Der Pathologe

, 30:185

Nierenbeckenkarzinom

Ein anderer Urotheltumor?

Authors

    • Institut für PathologieUniversität Regensburg
Hauptreferate

DOI: 10.1007/s00292-009-1220-6

Cite this article as:
Hofstädter, F. Pathologe (2009) 30: 185. doi:10.1007/s00292-009-1220-6
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Zusammenfassung

Die urothelialen Tumoren des Nierenbeckens und des Harnleiters unterscheiden sich in ihrem histopathologischen Phänotyp nicht von denen der Harnblase. Trotzdem ergeben sich bei differenzierter Betrachtung wesentliche tumorbiologische Aspekte: Das Ursprungsgewebe (Urothel) im oberen Harntrakt und in der Harnblase unterscheidet sich in entwicklungsgeschichtlicher Herkunft, morphologischer Differenzierung und physiologischer Funktion. Für die Tumoren des oberen Harntrakts werden spezifische Wege der Tumorpathogenese, z. B. im Rahmen des „Hereditary-nonpolyposis-colorectal-cancer“- (HNPCC-)Syndroms, und der Tumorausbreitung (intraluminale Tumorausbreitung) beschrieben. Klinisch-epidemiologische Befunde weisen auf spezifische Beziehungen zwischen den beiden Tumorlokalisationen hin.

Schlüsselwörter

UrothelkarzinomHarnblaseNierenbeckenUrothelfunktionPathogenese

Renal pelvic carcinoma

A different urothelial tumor?

Abstract

Urothelial tumors of the renal pelvis and the ureter do not differ from those of the urinary bladder concerning histopathological phenotypes. However, with respect to tumor biology there are relevant differences between the two tumor locations. The originating tissue (urothelium) of the bladder and of the upper urinary tract varies significantly with respect to developmental origin, morphology and physiological function. Specific pathways of tumorigenesis (e.g. hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC) and tumor propagation (seeding) are described for tumors of the upper urinary tract. Clinical epidemiological data indicate specific correlations between the two tumor locations.

Keywords

Urothelial carcinomaUrinary bladderRenal pelvisUrothelial functionTumor pathogenesis

Urotheltumoren des Nierenbeckens (und des Harnleiters) zeigen lichtmikroskopisch ein nahezu identisches Bild wie die ungleich häufigeren Tumoren der Harnblase. Auch nahezu alle morphologischen Sonderformen des Urothelkarzinoms sind analog zu den Harnblasentumoren im Nierenbecken beschrieben. Bei einer differenzierten Betrachtung allerdings ergeben sich die im Folgenden beschriebenen wesentlichen tumorbiologischen Unterschiede.

Fragestellung

Es erscheint reizvoll, der Frage nachzugehen, ob bei gleichem phänotypischen Spektrum Tumorentstehung und Tumorbiologie ebenfalls identisch sind und sich klinisch-pathologische Unterschiede im Verhalten nur durch die unterschiedliche anatomische Situation begründen lassen oder ob sich die Tumoren doch in ihrer Biologie grundsätzlich unterscheiden. Diese Fragestellung soll anhand der Betrachtung von fünf Teilaspekten beantwortet werden:
  • Gibt es neuere Erkenntnisse zur physiologischen Funktion des Urothels, und unterscheiden sich diese Funktionen im oberen und unteren Harntrakt?

  • Differieren oberer und unterer Harntrakt embryologisch?

  • Gibt es unterschiedliche pathogenetische Wege der Tumorentstehung im oberen Harntrakt?

  • Welche Antworten sind aus Befunden des „tumor seeding“ und der Klonalitätsanalysen abzuleiten?

  • Welche klinisch-epidemiologischen Daten liegen zu dem Bezug der Tumoren des oberen und unteren Harntrakts untereinander vor?

„Dynamisches Urothel“ im oberen und unteren Harntrakt

Während das Urothel lange als starre Barriere angesehen wurde, erschienen in den letzten Jahren zunehmend Befunde, die dem Epithelverband differenzierte Funktionen des Flüssigkeitsaustausches zuordneten [6]. Vergleichende Analysen der Nierenbecken-, Ureter- und ausgeschiedenen Harnflüssigkeit zeigten beim pH, der Osmolalität sowie der Natrium- und Kaliumkonzentration signifikante Unterschiede, die die aktiv-regulatorische Funktion des Urothels in den einzelnen Abschnitten belegen [10, 11]. Daraus ergibt sich für die oben genannte Fragestellung zumindest, dass sich die Urothelzellen des oberen und des unteren Harntrakts in einem gänzlich unterschiedlichen Milieu befinden, was für die Tumorentstehung und -ausbreitung von Bedeutung sein könnte. Dies wird durch die ultrastrukturellen und molekularen Befunde von Liang et al. [8] erweitert und vertieft. Die Autoren konnten am Urothel von Rindern zeigen, dass sich Nierenbecken, Ureter und Harnblase auch ultrastrukturell in der Ausprägung der „asymetric unit membrane“ und der Uroplakinvesikel unterscheiden. Mit Antikörpern gegen die Uroplakinuntergruppen Ia, Ib, II, IIIa, IIb konnten signifikante Unterschiede im Immunoblot nachgewiesen werden. Darüber hinaus unterscheiden sich die Urothelien der drei anatomischen Regionen immunhistochemisch durch ihren Keratingehalt. Alle diese spezifischen Eigenschaften blieben in Kulturen von Urothelzellen aus den drei Regionen gemeinsam mit 3T3-Fibroblasten stabil. In vitro unterschied sich auch das Wachstumspotenzial mit einer höheren Proliferation der Harnblasenzellen gegenüber Nierenbecken- und Ureterzellen. Diese Untersuchungsergebnisse weisen auf eine stabile, vom jeweiligen Stroma unabhängige zelluläre Differenzierung der einzelnen Urothelzellprovinzen hin. Darüber hinaus bieten sie interessanterweise die Basis für Analysen der „Mechanotransduktion“, d. h. der Induktion von Signaltransduktion aufgrund von mechanischen Reizen (Blasenfüllung; [14]).

