Der Gynäkologe

, Volume 41, Issue 7, pp 490–499

Prävention des Mammakarzinoms

Authors

Leitthema

DOI: 10.1007/s00129-008-2142-8

Cite this article as:
Gerber, B. Gynäkologe (2008) 41: 490. doi:10.1007/s00129-008-2142-8
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Zusammenfassung

Aspekte der Ernährung und des Lebensstils (Lifestyle) könnten für die Entwicklung unterschiedlicher Krebsarten in westlichen Ländern verantwortlich sein. Sollten sich solche Faktoren definieren lassen, wäre auch ein echter präventiver Ansatz möglich. Der karzinogene Effekt von Ernährung und Lebensgewohnheiten für die Brustkrebsentstehung könnte indirekt sein: Zellstimulierungen (Alkohol, Hormontherapie), Hemmung von DNA-Reparaturmechanismen (Mangel an Vitaminen), Beeinflussung des Östrogenmetabolismus (Phytoöstrogene) oder Stimulierung des Tumorzellwachstums (Body-Mass-Index). Einige „Substanzen“ sind direkte Karzinogene, z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe in Tabak oder polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe im gebratenem Fleisch. Individuelle Wirkungsunterschiede von Nahrungsstoffen auf das Brustepithel könnten durch genetische Polymorphismen bedingt sein. Der beste Ansatz für eine Brustkrebsprävention ist ein gesunder Lebensstil – „gesunde“ Ernährung, physische Aktivität, normales Körpergewicht und Vermeidung von Genussmitteln – von Kindheit an.

Schlüsselwörter

BrustkrebsErnährungLebensgewohnheitenPräventionRisikofaktoren

Prevention of breast cancer

Abstract

Aspects of nutrition and lifestyle may be largely responsible for the development of common cancers in western countries. Today’s well-informed and increasingly health conscious population is intensively seeking to identify and eliminate these putative carcinogenic risk factors as well as to exploit the preventive effects that have been attributed to certain dietary components. Nutrition and lifestyle may exert carcinogenic effects indirectly by cell stimulation (alcohol, hormone therapy), inhibition of DNA repair mechanisms (lack of vitamins), effecting estrogen metabolism (phytoestrogens) or as promotors to enhance the growth of tumors (body mass index). Some “substances” may act as carcinogens themselves, e.g. aromatic hydrocarbons in tobacco or increased polycyclic aromatic hydrocarbons in overcooked meat. Individual differences in the effects of nutritional factors on mammary epithelia could be caused by genetic polymorphisms. A lifestyle which consists of a “healthy diet” with normal body mass index, physical activity and abstention from stimulants, is recommended from early childhood onwards.

Keywords

Breast cancerNutritionLifestylePreventionRisk factors

Brustkrebs ist nach wie vor die häufigste Krebserkrankung der Frau. Mit zunehmender Aufklärung in der Bevölkerung und steigendem Gesundheitsbewusstsein werden verschiedenste Faktoren gesucht, die maßgeblich zur Entstehung von Brustkrebs beitragen oder diesen auslösen. Durch Ausschaltung dieser vermeintlich krebserregenden Faktoren oder durch den gezielten Ersatz von Defiziten wäre letztlich ein präventiver Ansatz verfügbar. In den letzten Jahren haben sich Zusammenhänge zwischen Lifestyle-Faktoren und Brustkrebsinzidenz aufzeigen lassen, sodass Frauen gezielt beraten werden können.

Etablierte Risikofaktoren mit Bedeutung für das Brustkrebsrisiko sind vor allem Alter der Patientin, familiäre Belastung, frühe Menarche, späte Menopause und benigne Brustpathologien [1, 2]. Diese Faktoren lassen sich praktisch nicht beeinflussen und sollen hier nicht weiter besprochen werden. Dagegen lassen sich Ernährung und Lifestyle-Faktoren, ebenfalls wichtige Risikofaktoren für die Brustkrebsentwicklung, sehr wohl beeinflussen. Auch das Rezidivrisiko lässt sich für an Brustkrebs erkrankte Frauen durch Änderung des Lifestyles senken [3]. Bis Anfang des 21. Jahrhunderts war weltweit ein Anstieg der Brustkrebsinzidenz nachweisbar, der auf Änderungen im Lifestyle (Lebensstil) und Umweltfaktoren zurückgeführt wurde [4, 5, 6, 7]. So zeigte sich in Japan eine Steigerung der Brustkrebsrate von 35,5% zwischen 1960 und 1980, im gleichen Zeitraum hatte sich der traditionelle Fischölkonsum halbiert [8]. Asiatische Frauen, die in ihren Ländern traditionell eine geringere Mammakarzinomrate haben, zeigen nach Immigration in die USA – und Übernahme des dortigen Lifestyles – eine rapide Erhöhung der Brustkrebsinzidenz [9]. Auch bei in Deutschland lebenden Türkinnen konnte eine gesteigerte Mammakarzinominzidenz festgestellt werden, wobei die Sterblichkeitsrate sich fast verdoppelte [10].

Im Folgenden sollen individuell beeinflussbare Ernährungs- und Lifestyle-Faktoren und deren Bedeutung für die Brustkrebsentstehung betrachtet werden, nicht hingegen medikamentöse und chirurgische Interventionen.

Allen Studien zum Einfluss von Ernährung, Lifestyle und Umwelt auf das Brustkrebsrisiko gemeinsam ist:
  • praktisch keine randomiserten prospektiven Studien möglich,

  • häufig Bias trotz guten Studiendesigns,

  • individuelle Faktoren durch Gen-Polymorphismen nicht auszuschließen,

  • Veränderungen des untersuchten Parameters ist Ursache oder Folge,

  • nicht sichere Berücksichtigung der richtigen Altersgruppe (vulnerable Phase),

  • möglicherweise nicht ausreichend langes Follow-up (bei den meisten Studien unter 10 Jahren),

  • nicht auszuschließende Nahrung-Gen- bzw. Nahrung-Hormon-Interaktionen (Fleisch, Alkohol, Phytoöstrogene) und

  • mögliche Aufhebung präventiver durch karzinogene Effekte (Pestizide im Gemüse).

