Der Urologe

, Volume 46, Issue 7, pp 733–739

Kapillarelektrophorese gekoppelte Massenspektrometrie zur Proteomanalyse

Eine innovative diagnostische Methode bei Prostata- und Blasenkrebs

Authors

    • Diapat GmbH
  • E. Schiffer
    • Mosaiques Diagnostics and Therapeutics AG
  • H.W. Bauer
    • Urologie Maximilianstraße
Übersichten

DOI: 10.1007/s00120-007-1302-0

Cite this article as:
Wittke, S., Schiffer, E. & Bauer, H. Urologe (2007) 46: 733. doi:10.1007/s00120-007-1302-0

Zusammenfassung

Zur nicht-invasiven Erkennung von Urothel- oder Prostatakarzinomen wurde eine Proteomuntersuchung von Urin entwickelt. Mittels Kapillarelektrophorese gekoppelter Massenspektrometrie werden krankheitsspezifische Veränderungen von Polypeptiden im Urinproteom detektiert und als relevant erkannte Polypeptide als diagnostische Biomarker eingesetzt. Wir berichten hier über die Ergebnisse von mehreren Studien an ca. 1000 Patienten und Kontrollpersonen.

Die erhaltenen Daten zeigen, dass Prostata- und Urothelkarzinome mit Hilfe von spezifischen Polypeptidmustern im Urin erkannt werden können. Erste weiterführende Untersuchungen deuten zudem an, dass auch die Invasivität des Urothelkarzinoms mit Hilfe der Proteomanalyse abgeschätzt werden kann. Diese neue nicht-invasive Untersuchungsmethode von Urinproteinmustern könnte zu einer Verbesserung der bislang verfügbaren diagnostischen Methoden beitragen.

Schlüsselwörter

KapillarelektrophoreseMassenspektrometrieUrothelkarzinomProstatakarzinomProteomics

Capillary electrophoresis coupled to mass spectrometry for proteome analysis

An innovative diagnostic method for prostate and bladder cancer

Abstract

We developed a proteomics-based technology for the non-invasive detection of urothelial and prostate carcinoma. Using capillary electrophoresis coupled to mass spectrometry, disease-specific changes in the urinary proteome were detected and subsequently relevant polypeptides were employed as disease-specific biomarkers. Here we report the results of various studies including approximately 1,000 patients with different diseases and healthy volunteers.

The results of these studies revealed that prostate and urothelial carcinoma can be detected by using disease-specific polypeptide patterns. Preliminary results also indicate that the tumour stage of an urothelial carcinoma can be estimated by this approach. In conclusion, this new and non-invasive application might help to improve the diagnostic methods already available.

Keywords

Capillary electrophoresisCE-MSUrothelial carcinomaProstate carcinomaProteomics

Die Früherkennung von Krankheiten ist ein wesentlicher Beitrag zu einer erfolgreichen Therapie. Dies ist ein großes Ziel der klinisch orientierten Biotechnologie und der Ausgangspunkt zur intensiven Erforschung des Proteoms verschiedener Körperflüssigkeiten, wie z. B. Urin, Blutplasma oder Liquor. Diese Kompartments eines jeden Organismus enthalten ein hoch komplexes Gemisch von tausenden Polypeptiden welche u. a. die Botenstoffe des Körpers sind und komplexe signalvermittelnde Netzwerke bilden.

Krankheiten bilden sich im Proteom einer Körperflüssigkeit durch Änderungen ihrer Konzentration ab. Diese Erkenntnis wird bereits in der klinischen Routine (z. B. zur immunologischen Einzelmessung, PSA-Test) eingesetzt, um pathologische Veränderungen bereits in ihren Anfängen zu diagnostizieren. Im Rahmen der breiten Anwendung von solchen Messungen wurde jedoch auch deren Schwachstelle offensichtlich: ausreichende diagnostische Spezifität und Sensitivität sind mit Messungen von einzelnen Biomarkern meist nicht zu erzielen. Um dies zu erreichen, kann alternativ eine große Zahl von Polypeptiden analysiert werden und anhand von Polpeptidmustern das Risiko für das Vorliegen einer Erkrankung abgeschätzt werden.

