Der Pathologe

, Volume 31, Issue 1, pp 16–21

Pathologische Diagnostik für die individualisierte Therapie des Dickdarmkarzinoms

Authors

    • Pathologisches Institut der Ludwig-Maximilians-Universität München
  • A. Jung
    • Pathologisches Institut der Ludwig-Maximilians-Universität München
Schwerpunkt

DOI: 10.1007/s00292-009-1240-2

Cite this article as:
Kirchner, T. & Jung, A. Pathologe (2010) 31: 16. doi:10.1007/s00292-009-1240-2

Zusammenfassung

Die Diagnostik in der Pathologie leistet heute einen wesentlichen Beitrag zur individualisierten Therapie des Dickdarmkarzinoms. Als Standardmethode kann der molekularpathologische Nachweis einer KRAS-Mutation das Nichtansprechen auf die Anti-EGFR-Antikörper-Therapie vorhersagen. Die Erkennung eines Mismatch-Reparatur-Defekts oder der damit verbundenen hochgradigen Mikrosatelliteninstabilität indiziert eine Resistenz gegen die 5-FU-Monotherapie. Zudem zeigen der Nachweis von hochgradiger Mikrosatelliteninstabilität und hiermit assoziierte Subtypen des Dickdarmkarzinoms, wie das medulläre Karzinom, ein niedriges Fernmetastasierungsrisiko und damit eine geringe Notwendigkeit für eine adjuvante Chemotherapie an.

Schlüsselwörter

DickdarmkarzinomIndividualisierte TherapieKRASMikrosatelliteninstabilität

Abkürzungsliste

5-FU

5-Fluorouracil

AKT

„AKR mouse thymoma inducing gene“

AR

Amphiregulin

ARMS

„Amplification refractory mutation system“

ASCO

„American Association of Clinical Oncology“

BAD

„Bcl-2 (B-cell lymphoma) associated death promoter“

BRAF

B-Isoform von Raf („rapidly growing fibrosarcoma“)

CRYSTAL

„Cetuximab combined with Irinotecan in first-line therapy for metastatic colorectal cancer“

cSRC

„Cellular sarcoma inducing gene“

EGFR

„Epidermal growth factor receptor“

EMEA

„European Medicines Agency“

ER

Epiregulin

ERRC-1

„Excission repair cross complementation-1“

FAK

„Focal adhesion kinase“

HIF-1α

„Hypoxia induced factor α“

hMLH

„Human Mut H homologue“

hMSH

„Human Mut S homologue“

HNPCC

Hereditäres nichtpolypöses Kolonkarzinom

hPMS

„Human post-mitotic segregation gene“

KRAS

„Kirsten rat sarcoma“

MEK

„Mitogen activated kinase“

MMRD

„Mismatch repair deficiency“

MSI-H

Hochgradige Mikrosatelliteninstabilität

mTOR

„Mammalian target of rapamycin“

PI3 K

Phosphatidyl-Insositol-3-Kinase

PKC

Proteinkinase C

PLCγ

Phospholipase Cγ

PTEN

„Phosphatase and tension homolog“

QuIP

Qualitätssicherungsinitiative Pathologie

S6 K

S6-Kinase

STAT

„Signal transducer and activator of transcription“

UGT1A1

UDP-Glucuronosyl-Transferase

UICC

„Union Internationale Contre le Cancer“

Pathological diagnosis for individualized therapy of colorectal cancer

Abstract

Pathological diagnosis is essential today for the individualized therapy of colorectal cancer. In the routine analysis of colorectal carcinomas the molecular-pathological detection of a KRAS mutation predicts unresponsiveness to EGFR-targeted antibody therapies. Moreover, the detection of mismatch-repair deficiency or high-degree microsatellite instability indicates unresponsiveness to 5-FU monotherapy. Colorectal carcinomas with high-grade microsatellite instability and their associated morphologic subtypes, such as the medullary carcinoma, exhibit a low risk of distant metastasis and might be considered as carcinomas with low need for adjuvant chemotherapy.