Körpermassenindex (Body-Mass-Index)

Eine zunehmende Adipositas ist mittlerweile ein sozialpolitisches Problem (Abb. 1). Übergewicht (Body-Mass-Index, BMI, 25–30 kg/m2) und Fettleibigkeit (BMI >30 kg/m2) werden für 20-50% aller Malignome verantwortlich gemacht [11, 12]. Besonders offensichtlich wird der Zusammenhang zwischen Übergewicht und hormonsensitiven Tumoren bei Frauen [13]. Prämenopausal weisen übergewichtige Frauen gegenüber normalgewichtigen kein höheres Brustkrebsrisiko auf, doch in der Postmenopause ändert sich dieser Zusammenhang. Mit steigender Gewichtszunahme in der Prämenopause erhöht sich auch das Risiko für ein Mammakarzinom in der Postmenopause (5 kg: HR 1,08, 95%-KI 1,04-1,12; 15–20 kg: HR 1,5, 95%-KI 1,1-2,1; [14, 15]). So steigt bei postmenopausalen Frauen proportional mit dem BMI auch das Brustkrebsrisiko (Tab. 1; [16]). Ursächlich hierfür ist die im Fettgewebe vorhandene Aromatase. Proportional zum Fettgewebe wird Androstendion aus dem adrenalen Kortex zu Östron aromatisiert und weiter zum biologisch aktiven Östradiol metabolisiert. Zudem nimmt das SHBG („sex hormone binding globulin“) mit steigendem BMI ab [17]. Bei prämenopausalen Frauen hat die Adipositas nur eine geringe Wirkung auf die E2-Serumkonzentration, da die ovarielle Östrogensynthese aufgrund eines negativen Feedbacks reduziert wird [18, 19]. In der Postmenopause werden die E2-Konzentrationen nicht mehr durch ein negatives Feedback reguliert. Somit wird, im Zusammenhang mit dem BMI, eine erhöhte Konzentration von bioverfügbarem Östradiol beobachtet, die sowohl zu einer Zunahme des Brustkrebsrisikos als auch des Endometriumkarzinoms führt.

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Abb. 1

a Übergewicht (BMI >25) in der EU. b Fettleibigkeit (BMI >30) in ausgewählten Länder. (Mod. nach [29])

Tab. 1

Einfluss des BMI (Körpermassenindex, „body mass index“) auf das Risiko der Entwicklung von Brustkrebs in Relation mit dem menopausalen Status. (Mod. nach [16, 29])

BMI (kg/m2)

Prämenopause

Odds ratio (95%-KI)

Postmenopause

Odds ratio (95%-KI)

<21,7

1

1

21,7–23,7

0,93

(0,7–1,2)

1,0

(0,8–1,3)

23,8–25,7

0,85

(0,6–1,1)

1,07

(0,8–1,4)

25,8–28,8

0,89

(0,6–1,2)

1,21

(1,0–1,5)

>28,9

0,67

(0,5–0,9)

1,39

(1,1–1,8)

4,29a

10,81b

ap<005; bp<0,01 im Trend.

Der BMI berücksichtigt nicht die Relation von Fett- und Muskelgewebe. Versuche, Hüft- oder Bauchumfang als besseres Kriterium für das Brustkrebsrisiko zu definieren, sind bisher aus vielerlei Gründe (Habitus, Genetik etc.) noch nicht optimal gelungen.

Bei isolierter Betrachtung des Übergewichts als Risikofaktor darf aber nicht außer Acht gelassen werden, dass sich diese Frauen nicht nur falsch ernähren, sondern sich auch weniger körperlich betätigen, einen geringeren sozioökonomischen Status sowie andere ungesunde Verhaltensweisen (wie z. B. Rauchen, länger Fernsehen etc.) aufweisen [20, 21].

Obwohl bei adipösen Mädchen Veränderungen im Sexualhormon-Haushalt nachzuweisen sind, werden Zusammenhänge zwischen Adipositas im Kindes- und Teenageralter und dem späteren Brustkrebsrisiko kontrovers erklärt [22, 23]. Derzeit erscheint es so, dass übergewichtige Schulmädchen eher eine Risikoreduktion und hochgewachsene schlanke Mädchen eine Risikosteigerung haben könnten [24, 25]. Erklärt wurde dies mit der gesteigerten Östradiol-Produktion im Fettgewebe und damit früheren Ausdifferenzierung der Brust, sodass sog. „targets for malignant transformation“ wegfallen. Bei den „größeren“ Mädchen wurden die erhöhten Plasmakonzentrationen von Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktoren („insulin-like growth factors“; IGF) als Ursache diskutiert. Andere Untersuchungen zeigten einen Zusammenhang von juveniler Adipositas und späterem Brustkrebsrisiko [26, 27]. Angesichts einer „Epidemie“ juveniler Adipositas scheint nicht nur unter dem Aspekt des späteren Mammakarzinomrisikos dringender Interventionsbedarf notwendig [28]. Auch ist nicht zu erwarten, dass adipöse Teenager bzw. prämenopausale Frauen mit Beginn der Postmenopause Normalgewicht erreichen.

Das Körpergewicht wird maßgeblich bestimmt durch Zusammensetzung und Menge der Nahrung.

Proteine

Fleisch und Fleischprodukte

Mehr als 20 Studien haben den Zusammenhang zwischen Fleisch- und Milchprodukten und Brustkrebsrisiko mit widersprüchlichen Ergebnissen untersucht. In einer Metaanalyse [30] mit 351.041 Frauen, von denen bei 7379 während eines 15-jährigen Follow-up ein invasives Mammakarzinom diagnostiziert wurde, zeigte sich keine signifikante Korrelation zwischen Brustkrebs und der Aufnahme von rotem Fleisch (z. B. Rind, Schwein), weißem Fleisch (z. B. Huhn, Ente), Milchprodukten und Brustkrebsrisiko. Fleisch (einschließlich Leber und Leberprodukte) besteht jedoch nicht nur aus Fett und Proteinen, sondern enthält außerdem wesentliche Nahrungsstoffe (Vitamin A, Vitamin B12) und Mikrobestandteile (Eisen, Selen, Zink). Wegen der hohen Konzentrationen und der besseren Bioverfügbarkeiten sind Fleisch und Fleischprodukte eine bedeutende Quelle für diese Nährstoffe [31].