Histogenese

Die entwicklungsgeschichtliche Abkunft des Urothels der Harnblase und der Urethra (Sinus urogenitalis) unterscheidet sich von der des Nierenbeckens, Ureters und Trigonums (Wolff-Gang).

Tumorpathogenese

Zahlreiche Untersuchungen haben gezeigt, dass Tumoren des oberen Harntrakts, im Gegensatz zum Harnblasenkarzinom, mit dem „Hereditary-nonpolyposis-colorectal-cancer“- (HNPCC-)Syndrom verknüpft sind. Das kumulative Risiko für die Entwicklung eines Nierenbecken- oder Ureterkarzinoms wird mit 14,04 angegeben; die Steigerung der Häufigkeit gegenüber der Normalbevölkerung beträgt beim Harnleiterkarzinom 22 [12]. Des Weiteren wurde für Urothelkarzinome des oberen Harntrakts ein spezifischer formaler molekularer Pathogenesepfad entwickelt, mit gegenüber den in der Harnblase lokalisierten Tumoren selteneren 9p- und 9q-Deletionen, spezifischen z. T. auch prognoserelevanten Mutationen [transforming growth factor (TGF)β RII, Bax u. a] sowie selteneren „Comparative-genomic-hybridization“- (CGH-)Alterationen im späteren Tumorverlauf [4].

Die selektive Tumorpathogenese der Urothelkarzinome des oberen Harntrakts wurde weiterhin durch eine in Belgien im Rahmen eines Produktionsfehlers verursachte Intoxikationsserie mit einem chinesischen Naturheilprodukt, das zur Gewichtsabnahme eingenommen wurde (Aristolochia fangchi statt Stephania tetranda), eindrucksvoll belegt. In der Folge trat bei zahlreichen Patienten eine Nephropathie auf, die gewisse Ähnlichkeit mit der lange bekannten Balkan-Nephropathie hatte, aber auch Tumoren des oberen Harntrakts wurden in hoher Frequenz beobachtet [9]. Unter 39 Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurden bei 18 Betroffenen manifeste Tumoren und bei weiteren 19 Patienten Urotheldysplasien gefunden. Von den Tumoren waren 17 im Nierenbecken sowie Ureter und nur einer in der Harnblase lokalisiert. Aristolochsäure-DNA-Addukte konnten in allen Gewebsproben nachgewiesen werden, und die Gesamtdosis der Drogeneinnahme korrelierte mit dem Auftreten der Malignome. Chen et al. [2] haben aufgrund dieser klinischen Beobachtung in experimentellen Untersuchungen an Ratten nach Gabe von karzinogenen Aristolochsäuredosen Expressionsanalysen durchgeführt und die spezifische Wirkung dieses Karzinogens auf die Niere im Vergleich von Leber und Milz belegen können. Insbesondere fand sich eine gesteigerte Genexpression in der Niere von in die Tumorigenese involvierten Gengruppen (Proliferation, Apoptose, Zellinteraktion). Catto et al. [1] konnten ebenfalls durch Untersuchungen der Promotermethylierung an einem großen Krankengut (116 Urothelkarzinome der Harnblase, 164 Tumoren der oberen Harnwege) signifikante Unterschiede zwischen beiden Lokalisationen zeigen: Es wiesen 94% der Tumoren des oberen Harntrakts eine Hypermethylierung an 11 untersuchten Cytosin-phosphatidyl-Guanosin- (CpG-)Inseln auf, während diese nur in 76% der Harnblasenkarzinome nachgewiesen werden konnte (p<0,0001). Daneben fanden sich auch signifikante Korrelationen des Methylierungsstatus mit der T-Kategorie, der Tumorprogression und der Mortalität.

