Der Urologe

, Volume 45, Issue 5, pp 614–619

Metastasen mit unbekanntem Primärtumor (CUP)

Authors

  • S. Seeber
    • Innere Klinik und Poliklinik (Tumorforschung), Westdeutsches TumorzentrumUniversitätsklinikum
    • Hämatologie/Internistische Onkologie, Medizinische Klinik IIIMarienhospital, Klinik der Ruhr-Universität Bochum
Leitthema

DOI: 10.1007/s00120-006-1054-2

Cite this article as:
Seeber, S. & Strumberg, D. Urologe (2006) 45: 614. doi:10.1007/s00120-006-1054-2

Zusammenfassung

Gegenwärtig machen CUP ca. 2–6% aller malignen Neoplasien aus. Trotz meist intensiver Diagnostik werden nur bei ca. 10–25% der Patienten mit CUP-Syndrom die zugrunde liegenden Primärtumoren zu Lebzeiten des Patienten festgestellt. Bei der Diagnosestellung liegt in >80% der Fälle bereits eine disseminierte Erkrankungssituation vor. Die Prognose für Patienten mit CUP-Syndrom ist prinzipiell schlecht. Allgemeinzustand und Alter sind wichtige prognostische Faktoren, ebenso die Art der Metastasierung. Der histologische Subtyp spielt prognostisch nur eine untergeordnete Rolle, ist aber wegweisend für die weitere Diagnostik und Therapie.

Patienten mit lokal begrenzter Erkrankung haben in aller Regel eine günstigere Prognose, in Ausnahmefällen besteht die Aussicht auf Resektion mit kurativer Intention. Prognostisch ungünstig ist ein CUP-Syndrom mit primär disseminiertem Organbefall und einem biologischen Alter von >70 Jahren oder reduziertem Allgemeinzustand.

Schlüsselwörter

CUP-SyndromMetastasenPrimärtumorImmunhistologiePET

Metastases with CUP syndrome

Abstract

Carcinoma of unknown primary is common, accounting for 2–6% of all cancer patients. The primary site is found in less than 25% of patients before death and frequently goes undiscovered at postmortem examination. At the time point of first diagnosis of CUP syndrome, usually more than 80% of the patients present a disseminated situation. Prognosis depends on the involved site and is unaffected by whether or not the primary site is ever found. For patients presenting with metastasis to peripheral lymph nodes, node dissection may be curative.

In patients with small cell malignancies, peritoneal carcinomatosis (in women), poorly differentiated carcinomas involving external lymph nodes, mediastinum, or retroperitoneum, but without metastases to viscera or bone, objective long-term responses are possible with combination chemotherapy. For all other patients, toxic therapies are recommended only for patients with good functional status, for palliation of symptoms when they develop, and for continuous support of the quality of life.

Keywords

CUP-syndromeMetastasisUnknown originImmunohistologyPET

Definition und Epidemiologie

Die initialen Symptome eines Patienten mit einem neu diagnostizierten malignen Tumor müssen nicht immer zur Lokalisation des Primärtumors führen. Patienten mit einem Karzinom unbekannter Primärlokalisation (CUP) stellen den behandelnden Arzt oft vor ein schwieriges diagnostisches und therapeutisches Problem. Die erforderlichen zusätzlichen Untersuchungen sind meist vielfältig und kostenträchtig. Deshalb muss die Strategie zur Suche des Primärtumors darauf ausgerichtet sein, welche Konsequenzen die Identifikation des Primärherdes für die Therapie und die Prognose des Patienten hat.

Bestimmte Subgruppen von Patienten mit CUP sprechen mit höherer Wahrscheinlichkeit auf eine antitumorale Therapie an, wobei in einigen Fällen lange progressionsfreie Intervalle erreicht werden, während für die große Mehrheit der Patienten mit CUP die Prognose mit einer Überlebenszeit von 3–11 Monaten ungünstig ist [1, 4, 28].

Es existiert keine allgemein akzeptierte Definition des CUP-Syndroms. Eine okkulte Neoplasie sollte folgende Kriterien erfüllen:
  1. 1.

    histologisch gesicherte maligne Erkrankung;

     
  2. 2.

    kein Hinweis auf den Primärtumor aus Anamnese, körperlicher Untersuchung, CT-Bildgebung (inklusive Mammographie bei Frauen), erhöhtem humanen Choriongonatropin (β-HCG), erhöhtem α-Fetoprotein (AFP) oder prostataspezifischem Antigen (PSA);

     
  3. 3.

    die histologische Untersuchung ist mit einem Primärtumor an der biopsierten Lokalisation nicht vereinbar sowie

     
  4. 4.

    zusätzliche diagnostische Untersuchungen ergeben keinen Hinweis auf den Primärtumor.