Regionale Ernährungsunterschiede betreffen nicht nur die Nahrungszusammensetzung, sondern auch die Zubereitung. In der westlichen Welt wird vorwiegend gebraten und gegrillt, in den asiatischen und afrikanischen Ländern überwiegend gedünstet und gekocht. Beim Braten steigt die Konzentration von polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen deutlich an. So enthalten 200 g Steak 10  µg, 200 g Kochfleisch dagegen nur 0,006 µg Benzpyrene [32]. In der Iowa Women’s Health Study war das Erkrankungsrisiko für Frauen, die gut durchgegartes („well done“) Fleisch bevorzugten gegenüber denen, die halb gares („rare“) Fleisch zu essen pflegten, signifikant erhöht [33]. Möglicherweise erhöhen heterozyklische Amine aus gut durchgegarten Steaks das Brustkrebsrisiko nur dann, wenn ein genetischer Polymorphismus [“high activity“ N-Acetyltransferase-2 oder homozygote Deletion der Glutathion-S-Transferasen-Gene (M1 oder T1)] vorliegt [34].

Fisch

Fischöl enthält große Mengen an PUFA („polyunsaturated fatty acids“). Wegen des hohen Anteils an ω-3-Fettsäuren in (Butter-)Fischen und der geringeren Brustkrebsinzidenz in Ländern mit hohem Fischkonsum wurde einem erhöhten Fischkonsum eine präventive Wirkung zugedacht. In der EPIC (European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition)-Studie wurde der Fischkonsum von 310.671 Frauen im Alter zwischen 25 und 70 Jahren über einen Zeitraum von 6,4 Jahren erfasst und mit den im Follow-up aufgetretenen Mammakarzinomen (n=4776) korreliert [35]: Es zeigte sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen Brustkrebs und der absoluten Höhe des Fischkonsums (HR 1,01; 95%-KI 0,99–1,02; p=0,28), der Art der Fische (mager vs. fetter) oder dem Menopausestatus.

Fette

Nahrungsfette spielen eine große Rolle in der täglichen Ernährung (Tab. 2). Fettsäuren sind aliphatische Monokarbonsäuren und bilden einen obligaten Bestandteil von Neutralfetten, Glyzerinphosphatiden und Sphingolipiden. Fettsäuren werden unterteilt in gesättigte (z. B. Essigsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure), einfach (z. B. Ölsäure) und mehrfach ungesättigte Fettsäuren mit mehreren Doppelbindungen (z. B. ω-3- und ω-6-Fettsäuren). Als essentielle Fettsäuren (Vitamin F) werden Fettsäuren mit zwei oder drei Doppelbindungen bezeichnet, die nicht vom Organismus synthetisiert werden können und daher mit der Nahrung aufgenommen werden müssen (z. B. Arachidonsäure, Linolensäure, Linolsäure).

Tab. 2

Wichtigste Nahrungsfette, Vorkommen und Wirkungen auf den Organismus

Fettsäuren (FS)

Vorkommen in

Wirkungen

Gesättigte FS

Fleisch- und Milchprodukten

Erhöhung des Herzinfarktrisikos

Einfach ungesättigte FS (MUFA)

Olivenöl, Distelöl, Rapsöl

Minderung des Herzinfarktrisikos

Senkung des Cholesterinspiegels

Verminderte Atherosklerose

Hemmung der Entstehung verschiedener Tumoren

ω-3-FS (PUFA)

Meeresfisch (v. a. Makrele, Hering, Lachs, Barbe, Thunfisch, Dorade)

Senkung des Cholesterinspiegels

Verminderte Atherosklerose

Senkung des Blutdruckes

Hemmung der Ausbildung von Tumoren

Entzündungshemmung

Omega-6-FS (PUFA)

Sonnenblumen- und Maisöl

Möglicherweise Erhöhung des Brustkrebsrisikos

Gesättigte FS, Transfettsäuren

Entstehung bei Härtung pflanzlicher Öle, wie z. B. Frittierfett, Margarine, Kekse, Chips, Salatsaucen

Erhöhung des Cholesterinspiegels,

Erhöhung des Herzinfarktrisikos und der Tumorentstehung

Es wird angenommen, dass Nahrungsfette die hauptsächlichen Risikofaktoren für die Entwicklung von Brustkrebs darstellen, da der nationale Verbrauch mit den internationalen Unterschieden in Verbindung gebracht werden konnte. Doch auch andere Aspekte der westlichen Lebensgewohnheiten könnten bedeutsam sein [36]. So ergab eine Fall-Kontroll-Studie mit 2599 Brustkrebspatienten und 2588 Kontrollpatientinnen eine signifikant erhöhte Kalorienzufuhr, vermehrte Aufnahme von gesättigten Fettsäuren, Zucker und Alkohol bei den Brustkrebspatientinnen [37]. Zur Klärung der Relation von Fettzufuhr (Menge, Art, Herkunft) und Brustkrebsrisiko wurden große Kohortenstudien [38, 39, 40]) mit über 130.000 Frauen und Interventionsstudien [41] mit rund 50.000 Frauen durchgeführt. In allen Studien konnte kein signifikanter Zusammenhang zwischen Brustkrebs und Gesamtfettzufuhr, dem Verhältnis gesättigter zu ungesättigten Fettsäuren und der Herkunft der Fette nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse wurden durch eine Metaanalyse von acht prospektiven Studien bestätigt [42]. In der gepoolten Datenbank traten insgesamt 7329 Brustkrebsfälle unter 351.821 Frauen ein; zwischen tierischen vs. pflanzlichen Fettquellen oder dem Menopausenstatus und Brustkrebs konnte kein Zusammenhang beobachtet wurden. Dazu konträr sind die Aussagen einer anderen Metaanalyse mit 45 Studien (14 Kohorten-, 31 Fall-Kontroll-Studien; [43]). Hier fand sich eine signifikante Erhöhung des Brustkrebsrisikos bei hohem Fettkonsum (RR 1,13, 95%-KI: 1,03-1,25), gesättigten Fettsäuren (RR 1,19; 95%-KI: 1,06-1,35) und erhöhter Fleischaufnahme (RR, 1,17; 95%-KI 1,06-1,29). In einer aktuellen NIH (National Institutes of Health)-Studie (188.736 postmenopausale Frauen, 3501 Mammakarzinome) zeigte sich ein nahezu doppelt so hohes Brustkrebsrisko für Frauen mit erhöhtem Fettkonsum (höchste Quartile: 40,1% tägliche Energie aus Fetten gegenüber geringste Quartile mit 20,3%) und auch für gesättigte vs. ungesättigte Fette [44].