Keywords

Colorectal cancerIndividualized therapyKRASMicrosatellite instability

Innovative Konzepte zur Verbesserung der Behandlung von Dickdarmkrebs setzen heute auf die Entwicklung zielgerichteter („targeted“) und/oder individualisierter („personalized/tailored“) Therapien. Diese erfordern eine Selektion von Patienten mit und ohne Therapieeignung und haben zu wichtigen Neuerungen in der Diagnostik des Dickdarmkarzinoms geführt. In Ergänzung zur konventionellen Begutachtung kann der Pathologe heute Dickdarmkarzinompatienten ohne Eignung für eine Antikörpertherapie gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) oder mit Resistenz für eine 5-FU-Monotherapie durch prädiktive Biomarker identifizierten und damit einen entscheidenden Beitrag zur individualisierten Therapie leisten.

Die Patientenselektion für die individualisierte Therapie erfordert entweder prädiktive Biomarker, die eine Information zum untersuchten Tumor im Hinblick auf eine definierte Therapie und die Auswahl eines bestimmten Medikaments gestatten, oder die Selektion erfolgt durch prognostische Biomarker, die eine Information zum voraussichtlichen Krankheitsverlauf liefern und daher eine Entscheidung zur Therapienotwendigkeit gestatten [2].

Prädiktive Biomarker

KRAS-Mutation und Anti-EGFR-Therapien

Eine zielgerichtete und individualisierte Therapie mit einem prädiktiven Biomarker konnte beim Dickdarmkarzinom erstmals für therapeutische Anti-EGFR-Antikörper – Panitumumab (Vectibix®) und Cetuximab (Erbitux®) – realisiert werden. Die Antikörper wirken nur dann, wenn der EGFR intakt und die hiervon abhängigen Signalwege noch regulierbar sind. Interessanterweise eignet sich nicht jeder Faktor, der biologisch und theoretisch als prädiktiver Biomarker plausibel zu sein scheint [25], tatsächlich für den praktischen Einsatz (Abb. 1). So gibt es zwar starke Unterschiede in der immunhistochemisch nachweisbaren EGFR-Expression im Dickdarmkarzinom, aus bislang nicht verstandenen Gründen korrelieren diese Unterschiede jedoch nicht mit dem Therapieansprechen [1]. Die EGFR-Immunhistochemie ist daher nicht als prädiktiver Biomarker geeignet und für die praktische Diagnostik entbehrlich. Aktivierende oder inaktivierende EGFR-Mutationen kommen im Dickdarmkarzinom nicht vor [34] und spielen daher für die prädiktive Diagnostik ebenfalls keine Rolle.

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Abb. 1

EGFR-vermittelte Signaltransduktion in kolorektalen Zellen. Der EGFR ist Mitglied der Rezeptortyrosinkinase- (RTK-) Familie. Nach Bindung seiner Liganden, in kolorektalen Zellen v. a. Amphiregulin (AR) und Epiregulin (ER), kommt es zur Aktivierung von 5 Signalwegen, die z. T. miteinander vernetzt sind. Der wichtigste Weg in kolorektalen Zellen ist der KRAS/BRAF/MEK/ERK-Signaltransduktionsweg. Der EGFR aktiviert darüber hinaus auch noch den cSRC-, STAT-, PKC- und PI3 K/AKT/mTOR-Signalweg. Diese Signalwege führen zu einer Steigerung von Proliferation, Angiogenese und Migration und hemmen gleichzeitig die Apoptose. Die therapeutischen Antikörper kompetieren mit den Liganden um die Bindung an den EGFR und schalten so den Signalweg aus (rotes X). Dieser Mechanismus bedingt, dass aktivierende Mutationen unterhalb des EGFR zur einer Wirkungslosigkeit der Therapie führen, weil der betroffene Signalweg weder durch Liganden noch therapeutische Antikörper regulierbar ist. Entsprechend zeigen kolorektale Karzinome mit Mutationen im KRAS-Gen (rot) kein Ansprechen auf Anti-EGFR-gerichtete Therapien. Daneben scheint es noch weitere Kandidatengenprodukte zu geben, die Resistenz vermitteln können. Zu diesen gehören die BRAF-, PI3 K-, AKT- und cSRC-Gene, die Expressionsstärke der Liganden AR und ER sowie der Ausfall des Tumorsuppressorgens PTEN. Die Zahlen geben die in humanen kolorektalen Karzinomen gefunden Raten von Mutation oder Ausfall der Expression (PTEN) an