     
Epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass die Inzidenz von Karzinomen mit unbekanntem Primärtumor aufgrund verbesserter Diagnostik zurückgeht. Derzeit machen CUP ca. 2–6% aller malignen Neoplasien aus, mit einem Anteil von 5–10% am Patientenkollektiv onkologischer Zentren. Die meisten Patienten mit CUP sind >60 Jahre alt (Erkrankungsgipfel 53–62 Jahren).

Biologische Eigenschaften

Die wesentlichen Kennzeichen des CUP-Syndroms sind:
  • nur selten Identifikation des Primärtumors ante mortem (in ca. 10–25% der Fälle),

  • atypisches Metastasierungsmuster,

  • atypische Wachstumskinetik (Metastasen proliferieren schneller als der Primärtumor),

  • meist disseminierte Erkrankung bei der Diagnosestellung (in ca. 80% der Fälle),

  • vergleichsweise schlechte Prognose (mediane Überlebenszeit 3–11 Monate).

Trotz meist intensiver Diagnostik werden nur bei ca. 10–25% der Patienten mit CUP-Syndrom die zugrunde liegenden Primärtumoren zu Lebzeiten des Patienten festgestellt. Selbst bei der Obduktion gelingt die Diagnose des Primarius nur in 75% der Fälle [2, 26].

Die Lokalisation des Primärtumors, wenn überhaupt nachweisbar, unterscheidet sich beim CUP-Syndrom erheblich von den üblichen Karzinomerkrankungen mit initial nachgewiesenem Primarius. Bis zu 35% der nachweisbaren Primärtumoren können durch gründliche immunhistologische Aufarbeitung identifiziert werden, insbesondere maligne Lymphome, Melanome und Sarkome [2, 36]. Bei den epithelialen Tumoren sind am häufigsten das Bronchialkarzinom (in ca. 20–30% der Fälle) und das Pankreaskarzinom (ca. 15–25%) für ein CUP-Syndrom verantwortlich. Weniger häufig finden sich Karzinome der Leber/Gallenwege (5–13%), kolorektale Karzinome (3–10%) und maligne Melanome sowie Sarkome (jeweils 5–8%). Andere Tumoren wie Mamma-, oder Magenkarzinome sind nur selten Ursache für ein CUP-Syndrom.

Eine wichtige Ausnahme bilden zervikale Lymphknotenmetastasen ohne vergrößerte supraklavikuläre Lymphknoten. Sind sie die Erstmanifestation des CUP-Syndroms, gelingt in ca. 30% der Nachweis eines Primärtumors ante mortem [18, 39]. In ca. 60–80% der Fälle handelt es sich hierbei um lokoregionäre Tumoren, meist Plattenepithelkarzinome aus dem HNO-Bereich. Bronchialkarzinome machen bei dieser Subgruppe ca. 15–25% der Primärtumoren aus, auf die übrigen Lokalisationen entfallen zusammen <4% [8, 18, 39].

Eine weitere Besonderheit des CUP-Syndroms ist das atypische Metastasierungsmuster, wodurch ein Rückschluss von der Metastasenlokalisation auf den wahrscheinlichen Primärtumor, wenn überhaupt, nur bedingt möglich ist.

Sehr typisch für das CUP-Syndrom ist eine ungewöhnliche Wachstumskinetik. Metastasen und Primärtumor weisen eine sehr unterschiedliche Wachstumsdynamik auf: Metastasen proliferieren deutlich aggressiver, werden symptomatisch und führen zur Diagnose einer malignen Erkrankung. Der Primärtumor hingegen bleibt meist asymptomatisch und kann nur selten identifiziert werden. Allerdings kann von einem CUP-Syndrom erst gesprochen werden, wenn nach Abschluss der Diagnostik kein Primärtumor gefunden wurde. Die dem CUP-Syndrom zugrunde liegenden Mechanismen sind weitgehend unklar.

Obwohl die Metastasen den größten Teil der Tumormasse ausmachen und einen besonders aggressiven Verlauf aufzeigen, wird nur selten eine klonale Divergenz zum Primärtumor beobachtet. Mikrosatelliten-DNS-Analysen haben sogar gezeigt, dass dasselbe Muster genetischer Alterationen in einer zervikalen Lymphknotenmetastase gefunden werden kann wie in anscheinend morphologisch normalem Gewebe des Respirations- oder Gastrointestinaltrakts. Solche Erkenntnisse weisen darauf hin, dass klinisch evidente Metastasen möglicherweise aus mikroskopischen Primärläsionen stammen können.