Klonalität und „tumor seeding“

Von besonderem Interesse bei der Ausarbeitung von Gemeinsamkeiten und Differenzen der Urotheltumoren der Harnblase und des oberen Harntrakts sind Untersuchungen zur Klonalität der Tumoren, aus denen sich Konsequenzen zur intraluminalen Tumorausbreitung („seeding“) bis hin zur klinischen Epidemiologie ergeben. Hafner et al. [3] haben 94 synchrone und metachrone Tumoren (jeweils mindestens eine Tumorlokalisation in der Harnblase und im oberen Harntrakt) von 19 Patienten untersucht. Die Klonalität wurde mithilfe von „Loss-of-heterozygosity“- (LOH-)Analysen an 8 Markern an Chromosom 9 und einem am Chromosomenabschnitt 17p13 (p53), an 6 Mikrosatellitenmarkern und der Sequenzierung des Exons 5–9 des p53-Gens untersucht.

In Übereinstimmung mit oben beschriebenen Befunden einer spezifischen Pathogenese der Nierenbecken- und Uretertumoren zeigten Tumoren des oberen Harntrakts häufiger Mikrosatelliteninstabilitäten und waren häufiger oligoklonal; andererseits fand sich bei der p53-Sequenzierung von 4 Patienten eine identische p53-Mutation in den jeweiligen Harnblasentumoren bzw. Tumoren des oberen Harntrakts. Darunter waren auch Fälle mit Primärmanifestation in der Harnblase und metachronem Tumor im oberen Harntrakt, was ein intraluminales „seeding“ bzw. intraepitheliale Zellbewegung voraussetzt. Diese und weitere Untersuchungsergebnisse zeigten, dass sowohl das Konzept der Feldkanzerisierung als auch das des monoklonalen Ursprungs des Urothelkarzinoms Gültigkeit haben. Die Wirksamkeit der beiden pathogenetischen Prinzipien ist zudem von den Tumorstadien, die zur Analyse vorliegen, abhängig und wird durch lokalisationsspezifische Mechanismen (HNPCC) mitbeeinflusst. Das Urothelkarzinom bietet damit eine exzellente Modellsituation für das Studium sowohl der klonalen Evolution als auch der Zell-Zell-Interaktion und Zelllokomotion der Tumorzellen.

Klinische Epidemiologie

Zur Frage der intrakanalikulären Ausbreitung des Urothelkarzinoms ebenso wie zur unterschiedlichen Pathogenese von Tumoren des oberen Harntrakts und der Harnblase müssen auch Daten der klinischen Epidemiologie herangezogen werden. Interessanterweise ergibt sich hier jedoch kein eindeutiges Bild, da sich die Ergebnisse klinischer Kohorten von denen aus populationsbezogenen Studien unterscheiden und die Therapie den Krankheitsverlauf mitbeeinflusst. Aus früheren klinischen Serien wird das Risiko von Tumoren des oberen Harntrakts nach dem primären Urothelkarzinom der Harnblase als hoch eingeschätzt: Herr et al. [5] fanden nach einer sehr langen Beobachtungszeit von mindestens 15 Jahren bei 86 Patienten mit nichtmuskelinvasiven, konservativ behandelten Harnblasentumoren in 18 Fällen (21%) Tumoren des oberen Harntrakts. Neuere, populationsbezogene Daten beurteilen das Risiko anders. Wright et al. [13] ermittelten aus US-amerikanischen „Surveillance-epidemiology-end-results“- (SEER-)Daten in einem Erhebungszeitraum von 1988 bis 2003 98.505 Patienten mit primärem Harnblasenkarzinom; bei nur 833 davon (0,8%) wurde im Krankheitsverlauf ein Karzinom des oberen Harntrakts dokumentiert. Das Risiko wird durch Tumoren im Trigonum, an den Uretermündungsstellen und bei Carcinoma in situ erhöht, jedoch paradoxerweise beim Vorhandensein von muskelinvasiven Tumoren und nach Zystektomie reduziert, was durch den aggressiven Verlauf dieser Tumoren zu erklären ist. In jedem Fall zeigt diese populationsbezogene Analyse, dass der reziproke intraluminale Ausbreitungsweg von der Harnblase aus wesentlich seltener ist als die Tumorausbreitung vom Nierenbecken in die Harnblase, die mit einer Frequenz von 20% angegeben wird. Für Überwachungskonzepte und Therapiestrategien sind diese Ergebnisse von großer Bedeutung, und sie belegen auch den Wert der klinischen Epidemiologie für das Verständnis der Tumorbiologie. Jedoch ist die klinisch-epidemiologische Dokumentation gerade beim Urothelkarzinom aufgrund der Vorgaben des „Tumor-Nodes-Metastases“- (TNM-)Systems, des raschen Wechsels der histopathologischen Klassifikationssysteme und der Patientenmobilität problematisch, wie auch Ergebnisse aus gut etablierten klinischen Registern, wie dem schwedischen Krebsregister, zeigen [7].

Fazit für die Praxis

Trotz großer histopathologischer Übereinstimmung weisen Urothelkarzinome des oberen Harntrakts und der Harnblase erhebliche pathophysiologische und molekularpathologische Unterschiede auf. Die Unterschiede im klinisch-biologischen Verlauf sind nicht nur durch die unterschiedliche anatomische Lokalisation bedingt. Dies ist bei der Evaluation neuer diagnostischer Marker, bei der Implementierung von Therapienachsorgestrategien, ebenso aber auch bei der Beschreibung möglicher therapeutischer Ziele zu berücksichtigen.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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