Einfach und mehrfach ungesättigte Fettsäuren (v.a. in kaltgepresstem Olivenöl und Keimöl) können das Brustkrebsrisiko bis zu 30% vermindern [16, 45].

Wegen seines hohen Gehaltes an Ölsäure, einer einfach ungesättigten Fettsäure, ω-3- und ω-6-Fettsäuren, Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure sowie Squalenen, die antiinflammatorische sowie immunsuppressive Effekte aufweisen und reich an Antioxidativa sind, wird dem (kaltgepressten) Olivenöl eine präventive Wirkung hinsichtlich des Mammakarzinoms zugeschrieben [46, 47]. Es wird angenommen, dass Ernährung, reich an Ölsäure, die Tumorgenese hemmt, indem die Linolensäure-Arachidonsäure-Prostaglandin-Metabolisierung beeinflusst wird. Es ist aber zu vermuten, dass Frauen, die mehr Olivenöl zu sich nehmen, auch häufiger Salate essen und sich wohl auch sonst gesünder ernähren und verhalten.Die verfügbaren Daten lassen keine eindeutige Rolle der Nahrungsfette hinsichtlich der Entwicklung von Brustkrebs erkennen. Doch zu viele Nahrungsfette – gleich welcher Art und Herkunft – dürften aber langfristig zu einer Zunahme des BMI führen!

Kohlenhydrate

Zu viele Kohlenhydrate und Störungen des Glukosestoffwechsels – Übergewicht führt zu Typ-2-Diabetes und metabolischem Syndrom – steigern die periphere Insulinresistenz mit nachfolgender Hyperinsulinämie. Über den ILGF („insulin-like growth factor“) können Zellproliferation, Hormonrezeptorexpression und somit Brustepithelien beeinflusst werden. Ungeachtet theoretisch denkbarer Zusammenhänge von Brustkrebs und Diabetes bleiben viele Fragen offen, zumal beide Krankheiten viele gemeinsame Risikofaktoren (Adipositas, ungesunder Lebensstil, Süßigkeiten, Fette etc.) aufweisen [48]. Während drei europäische Studien [49, 50, 51] für erhöhte Kohlenhydrataufnahme nahezu eine Halbierung des Brustkrebsrisikos nachwiesen, zeigte sich in zwei nordamerikanischen und einer italienische Studien [45, 50, 52] eine signifikante Zunahme des Brustkrebsriskos bis hin zur Verdoppelung.

Bei den Kohlenhydraten zeigt sich ein weiteres Problem der Vergleichbarkeit von Studien. So sind die Kohlenhydrate in Nord-Europa/-Amerika wesentlich ballaststoffreicher als beispielsweise in Asien oder Südamerika. Durch körperliche Aktivität und Verringerung der Kalorienzufuhr lassen sich sowohl der BMI als auch der Serum-Insulin-Spiegel senken [53].

Gemüse und Obst

Gemüse und Obst sind bekanntermaßen Bestandteile einer gesunden Ernährung, da sie reich an Ballaststoffen, Vitaminen, Antioxidanzien und Spurenelementen sind. Insofern wäre zu einer gemüse- und obstreichen Nahrung zu raten. Es darf aber nicht vergessen werden, dass viele Obstsorten einen hohen Gehalt an Fruchtzucker aufweisen! Lediglich in einer (Nurses‘ Health Study, NHS) von 6 prospektiven Kohortenstudien fand sich eine signifikante Reduktion des Brustkrebsrisikos für prämenopausale Frauen, die 5 oder mehr Gemüseportionen pro Tag gegenüber weniger als 2 Portionen konsumierten (RR 0,64, 95%-KI 0,43–0,95; [54]). Eine Metaanalyse von 8 prospektiven Kohortenstudien mit 351.825 Frauen und 7377 Mammmakarzinomen kommt dagegen zu dem ernüchternden Ergebnis, dass das Brustkrebsrisiko durch erhöhten Gemüsekonsum nicht verringert wird (RR 0,96, 95%-KI 0,89–1,04; [42]).

Diese unterschiedlichen Ergebnisse sind zumindest teilweise auf Interaktionen von Nahrungsbestandteilen, Gen-Polymorphismen und Beeinflussung des Hormonstoffwechsels zurückzuführen. So enthält Gemüse von der Brassica-Gattung, wie z. B. Broccoli, eine phytochemische Substanz (Indol-3-carbinol), die den Östrogenmetabolismus beeinflusst und das Verhältnis von 2- zu 16-Hydroxyestron steigern kann. Da 2-Hydroxyestron keine stimulierende Wirkung auf Brustepithelien hat, könnte Broccoli das Brustkrebsrisiko senken [55, 56]. Interessanterweise fand sich eine höhere Konzentration von 2-Hydroxyestron bei japanischen Frauen und bei Frauen mit einem erhöhten Konsum von Broccoli, wobei Brustkrebspatientinnen eine höhere Konzentration von 16-α-Hydroxyestron hatten [57]. Mediterrane Ernährung senkt die Serum E2-Konzentration um 40% gegenüber Kontrollen [58].

Alleinige vegetarische Kost scheint aber auch nicht gesund. In einer britischen Studie zeigte sich bei Vegetarierinnen eine 5fach höhere Inzidenz an Hypospadien bei neugeborenen Knaben [59]. Völlig unklar ist die Bedeutung von Pestiziden, die bis Mitte der 80er-Jahre verwandt wurden. So können diese bei einer Aufnahme mit Gemüse und Obst im Kindesalter erst nach vielen Jahren für das Brustkrebsrisiko bedeutsam werden [60, 61].

Phytoöstrogene

Wegen der geringen Mammakarzinominzidenz in Japan und anderen Ländern mit sojareicher Ernährung wurden Sojaprodukte als Protektivum gegen Brustkrebs angesehen. Phytoöstrogene und ihre Metaboliten zeigen in vitro dosisabhängig etliche positive Wirkungen auf Tumorzellen [62]. Ein schwacher Östrogeneffekt könnte bei prämenopausalen Frauen über eine Blockierung der Östrogenrezeptoren den Einfluss der stärker wirksamen endogenen Östrogene reduzieren und so protektiv wirken. Isoflavonoide (z. B. Genistein, Daidzein, Equol, Desmethylangolensin) kommen hauptsächlich in Soja vor, während Lignane (makromolekulare hydrophobische Verbindungen wie Enterodiol, Enterolacton und Matairesinol) in Leinsamen, Vollkornprodukten und etlichen Früchten und Gemüse vorkommen.