Seit einigen Jahren ermöglicht die Entwicklung leistungsfähiger Massenspektrometer die hoch präzise Analyse von tausenden verschiedenen Polypeptiden innerhalb kurzer Zeit. Diese können über ihre exakte Masse identifiziert werden.

Die Früherkennung von Urothel- und Prostatakarzinom mit hoher Sensitivität ohne invasive Eingriffe ist von hoher Relevanz. Durch die Einführung des PSA-Screenings ist es bei der Erkennung von Prostatakarzinomen zu einer wesentlichen Verbesserung der Frühdiagnose gekommen [1]. Allerdings kann die PSA-Untersuchung auch zur „Überdiagnose“ führen: Patienten ohne maligne Prostataveränderungen können ebenfalls einen erhöhten PSA-Wert z. B. aufgrund einer unerkannten chronischen Prostatitis oder einer benignen Prostatahyperplasie aufweisen. Die Auswirkungen des PSA-Screenings können besonders gut für die USA belegt werden, wo ca. 1 Mio. Prostatabiopsien zur Detektion von lediglich 200.000 Karzinomen führten, d. h. bis zu 800.000 Biopsien hätten im Idealfall nicht durchgeführt werden müssen [2].

In der Vergangenheit wurde von uns mit der Kapillarelektrophorese gekoppelt mit Massenspektrometrie (CE-MS-Technologie) eine zuverlässige Methode zur Proteomanalyse aus Urin etabliert. Diese hat sich bei der Diagnose einer Reihe von nephrologischen Erkrankungen bewährt. Es war daher nahe liegend, diesen Ansatz auf urologische Erkrankungen, insbesondere auf die Erkennung von Urothel- oder Prostatakarzinomen zu übertragen. In diesem Artikel präsentieren wir die Ergebnisse dieser Untersuchungen und geben Ausblicke auf die in absehbarer Zukunft zu erwartenden weiteren Entwicklungen.

Theoretischer und technologischer Hintergrund

Im Vergleich zu anderen Körperflüssigkeiten, wie z. B. Blut oder Zerebrospinalflüssigkeit, weist Urin eine Reihe von Vorteilen auf – es ist:
  • nicht invasiv und leicht in großen Mengen zu gewinnen,

  • sehr stabil (kaum relevante proteolytische Aktivität im Gegensatz z. B. zu Plasma) und

  • geeignet, den Zustand der Niere und der ableitenden Harnwege abzubilden.

Mit CE-MS wurde eine Technologieplattform geschaffen [3, 4], die zuverlässig und reproduzierbar in 1 h bis zu 4000 Polypeptide aus dem Urin detektieren und automatisiert auswerten kann (Abb. 1). Sowohl die Probenvorbereitung als auch die genauen Details der Messung und Auswertung sind in einer Reihe von Arbeiten ausführlich beschrieben [3, 4, 5].

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Abb. 1

Schematische Darstellung der CE-MS-Technologie: Die Polypeptide werden mittels Kapillarelektrophorese im Hochspannungsfeld getrennt, online ionisiert und im Time-of-flight-Massenspektrometer analysiert. Die Rohdaten (ca. 1 GB) werden mittels spezieller Software ausgewertet und normiert. Im nächsten Schritt werden sie mit einer Datenbank abgeglichen und die jeweils krankheitstypischen Polypeptidmuster abgefragt, um einen Diagnosevorschlag auf Basis der detektierten Polypeptide zu erhalten

Alternative Ansätze wie „surface enhanced laser desorption mass spectrometry“ (SELDI-MS) zeichnen sich durch vergleichsweise geringe Massenpräzision und problematische „Lab-to-lab-Vergleichbarkeit“ der Ergebnisse aus [3, 6]. Andere Methoden wie Flüssigchromatographiemassenspetrometrie (LC-MS) weisen eine mangelnde Robustheit oder wie zweidimensionale Polyacrylamidgelelektrophorese (2D-PAGE) einen zu hohen Zeitaufwand auf.

