassifikation und Beitrag zu den Weichteiltumoren in der Lunge, [19]), Prof. Joachim Pfannschmidt aus Heidelberg (Thoraxklinik Heidelberg, Beitrag zur chirurgischen Therapie), Prof. Wilko Weichert mit Unterstützung durch Dr. Arne Warth (Pathologie, Universitätsklinikum Heidelberg, Beitrag zur morphologischen Diagnostik), Prof. Klaus Junker (Pathologie Bremen, Beitrag zur „notwendigen“ molekularen Diagnostik) und Prof. Sven Perner (Pathologie Universitätsklinikum Bonn, Beitrag zur „möglichen“ molekularen Diagnostik).

Erste Studien, die die neue Klassifikation an unabhängigen Tumorkollektiven evaluierten, weisen darauf hin, dass sie in Bezug auf das Hauptwachstumsmuster (lepidisch, azinär, papillär, mikropapillär, solide) reproduzierbare Ergebnisse liefert und prognostische Relevanz hat. Sie wird auch zukünftig ein wichtiges Thema für die Kollegen in der Arbeitsgemeinschaft und alle Pathologen in Deutschland bleiben (s. u.).

Auf der Jenaer Herbsttagung wurden zudem das erste Mal Wahlen durchgeführt, die zukünftig auf den Herbsttagungen stattfinden sollen. Die Mitglieder des Beirates wurden bestätigt, Annette Fisseler-Eckhoff trat in den Beirat über. Iver Petersen wurde als neuer Sprecher bestätigt, zum stellvertretenden Sprecher wurde Philipp A. Schnabel gewählt. Er organisiert die Herbsttagung der AG am 25. und 26. November 2011 in Heidelberg und wird dann auch die Sprecherfunktion für ein Jahr übernehmen (s. Ausblick; Zeittafel Tab. 1).

Tab. 1

Zeittafel der Aktivitäten der AG Pneumopathologie

28.04.2008

Treffen zur Subtypisierung des NSCLC (nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom) bei der Firma Lilly in Bad Homburg

12.09.2008

Satellitensymposium (Organisation Annette Fisseler-Eckhoff und Klaus Junker) und Hauptvortrag (Iver Petersen) auf der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Thoraxchirurgie in Bremen mit aktiver Beteiligung weiterer Mitglieder der AG (Philipp A. Schnabel, Florian Länger, Martin Tötsch), erste AG-Sitzung mit Erarbeitung der Statuten

04.–07.06.2009

Anerkennung der AG durch den Vorstand der Deutschen Gesellschaft für Pathologie, erste reguläre wissenschaftliche Vortragssitzung mit Postersitzung sowie Satellitensymposium zur Pneumoonkologie auf der 93. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pathologie in Freiburg. Organisation Annette Fisseler-Eckhoff

13.–14.11.2009

1. Herbsttagung der AG in Wiesbaden. Organisation Annette Fisseler-Eckhoff

27.–30.05.2010

Vortrags- und Postersitzung auf der 94. Jahrestagung der DGP in Berlin, Organisation Annette Fisseler-Eckhoff und Iver Petersen

20.–21.11.2010

2. Herbsttagung der AG in Jena zum Thema „Neue interdisziplinäre Klassifikation des Adenokarzinoms der Lunge“. Organisation Iver Petersen

08.04.2011

Fortbildung „Lunge“ auf dem Bundeskongress des Berufsverbandes Deutscher Pathologen in Berlin, Schwerpunktthema: die neue interdisziplinäre Klassifikation des Adenokarzinoms der Lunge, die molekulare Diagnostik des Lungenkarzinoms sowie die Weichteiltumoren der Lunge. Organisation Iver Petersen

16.–19.06.2011

95. Jahrestagung der DGP in Leipzig mit der 3. wissenschaftlichen Vortragssitzung der AG (Organisation Iver Petersen und Philipp A. Schnabel), einer Postersession und aktiver weiterer Beteiligung von AG-Mitgliedern an der Programmgestaltung