In einer prospektiven Multicenterstudie zum Effekt von Soja mit 34.759 japanischen Frauen, traten 427 Fälle von Mammakarzinomen während der Beobachtungszeit auf [63]. Abhängig von der Sojaaufnahme lag das relative Brustkrebsrisiko zwischen 0,99 und 1,07, wobei diese Unterschiede nicht signifikant waren. Sogar nach Einbeziehen von Alter, BMI, Sexualverhalten und Alkoholkonsum wurde keine Korrelation zwischen einer sojareichen Ernährung und Brustkrebs festgestellt, während die Brustkrebsinzidenz proportional mit dem Verzehr von getrocknetem Fisch sank. Bei nichtasiatischen US-amerikanischen Frauen zeigten Phytoöstrogene in den normalen Konzentrationen (eine durchschnittliche Einnahme ist äquivalent mit weniger als eine Portion Tofu pro Woche) nur eine geringe Wirkung auf das Brustkrebsrisiko [64]. Möglicherweise ist der präventive Effekt von Phytoöstrogenen an einen sehr hohen Verzehr in frühen Lebensphasen (Kindheit, Adoleszenz) gebunden [65, 66]. Andererseits hat sich gezeigt, dass neugeborene Mäuse, die zwischen dem 1. und 5. Lebenstag mit Genistein oder Diethylstilbestrol behandelt wurden, innerhalb von 18 Monaten in rund einem Drittel aller Fälle endometroide Adenokarzinome entwickelten [67]. Zwei 2003 und 2005 veröffentlichte Metaanalysen von 18 bzw. 36 epidemiologischen Studien konnte keinen protektiven Effekt von Soja hinsichtlich des Mammakarzinomrisikos belegen [68, 69]. Zurzeit gibt es keine ausreichenden Daten für die Supplementierung von Isoflavonen in Tablettenform [70, 71].

Vitamine und Selen

Antioxidanzien sind leicht oxidierbare Moleküle, die durch ihr niedriges Redoxpotenzial andere Stoffe bzw. Zellbestandteile vor unerwünschter Oxidation schützen. Vor allem Carotine (z. B. Lycopen in Tomaten), α- und β-Karotin (in Karotten), Vitamin C (z. B. in Zitrusfrüchten), Vitamin E (in Getreiden, Nüssen, Samen, Pflanzenölen), Vitamin D (durch UV-B-Strahlung in der Haut gebildet) und Selen (in Nüssen, Bestandteil der antioxidativ wirkenden Glutathionperoxidase) spielen eine wichtige Rolle als Radikalfänger [1, 72]. Diese Substanzen schützen Lipide vor einer Peroxidation durch Radikale, nehmen an der DNA-Reparatur teil, stimulieren das Immunsystem und üben unterschiedliche antikarzinogene Wirkungen aus. Folglich wurde ihnen eine präventive Funktion beigemessen.

Das Interesse an Nahrungsergänzungsmittel ist in den letzten Jahren enorm gestiegen. So verwenden etwa 30% der US-Bevölkerung Nahrungsergänzungsmittel [73]. Dies hat zur Ausbildung einer Industrie geführt, die nur sehr beschränkt einer Kontrolle durch die Food and Drug Administration (FDA) unterliegt [74].

Prospektive Kohortenstudien aus den USA [75], Nordschweden [76] und Finnland [49] haben Serumproben von großen Personengruppen eingefroren und Jahre später diese auf Unterschiede von erkrankten und gesunden Frauen verglichen. Insgesamt konnten keine konsistent signifikanten Unterschied zwischen der früheren Vitamin- oder Selenkonzentration im Serum von „später“ an Brustkrebs erkrankten Frauen gegenüber gesunden Frauen gefunden werden.

In der Women’s Health Study (rund 40.000 Teilnehmerinnen) wurden gesunde Frauen doppelblind randomisiert: täglich 50 mg β-Caroten bzw. Placebo. Nach im Median 4,1 Jahren Nachbeobachtung war die Inzidenz von neoplastischen und kardiovaskulären Erkrankungen sowie die Mortalität nahezu gleich. Das Verumpräparat führte aber zu einer gelben Tönung der Haut [77]. Veronesi et al. [78] konnten keine Wirkung von Fenretiniden bei der sekundären Prävention eines Mammakarzinoms nachweisen.

Die Beziehung zwischen 17 Mikrobestandteilen und Brustkrebsrisiko wurde in einer Fall-Kontroll-Studie zwischen 1993 und 1999 untersucht [79]. Eine präventive Bedeutung konnte allerdings nur für Vitamin C (OR 0,23) und Lycopen (OR 0,64) bestimmt werden. Auch zum Stellenwert von Vitamin D – zumeist in Kombination mit Kalzium – finden sich keine konsistenten Studienergebnisse [80]. Während eine deutsche Fall-Kontroll-Studie [81] mit 278 prämenopausalen Fällen und 666 altersentsprechenden Kontrollen eine Senkung der Mammakarzinomhäufigkeit unter Einnahme von Vitamin D in hohen Dosen fand, konnte in der noch nicht publizierten WHI-Studie (Chlebowski RT ASCO 2006 #LBA6) mit über 32.000 Frauen kein Vorteil für Vitamin-D-Einnahmen gefunden werden.

Ob Veränderungen der Vitamin- bzw. Selenspiegel Folge oder Ursache des Tumorleidens sind, kann derzeit nicht beantwortet werden. Zurzeit existieren keine eindeutigen Daten zur Prävention des Mammakarzinoms durch Vitamine, Selen oder andere Spurenelemente. Protektive Wirkungen von Folsäure wurden bei Frauen mit regelmäßigem Alkoholkonsum und starken Raucherinnen beobachtet [82, 83]. Dies erscheint plausibel, da Alkohol die Serumkonzentration an B-Vitaminen senkt [84]. Bei Männern wurde eine protektive Wirkung von Selen bei Magen- und Lungentumoren postuliert. Festzustellen bleibt, dass Vitamine, Selen etc. in Form von Nahrungsergänzungsmitteln eine ungesunde Ernährung, Übergewicht, körperliche Inaktivität oder Genussmittelabusus nicht kompensieren können [74].