Um die Vergleichbarkeit verschiedener Messungen zu gewährleisten, werden Masse, Migrationszeit und Signalintensität der detektierten Polypeptide normiert (Abb. 2a). Die Normierung erfolgt mit Hilfe sog. Ankerpolypeptide (anchor polypeptides); diese sind in relativ konstanten Mengen im Urin vorhanden [7]. Damit ist die Möglichkeit gegeben, eine große Zahl von individuellen Messungen zu gruppieren und zu vergleichen. Beispielsweise ist in Abb. 2b ein Proteinkonturplot aus kompilierten Daten von 100 gesunden Probanden dargestellt, in dem deutliche Linienmuster zu erkennen sind. Diese Linien stehen in direktem Zusammenhang mit der Aminosäuresequenz der analysierten Polypeptide in der Probe. Unter definierten Laufbedingungen (pH-Wert, Stromstärke etc.) tragen die in einer Urinprobe enthaltenen Polypeptide immer eine definierte Anzahl an Ladungen und zeigen eine reproduzierbare Migrationzeit [8].

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Abb. 2

Graphische Darstellung einer Einzelmessung (a) sowie der kompilierten Messungen von 100 gesunden Probanden (b): Aufgetragen sind jeweils die detektierten Massen gegen die Migrationszeit; die Signalintensität ist farbkodiert. Jedes Signal entspricht einem bestimmten und definierten Analyten (Peptid). Die hohe Reproduzierbarkeit der Technologie wird durch die gute Vergleichbarkeit der Daten einer Einzelmessung mit den Messdaten von 100 kompilierten Messungen verdeutlicht

Das Kompilieren verschiedener Elektropherogramme, erhalten durch die Analyse von Proben verschiedener Patientengruppen (z. B. gesunde Probanden und Patienten mit Prostatakarzinom), ermöglicht die Definition krankheitsspezifischer Biomarker. Diese unterscheiden sich in ihrer Menge (Signalintensität) oder ihrem Auftreten (Häufigkeit) zwischen verschiedenen Patientengruppen.

Anwendung

Die Analyse von Körperflüssigkeiten gesunder Probanden und Patienten mit verschiedenen Erkrankungen (z. B. Prostatakarzinom, Urothelkarzinom, Nierenzellkarzinom, anderen Nierenerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen oder Morbus Alzheimer) ermöglicht die Definition von krankheitsspezifischen Biomarkern. Diese können zu einem diagnostischen Muster kombiniert werden (in der Regel zwischen 10 und 50 Polypeptide). Dieses Vorgehen ist exemplarisch in Abb. 3 dargestellt. Eine unbekannte Probe kann nun mit dem krankheitsspezifischen Muster verglichen und ein numerischer Wert für die Übereinstimmung mit dem Muster ermittelt werden. Aus diesem Wert ergibt sich die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen der jeweiligen Erkrankung (Abb. 4).

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Abb. 3

Kombination von Einzelanalysen zu typischen Polypeptidmustern: Urinproben von verschiedenen Probanden wurden einzeln gemessen und ausgewertet. Links sind die Daten von 5 Messungen gezeigt. Die verschiedenen Polypeptide sind als Peaks dargestellt. Sie werden durch Migrationszeit und Masse (beide indiziert) definiert, die Peakhöhe ist das Maß für die Signalintensität. Rechts Diese Daten können elektronisch zu einem typischen Muster kompiliert werden

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Abb. 4

Evaluierung der Messdaten (s. Text): Die rote vertikale Linie markiert den Schwellwert FPCa=−6,5, der verwendet wurde, um Sensitivität und Spezifität des Musters zu ermitteln (PCa Prostatakarzinom, SD Standardabweichung, Fmean arithmetrisches Mittel, F Klassifikationsfaktor)

Evaluierung der Messdaten

In Abb. 4 ist die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer bestimmten Erkrankung (Formel 1) unter Berücksichtigung der Wahrscheinlichkeit nicht erkrankt zu sein (Formel 2) gegen den Klassifikationsfaktor F der Proteomanalyse für eine bestimmte Erkrankung (Formel 3) aufgetragen. Ein neuer Messwert F einer unbekannten Probe kann so mit allen vorhandenen Messwerten verglichen werden und das Risiko für das Vorliegen z. B. eines Prostatakarzinoms abgeschätzt werden.

Formel 1:

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Formel 2:

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Formel 3:

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In ersten Arbeiten wurden spezifische Muster für eine Reihe von chronischen Nierenerkrankungen entwickelt. In geblindeten Studien konnten diabetische Nephropathie, IgA-Nephropathie, fokal-segmentale Glomerulosklerose, membranöse Glomerulonephritis, „minimal change disease“ und Vaskulitis [5, 9, 10] in >80% der Proben korrekt differentialdiagnostisch eingeordnet werden.