27.08.–01.09.2011

23. Europäischer Kongress für Pathologie in Helsinki mit aktiver Beteiligung von AG-Mitgliedern an den Sitzungen der European Pulmonary Pathology Working Group

25.–26.11.2011

3. Herbsttagung der AG in Heidelberg, Organisation Philipp A. Schnabel

Beiträge auf der 95. DGP-Jahrestagung in Leipzig

Wissenschaftliche Vortragssitzung

Die AG konnte ihre wissenschaftliche Sitzung in diesem Jahr bereits am Eröffnungstag der DGP-Jahrestagung abhalten. Einen ersten Höhepunkt bildete zu Beginn der eingeladene Beitrag von Dr. Roman Thomas, der zum Thema Genomische Analyse und zielgerichtete Therapie beim Lungenkarzinom vortrug. Roman Thomas ist einer der Wegbereiter der gesamtgenomischen Sequenzierung beim Lungenkrebs. Er hat einen Teil seiner Ausbildung in der Arbeitsgruppe von Matthew Meyerson in Boston erfahren. Mittlerweile hat er eine eigene Arbeitsgruppe am Max-Planck-Institut (MPI) in Köln und es ist ihm gelungen, ein Deutschland und Europa umspannendes Netzwerk von Pathologen und Klinikern zusammenzubringen, die ihm Gewebe-, DNA- und RNA-Proben zur Verfügung stellen. Dieses Konsortium hat unter seiner Federführung bereits erste, hochrangige Arbeiten publiziert. So konnte gezeigt werden, dass FGFR1, ein eigentlich schon lange bekanntes Onkogen, bei Plattenepithelkarzinomen der Lunge einer Amplifikation unterliegen kann. Die Tumoren können, zumindest in der Zellkultur, selektiv durch entsprechende Antagonisten in ihrem Wachstum gehemmt werden [27]. Damit ergibt sich für das Plattenepithelkarzinom der Lunge möglicherweise eine zielgerichtete Tumortherapie und diese Therapieoption wird am Tumorzentrum Köln-Bonn bereits in Phase-I-Studien klinisch evaluiert.

Eine weitere Arbeit, die in Kollaboration mit der Arbeitsgruppe von Matthew Meyerson entstand, konnte das DDR2-Gen als ein weiteres potenziell relevantes Therapieziel beim Plattenepithelkarzinom der Lunge identifizieren. Das Gen spielt interessanterweise in der Tumor-Stroma-Interaktion eine Rolle und kann durch den Tyrsoinkinaseinhibitor Dasatinib gehemmt werden [12].

Auch beim kleinzelligen Lungenkarzinom, einer Tumorentität, für die bisher keine zielgerichtete Therapie bekannt ist, konnte seine Arbeitsgruppe durch einen sog. „Whole exome sequencing“-Ansatz die Histon-Acetyl-Transferase CREBBP als interessantes Kandidatengen identifizieren.

Beachtenswert sind zudem die technischen Fortschritte, die sich durch die in der Arbeitsgruppe verwendeten Verfahren ergeben. So konnte nachgewiesen werden, dass die massive parallele DNA-Sequenzierung gefolgt von der konventionellen Pyrosequenzierung gegenüber der aktuell vorrangig verwendeten Sanger-Sequenzierung eine höhere Sensitivität in der Mutationsanalytik aufweist [21]. Interessant erscheint auch ein in der Arbeitsgruppe neu etabliertes biostatistisches Verfahren zur Abschätzung der Genkopienzahl anhand der neuen Sequenziertechniken („estimating integrated copy number“, iCN).