Lifestyle-Faktoren

Alkohol

Moderater, aber regelmäßiger Alkoholkonsum gehört in vielen Industrieländern zum „normalen“ Lebensstandard. Ethanol selbst ist kein Karzinogen, aber wird zu potenziellen Karzinogenen metabolisiert. Alkohol [84, 85]:
  • führt zu oxidativem Stress in der Leber, sodass durch Enzyminduktionen andere karzinogene Substanzen entstehen oder aber nicht metabolisiert werden können,

  • erhöht die Zellmembranpermeabilität, Karzinogene können leichter in die Zelle gelangen,

  • steigert die Proliferation der Brustepithelien,

  • senkt Serum-Vitamine und

  • erhöht die Östrogenkonzentrationen im Serum.

Ein Zusammenhang von Alkohol und Brustkrebs wäre von großem präventiven Interesse, da dieser giftige Wirkstoff leicht vermieden werden könnte. In einer Metaanalyse von sechs Studien mit 322.647 Frauen (darunter 4335 Mammakarzinome) zeigte sich zwischen Brustkrebsrisiko und regelmäßiger Alkoholaufnahme ein linearer Zusammenhang (Abb. 2; [86]). Nach dieser Studie, existiert keine „tolerierbare tägliche Alkoholeinnahme“, wie häufig suggeriert wird. In der EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition)-Studie mit 274.688 Frauen und einem Follow-up von 6,4 Jahren zeigte sich für jeweils 10 g Alkohol/Tag eine statistisch signifikante Risikosteigerung um 3%, in einer Metaanalyse mit 89 Studien immerhin um 10% [87, 88]. Interessant scheint auch, dass Alkohol bei Frauen mit einem BMI <25 (gegenüber >25) das Brustkrebsrisiko „stärker“ steigerte und die zeitlichen Dauer sowie die absolute Alkoholmenge weniger bedeutsam waren [89].

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Abb. 2

Korrelation zwischen täglichem Alkoholkonsum und Brustkrebs. (Mod. nach [86])

Allerdings gibt es auch Studien [90, 91, 92, 93], nach denen nur ein kleiner Prozentsatz der Brustkrebsfälle alkoholbedingt ist. Auch scheint derzeit kein sicherer Zusammenhang zwischen Missbrauch von Alkohol im Jugendalter und erhöhtem Brustkrebsrisiko zu bestehen [90]. Unterschiede zwischen der Wirkung des Ethanols auf Brustepithelien könnten durch genetische Polymorphismen (Glutathion-S-Transferasen M1 und T1, Alkoholdehydrogenase II) oder Interaktionen (z. B. Vitaminen), die für den Ethanolstoffwechsel wichtig sind, bestehen [94, 95, 96, 97].

Rauchen

Die karzinogene Wirkung des Rauchens wird primär durch die Effekte der aromatischen Kohlenwasserstoffe im Tabak und genetische Polymorphismen in der N-Acetyltransferase-2 erklärt [98, 99]. In Schweden ließ sich zwischen 1960 und 1994 parallel zum Anstieg von Lungenkrebs in der weiblichen Bevölkerung auch eine lineare Zunahme an Brustkrebs nachweisen, besonders bei prämenopausalen Frauen [100]. Andere Untersuchungen zeigten signifikante Zusammenhänge zwischen Rauchen und Brustkrebs bei 20 Zigaretten pro Tag vs. 0 (RR 1,83, 95%-KI 1,29-2,61; [101]) und 40 Zigaretten/Tag vs. 0 (RR 1,20, 95%-KI 1,00-1,44) sowie langjährigem Nikotinabusus: (40 Jahre vs. 0: RR 1,50, 95%-KI 1,19-1,89; [102]). In anderen Untersuchungen wurde Rauchen wiederum als präventiver Faktor gewertet [103, 104], dies wurde mit einer antiöstrogenen Wirkung des Rauchens erklärt. Dazu passend finden sich bei Raucherinnen häufiger Hormonrezeptor-negative Tumoren [105]. Während Lawlor et al. [106] Rauchen vor der ersten ausgetragenen Schwangerschaft, also im Adoleszenten-/jungen Erwachsenenalter, keiner signifikanten Bedeutung für ein späteres Brustkrebsrisiko beimessen, fand sich in der Metaanalyse von Khuder et al. [107] nur für Rauchen im Adoleszentenalter und in der Prämenopause eine Risikosteigerung.

Passives Rauchen führte in einer prospektiven US-Studie [108] mit 146.488 Nichtraucherinnen und 12 Jahre Follow-up zu keiner signifikanten Risikoerhöhung, während in einer kanadischen Fall-Kontroll-Studie [109] mit 2317 Brustkrebspatientinnen für prämenopausale Frauen und aktives oder passives Rauchen eine signifikante Risikoerhöhung belegt wurde. Auch in Metaanalysen konnte die Bedeutung des passiven Rauchens nicht eindeutig geklärt werden [110].

Der Zusammenhang zwischen Rauchen und Brustkrebsinzidenz scheint derzeit nicht konsistent. Dies mag auch mit einer Vielzahl anderer ungesunder Lebensweisen bei Raucherinnen und dem sozioökonomischen Status zusammenhängen. Ungeachtet der Bedeutung für Brustkrebs hat Rauchen eine Vielzahl anderer negativer Folgen.

Grüner Tee

Die im grünen Tee enthaltenen Epigallocatechin-Gallate (EGCG) führen in vitro und auch im Mausmodell zu einer Hemmung des Wachstums humaner Brustkrebszellen [111]. Die Metaanalyse von 12 Studien bestätigt eine signifikante Risikoverminderung für Brustkrebs durch „hohen“ (vs. „niedrigen“) Genuss von grünem (OR 0,78, 95%-KI 0,61–0,98) und auch schwarzem Tee (OR 0,91, 95%-KI 0,84–0,98; [112]). In anderen Metaanalysen fällt der brustkrebspräventive Effekt von grünem Tee – selbst für das Trinken von mehr als 5 Tassen/Tag – nur grenzwertig signifikant aus [113]. Es darf nicht unerwähnt bleiben, dass übermäßiger Teegenuss auch Nebenwirkungen haben kann [114, 115].