Neueste veröffentlichte Daten unterstreichen das Potential der Proteomanalyse zur Diagnose von Krankheiten. In einer im April 2006 in Nature Medicine [11] erschienenen Studie konnten Harnwegmissbildungen (ureteropelvine Abgangsstenose) bei Neugeborenen mit Hilfe der Proteomdiagnostik erkannt werden. In einer prospektiven Untersuchung wurde die klinische Entwicklung dieser Fehlbildung, d. h. die Notwendigkeit eines operativen Eingriffs, mit >90 % Sicherheit prognostiziert und somit eine Therapieentscheidung mit Hilfe der Proteomdiagnostik erleichtert.

Weitere Untersuchungen zeigten zudem, dass nicht nur die Diagnose, sondern auch die Beurteilung des Therapieerfolgs im Rahmen einer diabetischen Nephropathie über die CE-MS-Analyse ermöglicht wird [12], was insbesondere im Rahmen von Interventionsstudien von großem Vorteil ist.

Urothelkarzinom

In einer im März im Lancet Oncology [4] veröffentlichten Studie mit 625 Patienten wurde diese Form der Proteomanalyse zur Diagnose des Urothelkarzinoms eingesetzt und anhand von geblindeten Proben validiert. Zunächst wurden 46 Urinproben von Patienten mit einem Urothelkarzinom verglichen mit Kontrollproben von 73 gesunden Probanden, 45 Patienten mit Nieren- oder Prostatakrebs sowie von insgesamt 281 Patienten mit verschiedensten Nierenerkrankungen. Polypeptidmuster wurden zur Detektion eines Urothelkarzinoms, sowie für dessen Abgrenzung von renalen Erkrankungen, urogenitalen Krebserkrankungen sowie von mikroskopischer oder makroskopischer Hämaturie etabliert und in prospektiv geblindeten Studien validiert. Zu diesem Zweck wurden weitere 180 Proben von Patienten mit Urothelkarzinom sowie verschiedensten Nierenerkrankungen und gesunde Individuen geblindet klassifiziert. Sämtliche 31 Patienten mit Urothelkarzinom wurden korrekt klassifiziert, ebenso die 11 gesunden Individuen. Von den weiteren 138 Patienten mit unterschiedlichen Nierenerkrankungen oder Nierensteinen wurden lediglich 8 Patienten falsch (als an Urothelkarzinom erkrankt) klassifiziert (6%).

Diese viel versprechenden Ergebnisse führten zu weiteren Untersuchungen mit dem Ziel, das Tumorstadium der Urothelkarzinompatienten zu erkennen und oberflächliche Urothelkarzinome von einem invasivem Krankheitsstadium möglichst exakt abzugrenzen. Dazu wurden neben den bereits untersuchten 625 Proben (darunter 77 Proben von Patienten mit Urothelkarzinom) Urinproben von 34 weiteren Patienten mit gesicherter Diagnose eines Urothelkarzinoms untersucht. Anschließend konnten mit den verfügbaren 111 Urothelkarzinomproben diagnostische Muster für „oberflächlich“ und „invasiv“ etabliert werden, die bei einer „one-out cross-validation“ eine Sensitivität und Spezifität von >90% zeigten. Bei der danach folgenden Validierung dieser Muster mit weiteren 61 geblindeten Proben wurden 60/61 korrekt als Karzinom erkannt, 35/36 „oberflächliche“ Karzinome erfolgreich von den 25 Proben in „invasiven“ Stadien abgetrennt und somit differentialdiagnostisch richtig eingeordnet.

Prostatakarzinom

Neben der Diagnose des Blasenkrebses wurde die Technologie ebenfalls zur Erkennung von Prostatakarzinomen eingesetzt. Das vorrangige Ziel dieser Studie ist es, Biopsien bei Männern ohne Prostatakarzinom zu vermeiden. Eine erste Pilotstudie [7] zeigte, dass Prostatakarzinome von benignen Veränderungen der Prostata mittels Proteomanalyse des Urins unterschieden werden können, dies allerdings zunächst basierend auf einer kleinen Fallzahl (n=47).