Ein Problem der Mutationsanalytik und der darauf basierenden zielgerichteten Therapie beim Lungenkrebs scheint jedoch die Tatsache zu sein, dass die einzelnen Alterationen nur in einem verhältnismäßig geringen Prozentsatz von Fällen auftreten. Das gilt für die oben erwähnten FGFR1- und DDR2-Mutationen ebenso wie die EML4-ALK-Translokation, für die es bereits wirksame Inhibitoren gibt [16, 17]. Ein zweites Problem sind Resistenzmutationen, die ebenfalls schon für die EML4-ALK-Mutation beschrieben wurden [6].

Der nachfolgende Vortrag des Jenaer Doktoranden Lukas Kohler, der sich mit dem Nachweis der FGF1-Expression und -Amplifikation mittels Immunhistochemie bzw. FISH an einem Lungenkarzinomkollektiv auf Basis von Gewebearrays („tissue microarrays“, TMA) beschäftigte, verdeutlichte diese Problematik. Er konnte in diesem Kollektiv zwar eine Korrelation zwischen der FGFR1-Expression und -Genkopienzahl aufzeigen, der Anteil von Plattenepithelkarzinomen mit selektiver FGFR1-Amplifikation war jedoch sehr gering, in den meisten Fällen lag eher eine Polysomie vor. Auch waren zwar Unterschiede zwischen Adenokarzinomen und Plattenepithelkarzinomen nachweisbar, diese waren jedoch in der statistischen Analyse nicht signifikant. Es sind vermutlich weitere Studien notwendig, um die genaue Häufigkeit und Art der erhöhten FGFR1-Genkopienzahl beim Lungenkarzinom zu klären und insbesondere deren Vorhersagekraft für den Erfolg einer zielgerichteten Therapie mittels FGFR1-Inhibitoren.

Die beiden nächsten Vorträge, die ebenfalls aus den eingereichten Abstracts zur Tagung ausgewählt wurden, kamen aus Freiburg und wurden von Dr. Gian Kayser vorgetragen. Er berichtete zum einen über die immunhistologische Analyse des MTSS1-Gens, das als „metastasis suppressor“ identifiziert wurde und prognostische Relevanz beim Plattenepithelkarzinom der Lunge zu haben scheint. Zum anderen wurde in seiner Arbeitsgruppe die Expression des HIF1α-Gens analysiert, das mit der Tumorzellproliferation korrelierte sowie bei einer Subgruppe besser differenzierter nichtkleinzelliger Lungenkarzinome prognostische Relevanz aufwies. Mehrere frühere Arbeiten hatten bereits die HIF1α-Expression mit dem Überleben beim Lungenkarzinom assoziiert; diese Ergebnisse konnten offensichtlich nur partiell reproduziert werden. Ein interessanter Nebenaspekt der Arbeit war die Verwendung des immunhistologischen Nachweises von Phosphohiston H3 als Marker für die Mitose und somit für proliferierende Zellen [4].

Als zweiter eingeladener Hauptredner hielt danach Dr. Sven Diederichs aus Heidelberg sein Referat, das einen interessanten Überblick über die nichtkodierende RNA gab und insbesondere Bezug nahm zu ihrer Funktion als molekularer Marker und onkogener Faktor beim Adenokarzinom der Lunge. Er wies darauf hin, dass zwar ein erheblicher Teil unseres Genoms (DNA, 100%) in RNA transkribiert wird (70%), wir bisher jedoch fundierte biologische Kenntnisse v. a. über den kleinen Anteil von Genen haben, die in Proteine (1–2%) translatiert werden. Die Welt der RNA ist dabei äußert vielgestaltig und besteht neben klassischen Molekülen (mRNA, rRNA, tRNA), die an der Proteintranslation beteiligt sind, aus einer Reihe weiterer RNAs, die unter dem Begriff der nichtkodierenden RNA (ncRNA) zusammengefasst werden und für die sich ein Strauß von Abkürzungen etabliert hat wie snRNA, snoRNA, 5’UTR, 3’UTR, intron RNA, anti-sense RNA, microRNA, piRNA. Insbesondere von der anti-sense RNA und microRNA weiß man mittlerweile, dass sie funktionelle Relevanz in der Regulation der Genexpression haben.

