Der Pathologe

, Volume 29, Supplement 2, pp 196–199

Molekulare Pathogenese

Ihre Bedeutung für die zielgerichtete Therapie beim kolorektalen Karzinom
Hauptreferate: Pathologie und zielgerichtete Therapie

DOI: 10.1007/s00292-008-1069-0

Cite this article as:
Kloor, M., Michel, S. & von Knebel Doeberitz, M. Pathologe (2008) 29(Suppl 2): 196. doi:10.1007/s00292-008-1069-0
  • 304 Downloads

Zusammenfassung

Das kolorektale Karzinom steht in Deutschland an zweiter Stelle der Mortalitätsrate aller Krebserkrankungen. Trotz verbesserter chirurgischer und chemotherapeutischer Verfahren besteht ein großer Bedarf an der Entwicklung effizienter neuer Therapieansätze. In den letzten Jahren wurden durch neue zielgerichtete Therapiestrategien (targeted therapies), die im Gegensatz zur Chemotherapie möglichst gezielt in veränderte Signalwege maligner Zellen eingreifen, wichtige Fortschritte erzielt. Da kolorektale Karzinome eine heterogene Gruppe von Tumoren darstellen, ist ihr Ansprechen auf zielgerichtete Therapien unterschiedlich. Etwa 15 % der kolorektalen Karzinome sind durch Defekte im DNA-Mismatch-Reparatursystem und durch Mikrosatelliteninstabilität (MSI) gekennzeichnet. Diese MSI-Tumoren scheinen eine geringe Chemotherapiesensitivität zu besitzen und zeigen häufig Zeichen einer starken Immunantwort gegen den Tumor, die durch eine hohe Zahl tumorspezifischer Antigene bedingt zu sein scheint. Interventionen, die auf diese Antigene abzielen, könnten die Grundlage für neue therapeutische Ansätze bei kolorektalen Karzinomen mit MSI bilden und stehen vor der Evaluierung in klinischen Studien.

Schlüsselwörter

Kolorektales Karzinom DNA-Mismatch-Reparatur Immuntherapie Mikrosatelliteninstabilität Zielgerichtete Therapie 

Molecular pathogenesis

Its importance in targeted therapy in colorectal cancer

Abstract

Colorectal cancer has the second highest mortality of all cancers in Germany. In spite of advances in surgical and chemotherapeutic treatment, efficient new therapies need to be developed. In recent years, advances have been achieved by novel targeted therapies that are specifically directed against altered signaling pathways of malignant cells. Colorectal cancers represent a heterogeneous tumor entity, and response to targeted therapies varies individually. About 15% of colorectal carcinomas are characterized by a deficient DNA mismatch repair system and microsatellite instability (MSI). These MSI cancers apparently have a decreased sensitivity to chemotherapy and frequently show evidence of a pronounced anti-tumoral immune response of the host. This immune response is likely to be mediated by a high number of tumor-specific antigens generated during MSI tumorigenesis. Interventions specifically targeting these antigens may be the basis for novel therapeutic strategies in MSI colorectal cancer and will be evaluated in clinical trials.

Keywords

Colorectal carcinoma DNA mismatch repair Immune therapy Microsatellite instability Targeted therapy 

Das Konzept der zielgerichteten Therapie

Bei der Therapie des kolorektalen Karzinoms wird neben konventionellen Therapieansätzen auch der Ansatz der sog. zielgerichteten Therapie (targeted therapy) verfolgt. Zielgerichtete Therapien sind gezielt gegen molekulare Strukturen auf den Tumorzellen gerichtet und können das Tumorwachstum hemmen, ohne normale Zellen zu schädigen. Bei Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung kann durch den Einsatz solcher Therapien eine Chemotherapieresistenz durchbrochen und eine signifikante Lebensverlängerung erreicht werden [1, 5].

Wichtige Beispiele beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom bereits zugelassener zielgerichteter Therapien ist der Einsatz von Bevacizumab, einem monoklonalen Antikörper gegen VEGF (vascular endothelial growth factor), oder von Cetuximab bzw. Panitumumab, die beide gegen EGFR (epidermal growth factor receptor) gerichtet sind [3, 14]. Therapien mit diesen Antikörpern zielen auf Signalwege von Wachstumsfaktoren ab und können die Gefäßneubildung oder das Tumorzellwachstum inhibieren.