Im Unterschied zu anderen untersuchten Indikationen, wie z. B. Urothelkarzinom, scheint im Falle des Prostatakarzinoms nicht der Urin, sondern das Prostatasekret die informationsführende Körperflüssigkeit zu sein [13, 14]. Daraus wurde die Arbeitshypothese abgeleitet, dass in den ersten 10 ml Urin (Erststrahl) ausreichend Sekret zu finden ist, um eine Diagnose des Prostatakarzinoms zu erlauben. Zudem ist Erststrahlurin im Gegensatz zu Exprimaturin ohne vorherige Prostatapalpation verfügbar.

Bei der Proteomanalyse von Erststrahlurin ergibt sich das Problem, dass der Anteil an Prostatasekret im Urin variieren kann und nicht direkt bestimmbar ist. Daher wurde in einem ersten Schritt ein „Informativ-Polypeptidmuster“ zur Identifikation von Erstrahlproben mit ausreichend Prostatasekret etabliert. Dazu wurden 116 Erststrahlurine mit 320 Mittelstrahlurinen (diese sollten nur geringe Mengen an Sekret enthalten) verglichen, um erststrahlurinspezifische Polypeptide zu identifizieren.

Zur Etablierung eines für Prostatakarzinome indikativen Proteinmusters wurden nur Proben eingesetzt, die das „Informativ-Muster“ als Qualitätskriterium aufwiesen. Von ursprünglichen 116 Erststrahlproben von Patienten mit Prostatakarzinom, benignem Prostatabiopsieergebnis, chronischer oder akuter Prostatitis und Probanden ohne Komplikationen an der Prostata erfüllten 106 das „Informativ-Kriterium“. Die 106 Proben wurden in einem weitern Schritt zur Definition von Biomarkern und eines diagnostischen Musters für Prostatakarzinome eingesetzt. Das Muster wurde im Rahmen einer geblindeten Studie mit weiteren 81 Probanden validiert. Dabei konnte eine korrekte Klassifikation von 88,4% der Karzinome und 59% der nicht-malignen Proben erzielt werden. Hierbei ist zu beachten, dass zur Klassifikation die Ergebnisse der Prostatabiopsie als „Goldstandard“ verwendet wurden – d. h. während sämtliche Karzinome als diagnostisch abgesichert angesehen werden können, gilt eine derartige Annahme nicht für negative Biopsiebefunde. So konnte in Nachbiopsien von 9 Patienten mit ursprünglich negativem Biopsiebefund, die in der Proteomanalyse jedoch als maligne eingestuft wurden, in 7 Fällen ein Prostatakarzinom entdeckt werden.

Pathophysiologie

In einem weiteren analytischen Schritt wurde die Aminosäuresequenz einzelner Biomarker mit Tandemmassenspektrometie (MS/MS) ermittelt. Einer der Biomarker für Urothelkarzinome wurde als Fragment des Fibrinopeptids A identifiziert. Dabei handelt es sich um einen Biomarker, welcher in der Vergangenheit bereits im Zusammenhang mit Eierstockkrebs, Magenkrebs und in anderen Krankheiten beschrieben wurde [15, 16, 17]. Ebenso konnte einer der Biomarker für Prostatakarzinome ermittelt werden: Es handelt sich hierbei um ein Fragment der γ-Untereinheit der Na/K-Transport-ATPase, die in den von uns untersuchten Proben signifikant reduziert war. Eine Reduktion der Funktion dieses Na/K-Transporters wurde bereits in LNCaP-Zellen beschrieben [18], wo sie zu einer deutlichen Reduktion der Sensitivität gegen Chemotherapeutika (Cisplatin) führte.

Schlussfolgerung

Die hier vorgestellten Untersuchungen belegen die Validität der Arbeitshypothese, dass Proteine und Peptide im Urin zur Diagnose einer Reihe von Erkrankungen herangezogen werden können. So können im Gegensatz zur Untersuchung des Genoms posttranslationale Veränderungen in Form von posttranslationalen Modifikationen (PTM), Proteinspleißen [19] oder die proteolytische Prozessierung in sekretorischen Stoffwechselvorgängen (z. B. Enkephalin [20]) zur Diagnostik herangezogen werden.