Die Heidelberger Arbeitsgruppe von Sven Diederichs beschäftigt sich insbesondere mit der long ncRNA, die eine Moleküllänge von mehr als 200 Nukleotiden aufweisen, und konnte in den letzten Jahren insbesondere MALAT1, HOTAIR und XIST näher charakterisieren [9, 29]. MALAT ist auf Chromosom 11 lokalisiert, über 8000 Nukleotide lang und beinhaltet einen konservierten, offenen Leserahmen von 53 Aminosäuren. HOTAIR steht für „Hox antisense intergenic RNA“ und befördert die Metastasierung von Mammakarzinomen über die Chromatinremodellierung. XIST wiederum ist wesentlich an der Inhibierung des zweiten X-Chromosoms beteiligt. Die E-Cadherinexpression scheint auch durch nichtkodierende RNA beeinflusst zu sein [28]. Ein wichtiges Problem bei der Charakterisierung der ncRNA ist der Nachweis ihrer funktionellen Relevanz in vivo und in vitro, da es bisher keine geeigneten Knockout- oder Knockin-Modelle in der Zellkultur oder der Maus gab. Auch auf diesem Gebiet hat die Arbeitsgruppe in letzter Zeit Fortschritte gemacht, eine entsprechende Publikation wurde kürzlich eingereicht.

Der einzige Vortrag der Sitzung, der sich nicht mit einem Tumorthema beschäftigte, war der Beitrag von Dr. Jonigk aus der Arbeitsgruppe von Dr. Florian Länger am Institut für Pathologie der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH). Aufgrund des Transplantationsschwerpunkts der MHH verfügt das Institut über ein unvergleichliches Untersuchungsmaterial von Lungentransplantaten. Die Lungentransplantation ist leider immer noch mit einer relativ schlechten Langzeitprognose assoziiert, die meisten Organe zeigen ein Transplantatversagen nach etwa 4–5 Jahren, die wesentlich durch eine Bronchiolitis obliterans (BO), d. h. den Verschluss der terminalen Luftwege bedingt ist. Durch moderne molekulare Verfahren konnten Marker und Pathomechanismen, die bei der transplantationsassoziierten BO auftreten, identifiziert werden [13, 14, 15].

Zwei weitere Vorträge stammten aus dem Heidelberger Universitätsinstitut für Pathologie und wurden von Dr. Arne Warth und seiner Doktorandin, Frau Tina Zahel, vorgestellt. Herr Warth beleuchtete in seinem Beitrag die Bedeutung der EML4-ALK-Fusion bei nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen und deren therapeutische Relevanz für die Behandlung mit ALK-Inhibitoren [6, 16, 17]. Tumoren mit einer entsprechenden Mutation, die bei etwa 3% aller Adenokarzinome der Lunge vorkommen und mit einer siegelring- oder klarzelligen bzw. azinären und soliden Differenzierung assoziiert sein können, weisen in etwa 60% ein gutes Ansprechen auf, ähnlich wie bei der Behandlung von Adenokarzinomen mit aktivierenden EGFR-Mutationen mit entsprechenden EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren. Das Heidelberger Institut ist wesentlich an der Entwicklung und Validierung entsprechender Nachweisverfahren beteiligt, die zurzeit insbesondere auf der Detektion der Mutation mittels FISH basieren. Entsprechende Sonden werden bereits von der Firma Vysis-Abbott angeboten, doch betreiben mehrere weitere Firmen Entwicklungen auf diesem Gebiet. Das Problem besteht darin, dass beide Gene, die von der Fusion betroffen sind, relativ nahe benachbart auf Chromosom 2p23 lokalisiert sind. Zumeist handelt es sich um eine Inversion, die mit einer Deletion verknüpft sein kann. Da es sich insgesamt nur um relativ subtile Veränderungen handelt, kann es schwierig sein, die Mutation mittels FISH sicher nachzuweisen bzw. auszuschließen. Insofern ist zu hoffen, dass ein bereits publizierter Antikörper [18], der für den Nachweis der ALK-Expression, die in der Regel mit der Translokation vergesellschaftet ist, demnächst kommerziell verfügbar sein wird.