Das Konzept der zielgerichteten Therapie ist an den Gedanken einer individualisierten Medizin gekoppelt. Die Grundlagenforschung zu molekularen Mechanismen der Tumorentstehung hat schon früh gezeigt, dass kolorektale Karzinome keine homogene Tumorentität darstellen, sondern durch verschiedene pathogenetische Mechanismen entstehen. Entsprechend ihrer heterogenen Pathogenese sind das klinische Erscheinungsbild und die Therapieresponsivität bei individuellen Patienten mit kolorektalem Karzinom sehr unterschiedlich (Abb. 1).

Abb. 1

a Blockade der Zielstruktur. Die Entwicklung zielgerichteter Therapien erfordert die Identifikation einer Zielstruktur (links), die für das Tumorwachstum relevant ist und deren Blockade (rechts) das Tumorwachstum inhibieren kann. b Der Nachweis der Zielstruktur kann in der klinischen Anwendung zur Prädiktion eines möglichen Therapieansprechens dienen (Responder). Sollte die Zielstruktur auf der Tumorzelle nicht vorhanden sein (z. B. durch Mutation, Allelverlust oder epigenetische Inaktivierung) oder in ihrer Konformation verändert sein, ist ein Ansprechen auf die zielgerichtete Therapie nicht zu erwarten (Nonresponder)

Etwa 15% aller kolorektalen Karzinome entstehen durch einen Defekt der DNA-Mismatch-Reparatur und sind durch Mikrosatelliteninstabilität (MSI) gekennzeichnet. Diese MSI-Tumoren unterscheiden sich grundlegend hinsichtlich Tumorwachstum, Metastasierung und Chemotherapiesensitivität von der Mehrheit der kolorektalen Karzinome, welche über den klassischen Weg der Adenom-Karzinom-Sequenz entstehen und häufig chromosomale Instabilität aufweisen [4]. Konventionelle adjuvante Therapien wie die Chemotherapie mit 5-Fluorouracil scheinen bei der Untergruppe kolorektaler Karzinome mit MSI keinen Nutzen für die Patienten zu zeigen [8], was die klinische Relevanz der molekularen Subklassifikation der heterogenenen Gruppe der kolorektalen Karzinome unterstreicht.

Mikrosatelliteninstabilität beim kolorektalen Karzinom

Während die Mehrzahl der kolorektalen Karzinome durch größere chromosomale Veränderungen gekennzeichnet ist und charakteristische genetische Veränderungen wie Mutationen oder Allelverluste von Tumorsuppressorgenen wie APC oder p53 bzw. aktivierende Onkogenmutationen (KRAS) zeigt, findet sich bei etwa 15% aller Kolonkarzinome ein Defekt im DNA-Mismatch-Reparatursystem als ursächlicher Mechanismus. Tumoren mit defizienter DNA-Mismatch-Reparatur sind durch die Akkumulation kleiner genetischer Veränderungen, d. h. die Deletion oder Insertion einzelner Basen an repetitiven DNA-Sequenzen (Mikrosatelliten) gekennzeichnet und werden daher als mikrosatelliteninstabil (MSI) bezeichnet. Da Tumoren, die im Rahmen des hereditären nichtpolypösen Kolonkarzinoms (HNPCC, Lynch-Syndrom) auftreten, verglichen mit sporadischen Kolonkarzinomen in wesentlich höherer Frequenz MSI zeigen, wird die MSI-Analyse im Tumor diagnostisch zur Identifikation von Patienten mit erblichem Darmkrebs eingesetzt [15].

Die klinische Bedeutung der unterschiedlichen Pathogenese von MSI-Kolonkarzinomen zeigt sich in einem grundsätzlich anderen Verhalten dieser Tumoren. Sie sind histologisch häufig durch eine Mischdifferenzierung mit muzinösen und siegelringzelligen Anteilen charakterisiert [10], haben oft ein fortgeschrittenes lokales Tumorstadium, aber sehr selten Organmetastasen [2]. Ein weiteres Kriterium, dass in der histopathologischen Begutachtung einen Hinweis auf MSI geben kann, ist eine hohe Dichte tumorinfiltrierender Lymphozyten [13]. Die große Zahl von Immunzellen an der Primärtumorlokalisation legt nahe, dass MSI-Tumoren eine hohe Immunogenität aufweisen und ähnlich wie virusinfizierte Zellen vom Immunsystem als körperfremd erkannt werden können (Abb. 2).