Ein geeigneter prädiktiver Biomarker findet sich erst unterhalb der EGFR-Ebene in den Signalwegen in Form der KRAS-Mutation. Sie kommt bei etwa 40% der Dickdarmkarzinome vor und bewirkt eine konstitutive Daueraktivierung des KRAS-Proteins, sodass der Signalweg autonom wird und nicht mehr durch die Aktivität des EGFR reguliert werden kann. Daher ist eine Anti-EGFR-Therapie bei KRAS-Mutation ineffektiv und kann nur bei Patienten mit einem KRAS-Wildtyp wirken [1, 7, 39]. Dies wurde inzwischen in zahlreichen Studien für Panitumumab [1] sowie für Cetuximab [39] und für die Mono- sowie für Kombinationstherapien gezeigt. Nach diesen Studienergebnissen ist die KRAS-Mutation ein hoch signifikanter, negativer prädiktiver Biomarker, der ein Ansprechen der Anti-EGFR-Antikörpertherapie nahezu ausschließt [7].

Diese eindeutige Datenlage begründet die Festlegung der „European Medicines Agency“ (EMEA) und einer „American Association of Clincal Oncology“- (ASCO-)Leitlinie, dass alle Patienten mit einem metastasierten Dickdarmkarzinom, bei denen eine Anti-EGFR-Antikörpertherapie vorgesehen ist, auf die KRAS-Mutation zu testen und bei Vorliegen einer Mutation im Kodon 12 oder 13 des Exon 2 des KRAS-Gens von der Therapie auszuschließen sind [13]. In den Kodonen 12 und 13 finden sich etwa 97% aller KRAS-Mutationen im Dickdarmkarzinom [2]. Damit werden rund 3% der möglichen KRAS-Mutationen (z. B. im Kodon 61 oder 146), für deren prädiktiven Wert allerdings auch keine klinischen Studiendaten vorliegen, in den Empfehlungen und der Routinetestung nicht erfasst [13].

Die somatische KRAS-Mutation wird im formalinfixierten, paraffineingebetteten Karzinomgewebe nachgewiesen und ist auch retrospektiv am Archivmaterial möglich. Die KRAS-Status-Konkordanz zwischen Primärtumor und Metastase beträgt über 90% [3, 29]. Es kann daher der Primärtumor oder die Metastase getestet werden, wobei die Primärtumoranalyse zu bevorzugen ist, da hierauf die klinischen Studiendaten beruhen [1, 7, 39]. Die möglichen Verfahren der Mutationsanalyse – Sanger-Sequenzierung, Pyrosequenzierung, Schmelzpunktanalyse oder eine mutationsspezifische ARMS®-PCR (Thera-Screen®) – zeigen eine vergleichbare Spezifität und Sensitivität für den KRAS-Mutationsnachweis. Ein standardisierter, einheitlicher Test ist daher nicht erforderlich. Jede Einrichtung, die den Test durchführt, sollte jedoch vor dem Routineeinsatz und mindestens einmal im Jahr ihre Testqualität in Ringversuchen, die über die Qualitätssicherungsinitiative Pathologie (QuIP) angeboten werden [11], überprüfen und zertifizieren lassen.

Weitere prädiktive Biomarker für Anti-EGFR-Therapie

Auch bei einem Dickdarmkarzinom mit KRAS-Wildtyp sprechen nur etwa 60% der Patienten auf die Anti-EGFR-Antikörpertherapie an, sodass für eine Verbesserung der Individualisierung und Steigerung der Therapieeffizienz weitere prädiktive Biomarker gesucht werden. Mögliche Kandidaten sind BRAF-Mutationen, die bei bis zu 10% der Dickdarmkarzinome vorkommen [34], PI3 K-Mutationen, die bei bis zu 13,6% der Tumoren zu finden sind [34], und ein PTEN-Expressionsverlust, der bei bis zu 42% der Dickdarmkarzinome erwartet wird [14, 17].

Zunächst zeigten kleine Studien ein signifikant schlechteres Ansprechen von Tumoren mit BRAF-Mutation auf Cetuximab- oder Panitumumab-Therapien [12, 27, 36]. Dies konnte jedoch in einer retrospektiven Auswertung von Fällen aus der CRYSTAL-Studie nicht bestätigt werden [22]. Dickdarmkarzinome mit BRAF-Mutation oder BRAF-Wildtyp zeigten in dieser Studie keinen signifikanten Unterschied in den Ansprechraten, obwohl die BRAF-Mutation biologisch Sinn macht und wie eine KRAS-Mutation wirken sollte [25]. Für das Verständnis dieser Befunde ist evtl. wichtig, dass die BRAF-Mutation beim metastasierten Dickarmkarzinom nur in 5% der Fälle vorkommt und wegen dieser Seltenheit der statistisch signifikante Beweis eines negativ prädiktiven Werts nur mit sehr großen Fallkollektiven zu führen ist. Bis signifikante Daten vorliegen, kann die BRAF-Mutationsanalyse nicht für die Routinediagnostik empfohlen werden.