Tina Zahel stellte die Ergebnisse der immunhistochemischen Analyse von 200 pulmonalen Karzinoiden vor. Es handelt sich um ein beeindruckendes Kollektiv, welches sowohl hinsichtlich diagnostischer Marker (CD56, Synaptophysin, Chromogranin, TTF1) als auch in Bezug auf die Proliferation (mitotische Aktivität, KI67-Index) ebenso wie potenzielle therapeutische Marker (SSTR2, ERCC1, EGFR) analysiert wurde. Sie konnten an ihrem Kollektiv ein neues Gradingsystem der Karzinoide validieren, das sich an demjenigen der gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NETs) orientiert [31].

Frau Dr. Yuan Chen aus dem Jenaer Institut für Pathologie hielt ein Übersichtsreferat über die Bedeutung der Zelladhäsion und Zytoskelettmoleküle in der Biologie und Diagnostik des Lungenkarzinoms. Es ist schon längere Zeit bekannt, dass Zytokeratine beim Lungenkrebs wie auch vielen anderen Karzinomen einer differenziellen Genexpression unterliegen, die man in der Diagnostik ausnutzen kann [5]. Darüber hinaus sind sie häufig bei Karzinomen herunterreguliert. Möglicherweise haben Sie dabei eine Funktion als Tumorsuppressorgene. Für andere Zelladhäsionsmoleküle, speziell den desmosomalen Proteinen, gibt es dafür konkrete Hinweise [7, 11]. Die bekanntesten Moleküle, für die eine solche Funktion bereits gut charakterisiert wurde, sind E-Cadherin und β-Catenin. Sie sind Bestandteil des Wnt-Signalwegs. β-Catenin ist das Paradebeispiel sog. NACos-Gene, deren Proteine sowohl im Kern (Nucleus) als auch an Adhesionskomplexen (Adhesion Complexes) lokalisiert sind und in der Genregulation eine Rolle spielen [1, 2].

Desmocollin 3 und Desmoplakin verfügen ebenfalls über Eigenschaften von Tumorsuppressorgenen [7]. Frau Chen zeigte zudem das große Spektrum der Zelladhäsionsmoleküle auf und dass diese nicht nur bei Epithelien sondern auch anderen Zelltypen von Bedeutung sind. So sind VEGF und VEGFR im weiteren Sinn zu diesen Molekülen zu rechnen. Interessanterweise gibt es für sie bereits zielgerichtete Therapeutika. Der Doktorand Linlin Yang aus Jena konnte in seinen Arbeiten Desmoplakin als Tumorsuppressorgen beim Lungenkarzinom identifizieren. Nach Transfektionsexperimenten von Lungenkarzinomzelllinien konnte er diese über verschiedene Zellfunktionsanalysen (Proliferation, Soft-Agar-Wachstum, Apoptose-, Invasions- und Migrationsassays) charakterisieren.

Auf die praktische Bedeutung von Desmocollin 3 als Marker in der Differenzialdiagnose von nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen wies Arne Warth in seinem zweiten Vortrag hin. Er beschäftigte sich mit diagnostischen Markern einer plattenepithelialen und nichtplattenepithelialen Differenzierung. Die Daten basieren auf der umfassenden immunhistologischen Analyse großer Tumorkollektive mittels der Gewebearraytechnologie [25].