Sozioökonomischer Status

Im Jahre 1950 waren Töchter aus Familien mit niedrigem Einkommen in Queensland (Australien) kleiner und leichter als Töchter aus Familien mit mittlerem oder hohem Einkommen. Fünfunddreißig Jahre später waren bei den Mädchen aus sozioökonomisch niedrigeren Schichten signifikant weniger Krebserkrankungen (17/100.000) aufgetreten als bei den finanziell besser gestellten Töchtern (20/100.000; [27]). In einer 24-jährigen prospektiven Studie mit 1462 schwedischen Frauen war ein höherer sozioökonomischer Status mit einer verminderten kardiovaskulären- und Brustkrebs-Mortalität assoziiert [116]. Eine Untersuchung aus 11 europäischen Ländern belegt allerdings, dass Frauen aus soziökonomisch „besseren“ Schichten eine um 15% höhere brustkrebsbedingte Sterberate gegenüber Frauen aus „niederen“ Schichten aufweisen [117]. Für die konträren Daten müssen allerdings viele andere Faktoren, wie Unterschiede in der Bildung, Alter bei Erstgeburt, Ernährung, ethnische Gruppen, Zugang zu Gesundheitssystemen, Lifestyle-Faktoren etc. Berücksichtigung finden [1, 118].

Körperliche Aktivität

Die präventive Wirkung physischer Aktivität (Freizeit-Sport, Haushalt, Beruf etc.) wird durch Stimulierung des Immunsystems, verminderte Östrogenproduktion während der Erholungsphase und Verbrauch von Energie mit konsekutiver Abnahme des Körperfettanteils erklärt [119]. Eine retrospektive Befragung von 1945 sportlich aktiven und 1995 inaktiven College-Studentinnen ergab nach durchschnittlich 16 Jahren eine Abnahme des Brustkrebsrisikos um 40% für die Sportlerinnen, wobei die Risikoreduktion sowohl in der Prä- als auch Postmenopause nachweisbar war [120].

Zwischen physischer Aktivität und Brustkrebs scheint eine inverse Dosis-Wirkungs-Beziehung zu bestehen

Zwischen physischer Aktivität und Brustkrebs scheint eine inverse Dosis-Wirkungs-Beziehung zu bestehen, wobei in der NHS-Studie [121] die Signifikanzgrenze bei 7 Stunden körperlicher Aktivität pro Woche lag [122, 123]. Unklar ist der Einfluss körperlicher Aktivität in der Postmenopause auf das Brustkrebsrisiko [124, 125]. In der EPIC (European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition)-Studie wurde die körperliche Aktivität von 218.169 Frauen im Zusammenhang mit Brustkrebs analysiert. Die Ergebnisse zeigen, dass Haushaltsarbeiten sowohl bei prä- (HR 0,71; 95%-KI 0,55–0,90) als auch postmenopausalen (HR 0,81; 95%-KI 0,70–0,93) Frauen, nicht jedoch berufsbedingte Arbeit oder Freizeitaktivitäten, das Brustkrebsrisiko signifikant senkt [14].

Die körperliche Aktivität darf jedoch nicht isoliert betrachtet werden. So wiesen schlanke, sportlich aktive Frauen ein geringeres Brustkrebsrisiko (RR 0,57) gegenüber dicken, sportlich aktiven (RR 0,92) und sportlich inaktiven Frauen (RR 1,0) auf, was auf weitere Risikofaktoren schließen lässt [126]. Andererseits senkt körperliche Aktivität gleich welcher Art den Insulinspiegel, das Ausmaß und Zusammensetzung der Fette und den Hüftumfang [127].

Stress

Prospektive Untersuchungen an 26.936 postmenopausalen Frauen in der Nurses‘ Health Study [128], Fall-Kontroll-Studien [129, 130] und Metaanalysen ließen keinen eindeutigen Zusammenhang von beruflicher Belastung oder einschneidenden Erlebnissen (Krankheit, Scheidung, Arbeitsplatzverlust, Tod eines Familienangehörigen etc.) und Brustkrebsinzidenz erkennen [131]. Es scheint vielmehr so, dass Betroffene erst nach dem „Ereignis“ die Zeit für den Arztbesuch finden.

Berufsbedingte Faktoren

Durch die berufliche Exposition gegenüber vermeintlichen Noxen (Chemikalien, Gase, Dämpfe, Elektrosmog etc.) konnte bisher kein erhöhtes Brustkrebsrisiko nachgewiesen werden [132]. Für den Effekt einer Noxe scheint der Zeitpunkt des Einwirkens (Kofaktoren, menstrueller Zyklus, Erstgravidität, Dauer der Exposition etc.) sehr bedeutsam. Umfänglicher wurden Nachtschichtarbeit und Strahlenbelastung analysiert.

Nachtschichtarbeit

Eine Lichtexposition könnte via Hemmung der Melatoninproduktion in der Epiphyse zu einem Anstieg der Östrogensynthese in den Ovarien führen. So zeigten Untersuchungen einen Zusammenhang zwischen Lichtexposition bei Nachtarbeit und Mammakarzinomrisiko [133, 134]. Das Brustkrebsrisiko korrelierte mit der Anzahl der wöchentlichen Stunden und der Jahre der Nachtarbeit. Eine aktuelle Metaanalyse von 13 Studien, davon 7 Untersuchungen an Flugzeug-Crews, zeigte einen signifikanten Zusammenhang zwischen Nachtarbeit und Brustkrebsrisiko (RR 1,48, 95%-KI 1,36–1,61; [135]). Zusätzlich zur Nachtarbeit müssen aber unbedingt weitere Risikofaktoren (Ernährung, Partus, Stillen, Bildung, Art der Tätigkeit, körperliche Aktivität etc.) berücksichtigt werden.