Die Daten zu PI3 K-Mutationen als prädiktiver Biomarker für die Anti-EGFR-Antikörpertherapie sind widersprüchlich. Einige Studien zeigten ein signifikant schlechteres Therapieansprechen bei Vorliegen von Mutationen [17, 35], während dieser Zusammenhang durch die Studie von Prennen nicht bestätigt werden konnte [31]. Einheitlicher sind die Daten bei einem immunhistochemisch nachweisbaren PTEN-Expressionverlust durch eine Promotermethylierung oder eine Deletion des PTEN-Gens. Hierzu vorliegende Studien zeigen ein signifikant schlechteres Therapieansprechen bei einem immunhistochemischen PTEN-Verlust [17, 30, 35]. Die untersuchten Fallzahlen sind allerdings klein, und die immunhistochemische Bewertung wurde nicht validiert, sodass für einen Routinetest noch Entwicklungs- und Studienbedarf bestehen.

Interessant sind Ergebnisse aus Genexpressionsprofilen. Sie legen ein besseres Therapieansprechen bei Überexpression der EGFR-Liganden Amphiregulin und Epiregulin nahe [15, 20], brauchen jedoch noch weitere Validierungsschritte vor einem Routineeinsatz.

Prädiktive Biomarker für nicht-zielgerichtete Chemotherapie

Prädiktive Biomarker werden intensiv auch für die nicht-zielgerichteten Chemotherapien beim Dickdarmkarzinom gesucht [5, 40]. Kandidaten für die Diagnostik sind der Nachweis eines Mismatch-Reparatur-Defekts (MMRD) oder hochgradiger Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) für die 5-FU-Resistenz [19, 32], eine hohe Thymidilat-Synthase-Expression für die 5-FU-Wirksamkeit, ERCC-1-Polymorphismen für die Oxaliplatin-Empfindlichkeit und ein UGT1A1-Polymorphismus als Indikator für Irinotecan-Toxizität [5, 21, 22]. Bislang fehlen standardisierte Tests, und es gibt keine großen Studien, die einen Nutzen der Thymidilat-Synthase-Testung oder der ERCC-1-Polymorphismen für die Therapieentscheidung klar belegen [22]. Hoch dosierte Irinotecan-Gaben spielen in Deutschland keine Rolle, so dass im Gegensatz zur USA die Testung des UGT1A1-Polymorphismus zur Vorhersage einer Irinotecan-Toxizität, die nur bei hohen Dosen zu erwarten ist, keine Rolle spielt. Sehr gut belegt und bedeutsam für die Routinediagnostik ist jedoch inzwischen der Zusammenhang zwischen MMRD oder MSI-H und einer Resistenz gegen die 5-FU-Monotherapie [19, 32].

Mikrosatelliteninstabilität als prädiktiver Biomarker

Der MMRD und die hieraus resultierende MSI-H sind bislang zu wenig beachtete und daher in der Praxis unzureichend genutzte prädiktive und prognostische Biomarker für die individualisierte Therapie des Dickdarmkarzinoms. Der MMRD ermöglicht das Auftreten von Replikationsfehlern in hoch repetitiven DNA-Sequenzen, die über Leserastermutationen dann zur somatischen genetischen Instabilität in Karzinomen führen [18]. Wenn die Replikationsfehler in mindestens 2 von 5 DNA-Test-Loci (NCI-Konsensus-Loci) eines Tumors im Vergleich zum Normalgewebe vorliegen, spricht man von MSI-H [38].