Therapeutisch relevante Tyrosinkinasen (Her-2/neu, EGF-R, c-Kit) werden nur bei einer relativ geringen Anzahl der Fälle (über)exprimiert [37]. Auch eine Überexpression von p53 scheint in der Mehrzahl der Fälle nicht vorzuliegen [6]. Häufungen und Veränderungen an Chromosom 1 wurden beobachtet, wie sie bei vielen fortgeschrittenen Tumorerkrankungen vorliegen [9].

In einer Hypothese zur Entstehung des CUP-Syndroms [23, 35] wird davon ausgegangen, dass maligne transformierte Stammzellen nur eine geringe lokale Proliferation aufweisen können, möglicherweise aufgrund fehlender oder geringer Stimulation durch lokale Wachstumsfaktoren. Diese malignen Zellen sind aber durchaus metastasierungsfähig und können an anderer Stelle mit günstigerem Umfeld von Wachstumsfaktoren proliferationsaktive Metastasen ausbilden.

Oft ist es schwierig, zwischen Metastasen und Primärtumor zu differenzieren. Besonders bei wenig differenzierten Lungen- oder Lebermetastasen ist die Abgrenzung von einem Bronchialkarzinom oder einem peripheren Gallengangkarzinom nicht sicher möglich. Bei manchen Patienten bildet sich der Primärtumor (möglicherweise unter Einfluss des Immunsystems) spontan zurück oder nekrotisiert. Auch unbemerkt entfernte Primärtumoren (z. B. Melanom) können ein CUP-Syndrom vortäuschen, was die Bedeutung einer präzisen Anamnese beim CUP-Syndrom hervorhebt.

Bei der Diagnosestellung eines CUP-Syndroms liegt in >80% der Fälle bereits eine disseminierte Erkrankungssituation vor, d. h. es finden sich Metastasen in mehr als einem Organsystem bzw. in >2 direkt benachbarten Lymphknotenstationen. Eine solitäre Metastase findet sich nur bei knapp 20% der Patienten; davon in jeweils der Hälfte der Fälle eine solitäre Lymphknotenmetastase bzw. eine einzelne extranodale Manifestation.

Prognose und prognostische Faktoren

Die Prognose für Patienten mit CUP-Syndrom ist prinzipiell schlecht. Die mediane Überlebenszeit beträgt für alle Patienten 3–11 Monate, die 1-Jahres-Überlebenstrate beträgt 25–40%. Nach 5 Jahren leben noch 5–15% der Patienten [4, 19, 20, 28, 29]. In zahlreichen Untersuchungen wurden einige prognostische Faktoren definiert.

Eine wesentliche Ursache für die schlechte Prognose ist die in >80% der Patienten vorliegende disseminierte Erkrankungssituation zum Zeitpunkt der Diagnosestellung. Nur eine solitäre Metastase geht mit einer signifikant besseren Überlebenszeit einher. Allgemeinzustand und Alter sind wichtige prognostische Faktoren, ebenso die Art der Metastasierung: Vorwiegend Lymphknotenmetastasen (Ausnahme: supraklavikuläre Lymphknoten) sind eher günstig, wogegen ein Organbefall prinzipiell ungünstig ist. Dieser Umstand spiegelt sich auch darin wieder, dass eine Erhöhung von LDH und alkalischer Phosphatase ebenfalls als ungünstige Prognosefaktoren bestätigt wurden [14, 20, 21]. Der histologische Subtyp spielt prognostisch nur eine untergeordnete Rolle.

Patienten mit lokal begrenzter Erkrankung haben in aller Regel eine günstigere Prognose. Darunter zählen seltene, solitäre Organmetastasen oder Lymphknotenmetastasen in nur einer Lymphknotenregion. Die mittlere Überlebenszeit beträgt dann ca. 20 Monate, die 5-Jahres-Überlebensrate ca. 30–35%. In Ausnahmefällen besteht die Aussicht auf Resektion mit kurativer Intention.

Wichtig ist insbesondere, dass potentiell kurable Erkrankungen in die Differentialdiagnose einbezogen werden, wie z. B. extragonadale Keimzelltumoren und maligne Lymphome. Auch gut differenzierte neuroendokrine Karzinome haben eine vergleichsweise günstige Prognose. Bei schlecht differenzierten, in aller Regel kleinzelligen Karzinomen ist die Prognose schlechter, die Chemosensitivität jedoch höher.

Prognostisch ungünstig ist ein CUP-Syndrom mit primär disseminierter Tumormanifestation. Die mittlere Überlebenszeit beträgt bei diesen Patienten ca. 7 Monate, die 5-Jahres-Überlebensrate höchstens 5%. Besonders ungünstig ist die Prognose bei Patienten mit primär disseminiertem Organbefall und einem biologischen Alter von >70 Jahren oder reduziertem Allgemeinzustand mit einem Karnofsky-Index von <50%. Bei diesen Patienten beträgt die mittlere Überlebenszeit nur ca. 3 Monate.