Strahlenbelastung

Radioaktive Strahlung (medizinische Bestrahlung, Atombombenopfer) – besonders in der Zeit der vulnerablen Phase der Brustentwicklung – steigert das Risiko für ein Mammakarzinom [136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143]. So wurde auch für Stewardessen eine erhöhte Brustkrebsinzidenz infolge der erhöhten Strahlenbelastung durch Fliegen in großer Höhe vermutet. Durch eine neuere Metaanalyse wurde bei Stewardessen eine signifkante Risikosteigerung für Melanome (RR 2,13, 95%-KI 1,58–2,88) und Mammakarzinome (RR 1,41, 1,22–1,62, p <0,0001) gefunden, während die Rate aller Malignome nicht signifikant erhöht war [144]. Wie schon bei der Nachtschichtarbeit müssen hier aber weitere Risikofaktoren bedacht werden.

Reproduktion

Das Brustkrebsrisiko wurde mit einer Vielzahl reproduktionsmedizinischer Faktoren wie Präeklampsie, Geburtsgewicht/-länge, Alter bei Erstgeburt, Anzahl der Geburten, Stilldauer etc. in Zusammenhang gebracht. Hintergrund für diesen denkbaren Zusammenhang sind mögliche Störungen im Hormonhaushalt, die im späteren Leben dann auch für das Brustkrebsrisiko bedeutsam sein könnten. Bestimmte reproduktionsmedizinische Faktoren sind nicht beeinflussbar, andere (Alter bei Erstschwangerschaft, Partusanzahl, Stillen) sehr wohl. In einer aktuellen Metaanalyse von 57 Studien fand sich ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei erhöhtem Geburtsgewicht (RR 1,15, 95%-KI 1,09–1,21), Geburtslänge (1,28, 1,11–1,48), steigendem mütterlichen Alter (1,13, 1,02–1,25), und väterlichem Alter (1,12, 1,05–1,19; [145]). Nach Präeklampsie/Eklampsie war das Brustkrebsrisiko vermindert (0,48, 0,30–0,78; [145]) oder gleich [146], auch nach Zwillingsschwangerschaften (0,93, 0,87–1,00). Mehrere Metaanalysen zeigen, dass ausgetragene Schwangerschaften in jüngerem Alter, mehrere ausgetragene Schwangerschaften und längere Stilldauer das mütterliche Brustkrebsrisiko signifikant senken [147, 148, 149, 150].

Hormontherapie

Hormone selbst lösen keine Krebsleiden aus, können aber als Kofaktoren an der Entstehung (proliferierende Zelle ist für maligne Transformation anfälliger) oder dem Wachstum (hormonsensitive Tumorzellen) beteiligt sein. Der hepatogene Abbau belastet die Redoxsysteme zusätzlichen.

Kontrazeptiva

Die Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva war unabhängig vom Alter bei Beginn und Dauer der Anwendung ohne nachweisbaren Effekt auf das Mammakarzinomrisiko [151].

Hormontherapie in der Postmenopause

Gleich drei große Studien – HERS [152], WHI- [153, 154] und die Million Women Study [155] – haben für eine Hormontherapie in der Postmenopause (HTP, fälschlicherweise auch als „hormone replacement therapy“, HRT, bezeichnet) eine signifikante Steigerung des Brustkrebsrisikos nachgewiesen. Damit wurden die Daten einer früheren Metaanalyse bestätigt [156]. Passend hierzu fand sich in den USA mit dem Rückgang der Verordnung von HTP ein Rückgang der Mammakarzinominzidenz [6]. In diesem Zusammenhang müssen allerdings weitere Faktoren wie fehlender Arztbesuch und nicht erfolgte Mammadiagnostik bedacht werden.

Empfehlungen bzw. Aussagen zur Verordnung einer Hormontherapie in der Postmenopause:
  • Notwendig ist eine Aufklärung der Patientin.

  • Bei symptomatischen Patientinnen ist die HTP sehr effektiv.

  • Nutzen und Risiken einer HTP sind abzuwägen.

  • Hormone lösen keinen Brustkrebs aus.

  • Längerfristige HTP (>5 Jahre) kann das Brustkrebsrisiko erhöhen.

  • Regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen (jährlich: Mammographie und Sonographie) sind erforderlich.

  • Wegen der zu vermutenden Dosisabhängigkeit sollte die niedrigste Östrogendosis verwendet werden.

  • Bei Patientinnen mit Uterus ist (noch) eine Östrogen-Gestagen-Kombination zu empfehlen.

  • Bei hysterektomierten Frauen ist eine Östrogen-Monotherapie indiziert.

Zusammenfassung

Die bis heute verfügbaren Daten unterstützen die Hypothese, dass die Entwicklung von Mammakarzinomen, aber auch anderer Erkrankungen, durch Übergewicht infolge falscher Ernährung und Lifestyle-Faktoren beeinflusst werden kann. Die Karzinogenese stellt allerdings einen multifaktoriellen Prozess dar, in dem isolierte Faktoren nur einen limitierenden Einfluss haben dürften.

Bei der Karzinogenese haben isolierte Faktoren wohl nur einen limitierenden Einfluss

Epidemiologische Studien beinhalten selbst bei noch so gutem Design eine Vielzahl von Bias, die Einfluss auf das Studienergebnis haben. So werden Frauen mit einem „normalen“ Körpergewicht sich insgesamt gesünder ernähren, eher körperlich aktiv sein, Genussmittel meiden und auch sonst mehr auf ihre Gesundheit und Umgebung achten als Übergewichtige. Insgesamt muss deshalb vom Kindesalter an zu einer gesunden Lebensweise geraten werden, die neben gesunder und abwechslungsreicher Ernährung, körperlicher Aktivität, den Verzicht auf Genussmittel und eine „saubere“ Umwelt beinhaltet (Tab. 3).

Tab. 3

Prävention von Brustkrebs. (Mod. nach [157])

Präventive Maßnahmen von Kindheit an

Erhöhte Aufnahme von Obst und Gemüse mehrmals täglich

Faserreiche Nahrung (z. B. Zerealien und Sojaprodukte)

Beibehaltung eines idealen Körpergewichtes (BMI: 20–25)

Vermeidung von Tierfetten – eine Ersetzung durch Pflanzen- und Fischöle sollte angestrebt werden

Reduzierung der Aufnahme von rotem Fleisch (maximal 140 g/Tag)

Vermeidung von Nahrungsergänzungsmitteln (z. B. Vitamin- und Spurenelementpräparate)

Regelmäßige körperliche Aktivität

Vermeidung von Alkohol und Zigaretten

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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