MSI-H wurde zunächst in hereditären nichtpolypösen Kolonkarzinomen (HNPCC) gefunden, die eine Keimbahnmutation in MMRD-Faktoren (hMLH1, hMSH2, hMSH6 oder hPMS2) aufweisen und nur 3–5% der Dickdarmkarzinome ausmachen [8]. Sehr viel häufiger wird MSI-H in der Gruppe der sporadischen Dickdarmkarzinome gefunden, in der 12–15% der Fälle durch die Promotor-Hypermethylierung einen Verlust der hMLH1-Expression mit nachfolgenden MMRD und konsekutiver MSI-H aufweisen [37]. MMRD und MSI-H kommen also in 15–20% der Dickdarmkarzinome vor und haben das Potenzial für einen der wichtigsten prädiktiven wie prognostischen Biomarker in der Routinediagnostik des Dickdarmkarzinoms.

Bereits 1999 konnte in Zellkulturexperimenten gezeigt werden, dass die zentralen Therapieeffekte von 5-FU – Induktion von Zellzyklusarrest und Zelltod – von einem intakten Mismatch-Reparatur-System abhängen und in Zelllinien mit MMRD und MSI-H signifikant reduziert sind [6]. Eine große retrospektive Studie fand dann, dass eine adjuvante 5-FU-Monotherapie das Überleben bei Dickdarmkarzinomen mit MSI-H verschlechtert und nur Patienten mit Mikrosatelliten-stabilen Dickdarmkarzinomen von der Behandlung profitieren [32]. Die Nutzlosigkeit der 5-FU-Monotherapie bei Dickdarmkarzinomen mit MSI-H wurde 2009 auch durch eine prospektive klinische Studie bestätigt [19] und durch eine große Metaanalyse von 7 Studien mit insgesamt 3690 Patienten unterstrichen [10]. Daher sollten vor der adjuvanten 5-FU-Monotherapie eines Dickdarmkarzinoms im UICC-Stadium II oder III unbedingt Analysen und Marker für MMRD bzw. MSI-H eingesetzt und Fälle mit Hinweisen auf MMRD bzw. MSI-H von der Therapie ausgeschlossen werden.

Diese Zusammenhänge sind bislang nicht für die häufige FOLFOX- [Folinsäure (Leukovorin), 5-FU, Oxaliplatin-) Kombinationstherapie, die ebenfalls 5-FU beinhaltet, belegt. Nach den vorliegenden, allerdings sehr kleinen Studien sprechen Patienten mit MSI-H-Karzinomen auf FOLFOX mit einer signifikanten Verbesserung des Überlebens an [9]. Oxaliplatin wird bei Zelllinien mit MMRD zytostatisch, und es ist unklar, ob sich bei FOLFOX-Gabe bislang nicht verstandene Synergien zwischen 5-FU und Oxaliplatin ergeben oder nur die Oxaliplatin-Therapie effektiv ist. Auch die Kombination von Irinotecan, 5-FU und Leukovorin ist wirksam bei Dickdarmkarzinom mit MSI-H, jedoch nicht die Kombinationsgabe von 5-FU und Leukovorin.

Therapierelevante prognostische Biomarker

Mikrosatelliteninstabilität

Für die individuelle Entscheidung zur adjuvanten Chemotherapie ist es wichtig zu wissen, dass Dickdarmkarzinome mit MMRD bzw. MSI-H im UICC-Stadium II und III eine signifikant bessere Fünf- und Zehnjahresüberlebensrate aufweisen [4, 41]. Dickdarmkarzinome mit MSI-H haben häufiger die niedrigen UICC-Stadien I bzw. II und weniger Lymphknoten- und Fernmetastasen als Karzinome mit Mikrosatellitenstabilität [28]. Speziell die Fernmetastasierungsrate beträgt bei MSI-H-Karzinomen nur 7,9% im Vergleich zu 27% bei mikrosatellitenstabilen Karzinomen. Daher findet man MSI-H auch nur in maximal 2,7% der Lebermetastasen von Dickdarmkarzinomen [28].

Medullärer Karzinomtyp und individualisierte Therapie

Der Status von MMRD und MSI-H kann dabei prognostisch bedeutsamer sein, als Malignitätsgrad, Tumorgröße und regionäre Lymphknotenmetastasen. Dies zeigt der Subtyp des medullären Dickdarmkarzinoms, der etwa 3,6% der Dickdarmkarzinome ausmacht und in über 90% der Fälle MSI-H aufweist [16, 33]. Obwohl das medulläre Karzinom morphologisch dem Malignitätsgrad 3 oder 4 zugehört, häufig in eine pT3- oder pT4-Kategorie einzuordnen ist und in 40% der Fälle regionäre Lymphknotenmetastasen zeigt, beträgt sein Fernmetastasierungsrisiko unter 2%. Bei einer R0-Resektion von medullären Karzinomen im UICC-Stadium II und III wird daher ein tumorfreies Fünfjahresüberleben von bis zu 100% erreicht [24]. Individualisierte Therapie bei diesem Subtyp des Dickdarmkarzinoms bedeutet daher, dass bei einer R0-Resektion im UICC-Stadium II und III auf eine adjuvante Chemotherapie verzichtet werden kann.

