Der Gynäkologe

, Volume 46, Issue 6, pp 382–385

Zirkulierende Tumorzellen beim Mammakarzinom

Klinische Konsequenzen

Authors

    • StudienzentraleUniversitätsfrauenklinik Ulm
  • F. Schochter
    • StudienzentraleUniversitätsfrauenklinik Ulm
  • C. Scholz
    • StudienzentraleUniversitätsfrauenklinik Ulm
  • W. Janni
    • StudienzentraleUniversitätsfrauenklinik Ulm
Leitthema

DOI: 10.1007/s00129-012-3128-0

Cite this article as:
Jäger, B., Schochter, F., Scholz, C. et al. Gynäkologe (2013) 46: 382. doi:10.1007/s00129-012-3128-0
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Zusammenfassung

Zirkulierende Tumorzellen (CTC) lassen sich im Blut von Mammakarzinompatientinnen nachweisen. Reproduzierbare und für die Prognose aussagekräftige Ergebnisse liefert der Nachweis mit dem CellSearch®-System. Die prognostische Bedeutung von CTCs in der metastasierten Situation konnte mehrfach gezeigt werden und gilt unter Verwendung des CellSearch®-Gerätes mit einer Nachweisgrenze von ≥5CTC/7,5 ml Blut als gesichert. Auch in der adjuvanten Situation konnte die prognostische Bedeutung von CTC bereits gezeigt werden, die Datenlage ist jedoch noch gering. Sowohl die prognostische Relevanz von CTCs in der metastasierten als auch in der adjuvanten Situation konnten jedoch bereits durch eine große Metaanalyse bestätigt werden. Auf CTCs können zudem weitere prädiktive Marker (HER2, ER, PR) nachgewiesen werden. Aktuell wird untersucht, ob eine Therapieintervention aufgrund dieses Nachweises die Behandlung und damit die Prognose verbessern kann.

Schlüsselwörter

MetastasenPrädiktionKrankheitsprogressionImmunzytologieGesamtüberleben

Circulating tumor cells in breast cancer

Clinical consequences

Abstract

Circulating tumor cells (CTC) can be detected in blood samples from patients with breast cancer. Reproducible results which are highly diagnostic for the prognosis can be obtained by their detection with the CellSearch® system. The prognostic significance of CTCs in a metastatic situation could be shown many times and is considered proven with a limit of detection of ≥5 CTCs/7.5 ml blood using the CellSearch® instrument. The prognostic relevance of CTCs could also be shown even in an adjuvant situation but not enough data are available at present. The prognostic relevance of CTCs in the metastatic situation and in the adjuvant situation could, however, be confirmed by a large meta-analysis. Furthermore, predictive markers could also be detected on CTCs (e.g. HER2, ER and PR). Studies are currently being carried out to investigate whether a therapeutic intervention can improve the treatment and also the prognosis due to detection of CTCs.

Keywords

MetastasisPredictionDisease progressionImmunocytologySurvival

Hintergrund

Tumorzellen im Blut wurden erstmals 1869 von Thomas Ashworth beschrieben. Seither konnten isolierte Tumorzellen bei Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumoren nachgewiesen werden, sie werden als „minimal residual disease“ (MRD) bezeichnet. Darunter versteht man Tumorzellen im Knochenmark (disseminierte Tumorzellen, DTC) und im Blut (zirkulierende Tumorzellen, CTC). Sie sind ein Zeichen der Streuung von Tumorzellen in die Peripherie und ein möglicher Ursprung einer Besiedlung ferner Organe. Die prognostische Bedeutung von DTCs beim primären Mammakarzinom konnte mehrfach gezeigt werden [2, 7]. Doch der Nachweis von Tumorzellen im Blut ist komfortabler für Patientin und Arzt und bietet auch die Möglichkeit repetitiver Bestimmungen. Im Folgenden soll daher auf die aktuelle Datenlage zum Nachweis von CTC beim primären und metastasierten Mammakarzinom, deren prognostische und prädiktive Bedeutung sowie die aktuellen Studienkonzepte eingegangen werden.

Nachweismethoden

Heute existiert eine Vielzahl verschiedenen Nachweismethoden, basierend auf Antikörpertechnologien (Immunzytochemie, CellSearch®), Laserscanzytometrie, Maintrac®), molekularen Methoden (quantitative Polymerasekettenreaktion, PCR, AdnaTest®) und Verfahren auf Basis eines spezifischen Dichtegradienten oder Anreicherung mittels eines elektrischen Feldes. Die am weitesten verbreitete und am besten etablierte Methode ist sicherlich das CellSearch®-System von Veridex (Warren, USA). Das CellSearch®-Gerät kombiniert in einem halbautomatischen System eine immunomagnetische Anreicherung mittels EpCam-Antikörpern mit einer immunzytologischen Fluoreszenzfärbung zum Nachweis epithelialer Zellen (Cytokeratin) und zur Unterscheidung dieser von Leukozyten (CD45; Abb. 1 zeigt das Gerät und einen repräsentativen CTC-Befund). Mit der CellSearch®-Technologie konnten Cristofanilli et al. 2004 die prognostische Relevanz zirkulierender Tumorzellen bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom zeigen [4].

