, Volume 23, Issue 6, pp 426-432

Anagrelide-induzierte Veränderungen der Megakaryopoiese bei der Therapie thrombozythämischer chronischer myeloproliferativer Erkrankungen

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Zusammenfassung

Thrombozythämisch verlaufende Formen chronischer myeloproliferativer Erkrankungen wie die chronische idiopathische Myelofibrose (cIMF) und natürlich die essenzielle Thrombozythämie (ET) sind durch entsprechende lebensbedrohliche Komplikationen gekennzeichnet. Die kürzlich in klinischen Studien eingeführte Behandlung mit Agrylin® hat Erfolg versprechende erste Ergebnisse gezeigt, wobei die zu beobachtende Reduktion der Thrombozytenwerte auf eine Linksverschiebung der Megakaryopoiese und/oder eine Reduzierung ihrer Quantität zurückgeführt wurde. Allerdings ist bisher die Beziehung zwischen Megakaryozytenreifung und Proliferationsaktivität noch nicht systematisch untersucht worden. In der vorliegenden Studie haben wir 10 Patienten mit einer cIMF und 5 Fälle mit einer ET ausgewertet, die 6–70 Monate lang Agrylin® erhalten hatten und eine Reduktion des Plättchenwertes von anfänglich 1.104 auf 485×109/L aufwiesen. Schwerpunktmäßig erfolgte eine immunhistochemische und morphometrische Analyse der CD61+-Megakaryopoiese einschließlich ihrer endomitotischen Reduplikation durch eine Doppelimmuninkubation mit proliferationsassoziierten Antigenen (PCNA). Schließlich bestimmten wir die Veränderung der Myelofibrose im Verlauf der Erkrankung. Nach unseren Ergebnissen ist die Reduktion der Thrombozytenanzahl durch Agrylin® durch einen spezifischen Arrest in der Entwicklung der Megakaryopoiese zugunsten großer (reifer) Plättchen ausschüttender (polyploider) Zellformen zu erklären und führt daher zu einer signifikanten Linksverschiebung mit vermehrtem Auftreten von Promegakaryoblasten und Megakaryoblasten. Dabei ist die totale Anzahl der CD61+-megakaryozytären Zellelemente selber nicht verändert. Entsprechend der besonderen Zellbiologie der endomitotischen Reduplikation und ihren unterschiedlichen Zeitabläufen ist eine verstärkte PCNA-Aktivität (späte G1- und S-Phase des Zellzyklus) in den unreifen Vorläuferformen dieser Zelllinien zu erkennen. Weiterhin ist ein Einfluss von Agrylin® auf die Faserentwicklung bei der ET oder der cIMF nicht festzustellen und insgesamt eine allgemeine Verbesserung der hämatologischen Parameter insbesondere bei der cIMF zu verzeichnen.

Abstract

Thrombocythemia in the course of chronic myeloproliferative disorders like chronic idiopathic myelofibrosis (cIMF) and of course essential thrombocythemia (ET), are characterized by life-threatening complications. In a number of clinical trials the recently introduced drug Agrylin® has proven to be very effective. The normalization of the platelet count was related to an interference with megakaryocyte maturation leading to a left-shifting of this cell lineage and/or a reduced proliferation. However, until now no systematic study has been performed on the relationship between development of megakaryopoiesis and proliferative activity. In this investigation we included 10 patients with cIMF and 5 patients with ET that had received Agrylin® for a period ranging between 6 and 70 months. Following therapy this cohort revealed a decrease in the platelet count from 1,104×109/l at diagnosis to 485×109/l. In this context we focused on an immunohistochemical and morphometric analysis of the CD61+ megakaryopoiesis involving also endomitotic reduplication, by applying a double-immune incubation technique with the proliferating cell nuclear antigen (PCNA). Moreover, we determined the changes of fiber density during observation time. According to our results, the thrombocytopenic effect of Agrylin® is based on an arrest in the dynamics of megakaryocyte maturation towards large (mature) platelet-shedding (polyploid) cells. This pathomechanism causes a significant increase in the number of promegakaryoblasts and megakaryoblasts. On the other hand, the total amount of CD61+ megakaryocytic cells is not increased. Related to the peculiar cell biology of endomitotic reduplication during the maturation process and its different periods alloted to each single step, PCNA activity (late G1- and S-phase of the cell cycle) is found to be enhanced in the megakaryocyte precursors. Finally, no significant influence of Agrylin® on the evolution of myelofibrosis is detectable and there is a general improvement of hematological data especially in cIMF.

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