MSI-Status und individualisierte Therapie

Falls bei einem Dickdarmkarzinom im UICC-Stadium II eine adjuvante Chemotherapie erwogen wird, sollte unbedingt der MSI-Status geprüft und wegen des geringen Fernmetastasierungsrisikos bei MSI-H keine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden.

Insgesamt ist die Testung auf MMRD bzw. MSI-H eine wichtige Option der Diagnostik des Pathologen für die individualisierte Therapie des Dickdarmkarzinoms. Sie sollte durchgeführt werden
  • vor dem Einsatz einer 5-FU-Monotherapie,

  • vor einer adjuvanten Chemotherapie im UICC-Stadium II und

  • zur Absicherung der prognostisch sehr günstigen Diagnose des medullären Dickdarmkarzinoms.

Immunhistochemische Testung für Karzinome mit MSI-H

Für die Diagnostik von MSI-H und MMRD kann man inzwischen aus der Literatur ableiten, dass keine aufwendigen molekularen Analysen der 5 Konsensus-Loci [38] auf MSI erforderlich sind, sondern eine Immunhistochemie für die Mismatch-Reparatur-Faktoren hMLH1 und hMSH2 ausreicht [26]. Die Immunhistochemie erreicht nach den vorliegenden Daten für die Diagnose eines MSI-H-Status eine Spezifität von 100% und eine Sensitivität von 92,3% [26]. Der Expressionsausfall von hMLH1 (Abb. 2 ab) bzw. hMSH2 im Karzinomgewebe bei positiver Stromaexpression liefert daher in der Routinediagnostik einen ausreichenden und zuverlässigen Hinweis auf ein Karzinom mit MMRD bzw. MSI-H.

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Abb. 2

Immunhistochemischer Nachweis (a) oder Ausfall (b) der hMLH1-Expression in kolorektalen Karzinomen. Das für hMLH1-Expression positive kolorektale Karzinom ohne MMRD (a) zeigte keine MSI-H, während sich diese bei dem Tumor mit Ausfall der hMLH1-Expression und vorliegender MMRD (b) nachweisen ließ. In beiden Fällen zeigen die nichtneoplastischen Zellen des Stromas eine distinkte nukleäre hMLH1-Expression und dienen somit als interne Kontrolle für Funktion und Spezifität der immunhistochemischen Reaktion

Fazit für die Praxis

Die Diagnostik in der Pathologie ermöglicht heute die wesentlichen Befunde und Voraussetzungen für eine individualisierte Therapie des Dickdarmkarzinoms. Der molekularpathologische Nachweis einer KRAS-Mutation im Karzinomgewebe liefert einen sicheren negativ prädiktiven Biomarker, um Patienten, die auf eine zielgerichtete Therapie mit Antikörpern gegen EGFR nicht ansprechen, zu identifizieren. Der Nachweis von MMRD und von MSI-H markiert Dickdarmkarzinome, bei denen eine adjuvante 5-FU-Monotherapie nicht wirkt und die generell ein niedriges Fernmetastasierungspotenzial besitzen. Damit können Patienten erkannt werden, bei denen eine adjuvante Chemotherapie unnötig oder eine 5-FU-Gabe unwirksam sind. Medulläre Dickdarmkarzinome, die in über 90% MMRD und MSI-H aufweisen, können schon morphologisch als Karzinome mit extrem niedrigem Fernmetastasierungsrisiko und ohne Notwendigkeit für eine adjuvante Chemotherapie eingestuft werden. In der Praxis reicht dabei der immunhistochemische Nachweis eines Expressionsausfalls von hMLH1 oder hMSH2 im Karzinom für die Erkennung von Dickdarmkarzinomen mit MMRD oder MSI-H aus.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor weist auf folgende Beziehungen hin: Beide Autoren haben für die Firmen Amgen, Merck-Serono und Roche Beratungstätigkeiten ausgeübt und Honorare für Vorträge erhalten.

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