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Abb. 1

CellSearch® (a) und Beispiel (b) für einen positiven CTC-Befund (1. Säule: Überlappungsbild, 2. Säule: Cytokeratinsignal, 3. Säule: Zellkern, 4. Säule: CD45 als Leukozytenmarker, 5. Säule: Negativkontrolle)

Datenlage in der metastasierten Situation

Im Jahr 2004 wurden erstmals ein verringertes progressionsfreies (PFS) und ein verkürztes Gesamtüberleben (OS) bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom und CTCs im Blut nachgewiesen [4]. Seitdem konnten diese Ergebnisse in der metastasierten Situation mehrfach bestätigt werden [3, 6]. Pierga et al. [9] konnten erst kürzlich bei 267 Patientinnen unter Erstlinientherapie eine CTC-Detektion vor Therapiebeginn, vor Zyklus 2, vor Zyklus 3/4 und bei Progress durchführen. Ziel ihrer Studie war die Evaluation, ob eine CTC-Reduktion vor Zyklus 2 mit einem verbesserten PFS und OS assoziiert ist. Sie zeigten, dass eine CTC-Veränderung stark mit dem Outcome dieser Patientinnen korreliert. Des Weiteren wurde vor kurzem eine große Metaanalyse [12] publiziert bei der 49 Studien zwischen Januar 1990 und Januar 2012 ausgewertet wurden. Insgesamt wurden dabei 6825 Patientinnen eingeschlossen.

Ein CTC-Nachweis war signifikant mit einem kürzeren Überleben der Gesamtpopulation assoziiert.

Der prognostische Wert von CTCs war dabei sowohl in der metastasierten Situation (PFS: HR, 1,78; 95%-KI, 1,52–2,09; OS: HR, 2,33; 95%-KI, 2,09–2,60) als auch in der Adjuvanz (DFS: HR, 2,86; 95%-KI, 2,19–3,75; OS: HR, 2,78; 95%-KI, 2,22–3,48) signifikant. Die Subgruppenanalyse zeigte zudem den prognostischen Wert der CTCs unabhängig von der Methode und dem Zeitpunkt der Blutentnahme. Insgesamt ist die Datenlage in der metastasierten Situation im Vergleich zur adjuvanten als sehr robust anzusehen.

Datenlage in der adjuvanten Situation

Lucci et al. [8] konnten bei 302 Patientinnen die prognostische Bedeutung von CTCs vor Chemotherapie nachweisen: 24% der Patientinnen wiesen CTCs auf, das mediane FU betrug 35 Monate. Es zeigte sich ein verkürztes PFS bei CTC positiven Patientinnen (Zweijahres-FU). Zusätzlich war das PFS bei Patientinnen mit ≥3 CTCs im Vergleich zu <3 oder keinen CTCs beim Zweijahres-FU verkürzt [8].

CTCs sind von unabhängiger prognostischer Bedeutung beim frühen Mammakarzinom

Rack et al. [10] führten im Rahmen der SUCCESS-A-Studie, einer adjuvanten Studie, die zwei unterschiedliche Chemotherapieregime vergleicht, eine CTC-Diagnostik bei 3754 Patientinnen vor Therapiebeginn durch. CTCs konnten bei 21,5% der Patientinnen vor adjuvanter Chemotherapie nachgewiesen werden (n=2026). Der Nachweis von CTCs sagte ein ungünstigeres krankheitsfreies (p<0,0001), metastasenfreies (p<0,001) und Gesamtüberleben (p=0,0002) voraus. Zudem zeigte sich eine 2- bis 3-fache Risikoerhöhung zu versterben bei CTC-positiven Patientinnen. Die SUCCESS-A-Studie bestätigt damit die unabhängige prognostische Bedeutung von CTCs bei der frühen Brustkrebserkrankung [10].