Den Abschluss der wissenschaftlichen Sitzung bildete eine Paneldiskussion aller Redner und des Auditoriums zum Thema der Subtypisierung des Lungenkarzinoms in der Zytologie. Zu Beginn stellte Dr. Lutz Welker aus Großhansdorf, ein klinisch tätiger Zytologe, seine Erfahrungen vor. Sein Impulsvortrag wurde ergänzt durch Daten aus Jena zu der Verwendung eines Zytoblockverfahrens, dessen Anwendbarkeit und diagnostische Relevanz im Rahmen einer medizinischen Doktorarbeit evaluiert wurde und das mittlerweile in der routinemäßigen Bearbeitung zytologischer Flüssigkeiten eingesetzt wird [26]. Bei einer Umfrage unter den Teilnehmern der Sitzung stellte sich heraus, dass Zytoblockverfahren mittlerweile in vielen Instituten Anwendung finden. Jedoch sind sowohl die angewandten Techniken (Jena: Plasmathrombinmethode; München Gauting und Heidelberg: Verfahren unter Verwendung von Gelatine) als auch die Einsatzgebiete sehr heterogen. Es ist daher geplant, innerhalb der Arbeitsgemeinschaft eine Übersicht der verwendeten Verfahren zu erstellen und diese verfügbar zu machen.

In der nachfolgenden Mitgliederversammlung wurde insbesondere über die vergangenen Aktivitäten der Arbeitsgemeinschaft informiert und über zukünftige diskutiert (s. unten; Tab. 1).

Postersitzung

In der Postersitzung am Freitag stellten Dr. Alex Soltermann und seine Kollegen aus Zürich ihre Ergebnisse in drei Beiträgen vor. In der ersten Studie wurde die Expression von L1CAM bei Lungenkarzinomen analysiert und eine Korrelation mit der Blutgefäßinfiltration und der Metastasierung beim Plattenepithelkarzinom der Lunge gefunden. Weiterhin untersuchten sie die epithelial-mesenchymale Transition beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom und im malignen Pleuramesotheliom, beim NSCLC insbesondere im Bezug zur Tumorhypoxie.

Das Thema Lungentransplantation wurde in einer interessanten Fallbeschreibung aus Freiburg erneut aufgenommen. Frau Otto berichtete von einem Todesfall nach Doppellungentransplantation wegen einer akuten fibrinösen und organisierenden Pneumonie (AFOP), die durch eine Influenza-A-Virus H1N1-Infektion verursacht worden war. In einer Kooperation von Kollegen aus Erlangen, Nürnberg, Hamburg und Köln entstand die Arbeit von Herrn Wirtz zur prognostischen Bedeutung der Östrogen- und Progesteronrezeptor-mRNA-Expression (ESR1, PGR und SNAI2) beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom.

Die Jenaer Arbeitsgruppe war mit zwei Beiträgen von Frau Tiantian Cui vertreten, die einerseits ihre Ergebnisse zum humanen Komplementfaktor H (CFH) als diagnostischer Biomarker bei humanen Adenokarzinomen der Lunge vorstellte [8] und zum anderen die noch nicht publizierten Daten über Desmocollin 3 als Tumorsuppressor beim Lungenkrebs.

Die kompartmentspezifische Analyse hypoxie-induzierter pulmonaler Genregulation war Thema einer Arbeit von Prof. Ludger Fink und seinen Mitarbeitern. Sie basierte auf der Zusammenarbeit des Instituts für Pathologie in Wetzlar mit dem pathologischen Institut in Homburg/Saar und der Abteilung für Lungenentwicklung und Remodeling am MPI in Bad Nauheim. Schließlich stellte ein Poster von Prof. Manfred Dietel und seinen Koautoren die Daten der REASON-Studie vor, dem Register zur epidemiologischen und wissenschaftlichen Evaluation des EGFR-Mutationsstatus bei Patienten mit neu diagnostiziertem NSCLC im Stadium IIIB/IV. Nähere Informationen zu den Posterbeiträgen finden sich in dem Abstraktband der 95. DGP-Tagung (s. Der Pathologe, Bd. 32 Suppl. 1, 2011).