Abb. 2

Tumorinfiltrierende Lymphozyten in MSI-Kolonkarzinomen. MSI-Kolonkarzinome zeigen eine hohe Dichte intraepithelialer tumorinfiltrierender T-Zellen (a immunhistochemische Färbung mit einem monoklonalen Antikörper gegen den T-Zell-Marker CD3), von denen ein großer Teil zytotoxisches Potenzial besitzt (b immunhistochemische Färbung mit einem monoklonalen Antikörper gegen CD8)

Immunologische Konsequenzen

Die erhöhte Immunogenität von MSI-Tumoren scheint dadurch bedingt zu sein, dass es durch den Ausfall der DNA-Mismatch-Reparatur zu Mutationen in Mikrosatelliten kommt, die in genkodierenden Bereichen liegen. Solche Mutationen bedingen eine Längenveränderung dieser kodierenden Mikrosatelliten und damit eine Verschiebung des translationalen Leserasters. Dies wiederum hat zur Folge, dass veränderte Proteine gebildet werden, die ihre normale physiologische Funktion nicht mehr erfüllen können. Mutationen kodierender Mikrosatelliten betreffen Tumorsuppressorgene wie TGFBR2 oder apoptoserelevante Gene wie BAX. Die Inaktivierung dieser Gene stellt einen wesentlichen Mechanismus der Progression von MSI-Karzinomen dar. Die Immunogenität von MSI-Tumoren wiederum scheint daraus zu resultieren, dass durch die Leserasterverschiebung neue Proteinsequenzen entstehen, die tumorspezifisch sind – also nur in Zellen, die einen Defekt des DNA-Mismatch-Reparatursystems aufweisen, gebildet werden (Abb. 3).

Abb. 3

Entstehung tumorspezifischer Neopeptide durch Mutation kodierender Mikrosatelliten. Durch Deletion bzw. Insertion einzelner Basen an kodierenden Mikrosatelliten (rote Pfeile) kommt es zur Verschiebung des translationalen Leserasters und somit trotz identischer anschließender Basenfolge potenziell zur Synthese völlig neuer Peptidsequenzen, die vom Immunsystem als körperfremd erkannt werden können

Diese neuen Peptide stellen tumorspezifische Antigene dar, die vom Immunsystem erkannt werden können und somit potenziell eine Immunreaktion gegen den Tumor auslösen können. Bei gesunden Spendern konnte gezeigt werden, dass durch Stimulation von T-Zellen eine Immunantwort gegen MSI-Tumor-spezifische Neopeptide induziert werden kann [6, 9, 11]. Tatsächlich zeigen auch Patienten mit MSI-Kolonkarzinom in hoher Frequenz eine zelluläre Immunantwort, die spezifisch gegen diese Antigene gerichtet ist [12]. Außerdem sind solche T-Zell-vermittelten Immunantworten auch bei einigen nicht an einem Tumor erkrankten Personen nachweisbar, die eine genetische Anlage für das HNPCC- oder Lynch-Syndrom aufweisen [12]. Die Hypothese einer protektiven Wirkung des Immunsystems könnte erklären, warum das HNPCC-Syndrom nicht wie die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) eine nahezu komplette Penetranz besitzt, sondern nur mit einem Lebenszeitrisiko für ein kolorektales Karzinom von etwa 40–70% assoziiert ist [7].

Neopeptide bei MSI-Tumoren sind ideale Zielstrukturen für zielgerichtete Therapien, da sie hochspezifisch für Tumorzellen sind und nicht in normalen, nichtneoplastischen Zellen gebildet werden. Die Applikation von solchen tumorspezifischen Peptiden im Rahmen einer adjuvanten Therapie stellt einen vielversprechenden Ansatz in der Behandlung kolorektaler Karzinome mit MSI dar. Die Entwicklung neuer adjuvanter Therapien bei MSI-Kolonkarzinomen ist von klinischer Bedeutung, da konventionelle adjuvante Therapien wie die Chemotherapie mit 5-Fluorouracil bei Patienten mit MSI-Kolonkarzinomen keinen Nutzen zu zeigen scheinen [8]. Weiterhin könnten MSI-Tumor-spezifische Neopeptide potenziell bei Personen mit hohem Risiko einer Kolonkarzinomentwicklung, d. h. bei Trägern einer genetischen Anlage für das HNPCC-Syndrom, als präventive Impfung eingesetzt werden. Klinische Studien sind erforderlich, um die Wirksamkeit einer Vakzinierung mit MSI-Tumor-spezifischen Peptiden bei Patienten mit MSI-Kolonkarzinomen zu untersuchen.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Copyright information

© Springer Medizin Verlag 2008

Authors and Affiliations

  1. 1.Abteilung für Angewandte Tumorbiologie, Institut für PathologieUniversitätsklinikum HeidelbergHeidelbergDeutschland