CTC als prädiktiver Marker

Für die Therapie des Mammakarzinoms relevante Marker, wie HER2, ER (Östrogenrezeptor) und PR (Progesteronrezeptor), können auf CTCs nachgewiesen werden. Zudem konnte gezeigt werden, dass sich sowohl der HER2-, als auch der ER- und PR-Status der CTCs von dem des Primärtumors unterscheiden kann [1, 5, 11]. Da CTCs der Ursprung von Metastasen sein können, kann die Bestimmung dieser Marker auf CTCs und damit eine einfache Reevaluation im Krankheitsverlauf von entscheidender Bedeutung sein. Eine mögliche Therapieintervention auf Basis des HER2-Status von CTCs wird zurzeit in der DETECT-III-Studie untersucht. Verschieden starke Ausprägungen der HER2-Signals zeigt Abb. 2; als HER2-positiv werden nur CTCs mit einer starken Färbung (+++) gewertet.

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Abb. 2

Beispiele für starke (+++), moderate (++) und schwache (+) HER2-Färbung auf CTCs sowie eine HER2-negative () CTC. (Mit freundl. Genehmigung von Carsten Hagenbeck)

Klinische Studien zur Therapieintervention bei positivem CTC-Befund

Aktuell gibt es verschiedene Studien, die eine Prognoseverbesserung durch Therapieintervention aufgrund eines positiven CTC-Befundes untersuchen. Die amerikanische SWOG (Southwest Oncology Group)-S0500-Studie beispielsweise prüft, ob in der metastasierten Situation ein frühzeitiger Therapiewechsel bei Tumorzellpersistenz (≥5 Tumorzellen) nach einem Zyklus Chemotherapie mit einer Verbesserung der Prognose einhergeht im Vergleich zum Therapiewechsel erst bei in der Bildgebung sichtbarem Progress. Ob CTCs damit als Marker der Therapieüberwachung dienen und so die Patientenversorgung verbessern können, muss bis zur Auswertung der Studie abgewartet werden.

Die in Deutschland laufende DETECT-III-Studie (Abb. 3) überprüft eine Überlebensverbesserung durch die zusätzliche Gabe einer HER2-zielgerichteten Therapie (Lapatinib) bei HER2-negativem metastasierten Mammakarzinom und Nachweis mindestens einer HER2-positiven CTC im Blut.

Komplementär dazu ist für Mitte des Jahres 2013 der Beginn der DETECT-IV-Studie (Abb. 3) geplant. Sie untersucht die Prognoseverbesserung durch Kombination einer endokrinen Therapie mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus bei hormonrezeptorpositivem metastasierten Mammakarzinom und Nachweis von HER2-negativen CTCs.

Diese beiden hoch innovativen, sich ergänzenden Studien werden nach ihrem Abschluss wichtige Erkenntnisse über CTCs als prädiktiver Marker für eine Therapieintervention liefern..

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Abb. 3

Konzept DETECT-III- und -IV-Studie

Zudem wird in der ersten Jahreshälfte 2013 die von der EORTC(European Organisation for Research and Treatment of Cancer) konzipierte TREAT-CTC-Studie in Deutschland starten. Sie untersucht die zusätzliche Gabe von Herceptin nach neo-/adjuvanter Chemotherapie bei Patientinnen mit Tumorzellpersistenz im Blut.

Stellungnahme der Kommissionen Mamma und Translationale Forschung der AGO

Die Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) empfiehlt zurzeit aufgrund der noch jungen Datenlage die Detektion von CTCs nur im Rahmen klinischer Studien und lediglich in begründeten Einzelfällen außerhalb von Studien. Außerhalb von Studien sollte der Nachweis von CTCs zur Unterstützung bei der Therapieentscheidung bevorzugt in der metastasierten, weniger in der adjuvanten Situation und nur mit Hilfe des CellSearch®-Systems eingesetzt werden.

Fazit für die Praxis

  • Die prognostische Bedeutung von CTCs in der metastasierten Situation gilt als gesichert; bestätigt durch eine große Metaanalyse mit 49 ausgewerteten Studien und 6825 Patientinnen.

  • Erste Veröffentlichungen zeigen zudem eine prognostische Bedeutung in der adjuvanten Situation.

  • Der Nachweis von HER2, ER oder PR auf CTCs könnte als prädiktiver Marker zur Therapieanpassung dienen.

  • Therapieinterventionen aufgrund einer Tumorzellpersistenz im Blut oder des Nachweises prädiktiver Marker auf CTCs werden in klinischen Studien untersucht.

  • Die AGO empfiehlt den Nachweis von CTCs mit Hilfe des CellSearch®-Systems derzeit nur in klinischen Studien oder begründeten Einzelfällen, andere Nachweismethoden werden aktuell nicht befürwortet.

Interessenkonflikt

Die korrespondierende Autorin weist für sich und ihre Koautoren auf folgende Beziehung/en hin: Verridex, Novartis, Roche, GSK.

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