Sitzung „Vorläuferläsionen des Lungenkarzinoms“

Ein weiterer Höhepunkt bei der 95. Jahrestagung aus lungenpathologischer Sicht war die Sitzung zu den Vorläuferläsionen des Lungenkarzinoms am Freitag Nachmittag, die von den AG-Mitglieder Iver Petersen und Prof. Rainer Bohle (Homburg/Saar) moderiert wurde und dessen erster Vortrag durch das AG-Mitglied Prof. Lukas Bubendorf gehalten wurde. Er stellte die klassischen, pathologisch-anatomisch fassbaren Vorläuferläsionen des Plattenepithelkarzinoms (Basalzellhyperplasie, Plattenepithelmetaplasie, Dysplasie), des invasiven Adenokarzinoms (atypische adenomatöse Hyperplasie – AAH, Adenocarcinoma in situ – AIS, minimal-invasives Adenokarzinom – MIA) und des Karzinoids (DIPNECH, „tumorlet“) vor. Für das kleinzellige Karzinom sind bisher keine Vorläuferläsionen bekannt. Morphologische und molekulare Analysen weisen darauf hin, dass die entdifferenzierten, hochmalignen neuroendokrinen Karzinome (SCLC, LCNEC) eine andere Pathogenese als die gut differenzierten neuroendokrinen Tumoren („tumorlet“, Karzinoid, atypisches Karzinoid) aufweisen. Auch erläuterte er wichtige Konzepte wie das der terminalen respiratorischen Einheit (TRU) und dessen Marker TTF1 bei der Entstehung des Adenokarzinoms [30] wie auch die Rolle von p53 bei der Plattenepitheldysplasie. Niels Reinmuth von der Abteilung Onkologie der Thoraxtumoren der Thoraxklinik des Universitätsklinikums Heidelberg ergänzte in seinem Beitrag diese Einblicke und stellte zudem klinische Studien vor, bei denen nach der Häufigkeit der Vorläuferläsionen wie auch deren molekularen Markern gefahndet wurde [3, 22, 23].

In der Diskussion wurde auf die kontroverse Rolle von TTF1 beim Adenokarzinom hingewiesen: Einerseits gibt es Adenokarzinome mit TTF1-Amplifikationen, bei denen das Gen offenbar eine onkogene Wirkung hat, andererseits zeigen Adenokarzinome häufig einen Verlust der Genexpression dieses Transkriptionsfaktors, der Differenzierungsprozesse steuert, was auf eine Funktion als Tumorsuppressorgen hinweisen könnte. Philipp A. Schnabel wies darauf hin, dass für die DIPNECH chronische Entzündungs- und Fibroseprozesse sowie die Hypoxie pathogenetisch eine wichtige Rolle spielen. Darüber hinaus wurde angemerkt, dass hochdifferenzierte Adenokarzinome mit einer DIPNECH assoziiert sein können, was darauf hinweist, dass es Überlappungen zwischen den Vorläuferläsionen unterschiedlicher Tumorentitäten geben kann.

Ausblick auf künftige Aktivitäten der AG

Die nächste Herbsttagung der AG Pneumopathologie wird am 25. und 26.11.2011, wieder am Freitag Nachmittag und Samstag Vormittag, im sog. kleinen Schlösschen der Thoraxklinik Heidelberg stattfinden und durch den zukünftigen Sprecher der AG, Philipp A. Schnabel, organisiert. Geplant ist einerseits eine Sitzung zur Tumorpathologie, in der die neue Klassifikation des Adenokarzinoms der Lunge vertieft behandelt werden soll. Dazu wird es einen Hauptvortrag durch Prof. Keith Kerr aus England geben. Danach wird Arne Warth Beispiele von ausgewählten, von Mitgliedern der AG eingesandten Adenokarzinomen projizieren. Diese werden von den Teilnehmern der AG mittels TED-System den unterschiedlichen Hauptwachstumsmustern (s. oben) zugeordnet, um den Grad der Übereinstimmung ohne vorherige Diskussion festzustellen. In der Folge werden in einzelnen Vorträgen von AG-Mitgliedern die jeweiligen Hauptwachstumsmuster detailliert vorgestellt und mit dem Ziel eines „Konsensus“ diskutiert. Am Folgetag wird morgens eine erneute Projektion von Abbildungen pulmonaler Adenokarzinome mit TED-Abstimmung stattfinden, um den Erfolg der Diskussion vom Vortag zu überprüfen.