Jedoch erfordert diese dynamische Bandbreite und die damit verbundene Komplexität biologischer Kompartments besondere analytische Aufmerksamkeit, um die Reproduzierbarkeit und Standardisierung des Verfahrens zu gewährleisten [4]. Die Robustheit des hier gewählten technologischen CE-MS-Ansatzes in Verbindung mit geeigneten Softwarelösungen zeigt sich v. a. im Vergleich mit anderen proteomanalytischen Verfahren [3, 21, 6] und genügt höchsten Standards. Auch wiegt die proteolytische Stabilität von Urin [4, 6] gegenüber z. B. Blut [3] und die damit verbundene hohe Messreproduzierbarkeit bei der Wahl des Untersuchungsguts die Tatsache auf, dass nicht alle Polypeptide des Blutes die Niere als Filter passieren.

Die Untersuchungen zeigen zudem, dass eine Reihe von verschiedenen Krankheiten in einem Schritt erkannt werden können. Damit ergibt sich aus der Messung einer einzigen Urinprobe ein Diagnosevorschlag für verschiedenste Fragestellungen. Dies kann z. B. bei Vorsorgeuntersuchungen für Volkskrankheiten genutzt werden, deren langsame Progression bei früher Erkennung mit exzellenten therapeutischen Perspektiven verbunden ist, wie z. B. Arteriosklerose, Nierenschäden oder Tumoren des Urogenitaltraktes. Bei Urothel- oder Prostatakarzinomen erlaubt die CE-MS-Messung eine nicht-invasive Beurteilung des Risikos für das Vorliegen eines Karzinoms, sowie im Fall des Urothelkarzinoms auch eine Beurteilung des Tumorstadiums.

Selbstverständlich kann die Proteomanalyse nicht die Präzision eines histologischen Befunds erreichen, deren Spezifität bei annähernd 100 % liegt. Dies gilt aber nur für den Fall, dass Tumorgewebe auch tatsächlich für die Untersuchung zur Verfügung steht. Wie aus einer Reihe von Untersuchungen [22] hervorgeht, ist v. a. beim Prostatakarzinom die Rate an in der Erstbiopsie „übersehenen“ Karzinomen mit >20% sehr hoch. Die Bereitschaft der Patienten, sich wiederholt bioptisch untersuchen zu lassen, sinkt jedoch mit der Zahl der durchgeführten Biopsien [23]. Die Proteomuntersuchung leistet hier einen wesentlichen Beitrag, das Risiko für das Vorhandensein eines Karzinoms nicht invasiv zu erfassen. Mithin stellt diese Technologie bereits heute eine zusätzliche diagnostische Informationsquelle dar.

Fazit für die Praxis

Es ist sicher noch zu früh, um das volle Potential der Proteomanalyse für die klinische Diagnostik, aber auch für die Arzneimittelentwicklung abschätzen zu können. Aus einer Reihe von Untersuchungen zeichnet sich jedoch ab, dass die Proteomuntersuchung nicht nur das Risiko für das Vorliegen einer Erkrankung wiedergeben, sondern auch deren Stadium, Progression oder Therapieerfolge abbilden kann.

In diesem Zusammenhang ist es wichtig zu betonen, dass die Untersuchung von Urin als nicht-invasive Maßnahme keinerlei Komplikationen mit sich bringt und invasive, mit entsprechenden Risiken behaftete diagnostische Untersuchungen zur Abklärung z. B. erst nach der Proteomuntersuchung durchgeführt werden könnten.

Des Weiteren ist abzusehen, dass die Proteomdiagnostik mit der Möglichkeit, Tausende von Parametern zeitnah abzubilden, ein wertvolles Hilfsmittel in der Arzneimittelentwicklung werden kann. Ein wesentliches Einsatzgebiet erscheint daher die Evaluation von Medikamenten und Therapien, wie sie bereits für Sartane und antivirale Substanzen durchgeführt wurde [12].

Danksagung

Wir danken Hr. PD Dr. med. Axel Semjonow für die kritische Durchsicht des vorliegenden Manuskriptes.

Interessenkonflikt

Dr. Wittke ist Mitarbeiter der Diapat GmbH. Dr. Schiffer ist Mitarbeiter der Mosaiques Diagnostics and Therapeutics AG (der Muttergesellschaft der Diapat GmbH).

Trotz des möglichen Interessenkonflikts ist der Beitrag unabhängig und produktneutral.

Copyright information

© Springer Medizin Verlag 2007