Zum anderen soll in einer Sitzung auch die nichttumoröse Pathologie behandelt werden. Konkret wird die Hannoveraner Arbeitsgruppe um Florian Länger ein Übersichtsreferat zur Lungentransplantation halten. Ludger Fink aus Wetzlar wird zudem das Update der Klassifikation der interstitiellen Lungenerkrankungen vorstellen, bei der die pathologische Beurteilung chirurgischer Resektate offenbar nur noch eine untergeordnete Bedeutung spielt. Die Bedeutung einer engen interdisziplinären Kooperation wird durch Beiträge von Prof. Felix J.F. Herth (Pneumologie, Thoraxklinik Heidelberg) und Prof. Claus Peter Heußel (Radiologie, Thoraxklinik Heidelberg) unterstrichen.

Das Thema Zytoblöcke wird mit dem Vergleich der unterschiedlichen Protokolle aufgegriffen, mit dem Ziel einer gemeinsamen Erstellung einer AG-Leitlinie, die auf der Homepage der AG veröffentlicht werden soll.

Interessante Fallvorstellungen sind herzlich willkommen, das Programm wird sicher wieder zu einem lebendigen Erfahrungs- und Gedankenaustausch führen.

Bei der Sitzung der Arbeitsgemeinschaft auf der nächsten DGP-Jahrestagung in Berlin wird es nach den bisherigen positiven Erfahrungen voraussichtlich wieder eine Mischung aus eingereichten Kongressbeiträgen und eingeladenen Hauptvorträgen zu aktuellen Themen der Pneumopathologie geben. Vorschläge zur Programmgestaltung sind herzlich willkommen.

Zusammenfassung

Die Arbeitsgemeinschaft Pneumopathologie der Deutschen Gesellschaft für Pathologie ist seit ihrem Bestehen zu einem Forum des intensiven Erfahrungs- und Meinungsaustausches geworden. Dieser beschränkt sich nicht nur auf die Pathologen sondern zielt über das Fach hinaus auf die interdisziplinäre Kommunikation. Basis für die gute Zusammenarbeit ist der kollegiale und freundschaftliche Umgang ihrer Mitglieder und der gemeinschaftliche Wille, allen an der Pneumopathologie interessierten Kollegen eine Plattform für die aktive Mitarbeit zu bieten.

Fazit

Die Arbeitsgemeinschaft Pneumopathologie hat sich als Forum eines intensiven Gedanken- und Erfahrungsaustausches in der Deutschen Gesellschaft für Pathologie etabliert. Er findet insbesondere statt im Rahmen der wissenschaftlich ausgerichteten Sitzungen auf den DGP-Jahrestagungen und einer separaten, vom jeweils einjährig amtierenden AG-Vorsitzenden organisierten Herbsttagung. Neben wissenschaftlichen Fragestellungen werden praxisrelevante Themen wie aktuelle Klassifikationen und die molekulare Typisierung von Lungenerkrankungen vorgestellt. Aktuelle Informationen zur Arbeitsgemeinschaft finden sich auf der Homepage der DGP unter http://www.dgp-berlin.de.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Danksagung

Wir danken der Firma Lilly für ihre Unterstützung der Aktivitäten der Arbeitsgemeinschaft.

Copyright information

© Springer-Verlag 2011