Diagnostische Maßnahmen

Die Feststellung einer Metastase, die nicht eindeutig einem Primärtumor zuzuordnen ist, sollte begrenzte diagnostische Maßnahmen zur Folge haben, die sich an den möglichen therapeutischen Konsequenzen orientieren sollten. Mittels Bildgebung und unterschiedlichen endoskopischen und ggf. endosonographischen Verfahren müssen lokalisierte und disseminierte Erkrankungsformen differenziert werden und potentiell heilbare bzw. resektable Tumoren erfasst werden.

Neben den bildgebenden Verfahren, besonders den computertomographischen Untersuchungen [2], kommt einigen Tumormarkern eine besondere Bedeutung zu. Einen direkten Hinweis auf den Primärtumor geben die Marker AFP (Leber- und Keimzellkarzinom), β-HCG (Keimzelltumor), PSA (Prostatakarzinom) und Calcitonin (Schilddrüsenkarzinom). Die anderen Tumormarker geben aufgrund ihrer mangelnden Spezifität allenfalls Hinweise auf einen möglichen Primärtumor, sind aber als Parameter zur Verlaufskontrolle durchaus geeignet [25, 31]. Eine erhöhte LDH hat zwar keinen diagnostischen Wert, ist aber ein signifikant ungünstiges prognostisches Kriterium [14].

Die histologische bzw. zytologische Untersuchung ist wegweisend für die weitere Diagnostik und Therapie (Tab. 1). Dabei überwiegen die Adenokarzinome mit 45–60% vor undifferenzierten Karzinomen (20–30%) und Plattenepithelkarzinomen (ca. 15–20%). Neuroendokrin-differenzierte, einschließlich kleinzellige Karzinome sind mit 3–5% relativ selten [4].
Tab. 1

Histologie/ Immunhistochemie und mögliche Lokalisation des Primärtumors

Histologie

Möglicher Primärtumor

Adenokarzinom

Gesamter Gastrointestinaltrakt, Leber, Gallenwege, Pankreas, Lunge, Mamma, Ovar, Schilddrüse, Prostata, Endometrium, Niere

  mit Siegelringzellen

Gastrointestinaltrakt, Ovar

  mit papillärer Struktur

Schilddrüse, Ovar, Lunge

  mit Psammomkörper

Schilddrüse, Ovar

Plattenepithelkarzinom

Kopf-Hals-Tumoren, Lunge, Cervix uteri, Vagina, Haut, Penis, Anus, Ösophagus

Kleinzelliges Karzinom

Lunge, Hoden, Schilddrüse, neuroendokrine Tumoren, Prostata, Ösophagus, Haut, Ovar

Undifferenziertes Karzinom

Lunge, Kopf-Hals-Tumoren, Keimzelltumoren, Haut, neuroendokrine Tumoren

Immunhistochemie

Leu-M1

Hodgkin-Lymphom

Zytokeratin, CEA

Karzinom

HMB45

Melanom

Desmin

Sarkom

Thyreoglobulin

Schilddrüse

Kalzitonin

Medulläres Schilddrüsenkarzinom

Myoglobin

Rhabdomyosarkom

PSA/saure Prostataphosphatase

Prostata

AFP

Leber, Keimzellen

Alkalische PIazentaphosphatase

Keimzelltumor

B- und T-Zellmarker

Lymphom

S-100

Neuroendokrine Tumoren, Melanom

Faktor VIII

Kaposi-Sarkon, Angiosarkom

Thyroid transcription factor-1 (TTF-1)

Adenokarzinom der Lunge und Schilddrüse

In jedem Fall sollte eine Hormonrezeptorenbestimmung erfolgen. Bei den zumeist mäßig bis schlecht differenzierten Tumoren kommt der Immunhistologie bzw. -zytologie eine große Bedeutung zu [16, 22, 29]. Immunhistologische Untersuchungen ermöglichen insbesondere den Nachweis/Ausschluss maligner Lymphome und neuroendokriner Tumoren. Auch wenn bei epithelialen Tumoren häufig die Identifikation des Primärtumors nicht gelingt, ist doch regelhaft eine deutliche Einengung des Spektrums der in Frage kommenden Primärtumoren möglich.

Neue Impulse könnte die Diagnostik beim CUP-Syndrom durch die DNS-Chip-Technologie erhalten [3]. Die dabei ermittelten komplexen, tumorbezogenen Genexpressionsprofile können mit hoher Sensitivität und Spezifität auf einen verborgenen Primärtumor hinweisen. Diese Technik ist aber bislang nur wissenschaftlichen Untersuchungen vorbehalten [3].

Besonderen Stellenwert hat die weiterführende Diagnostik bei Patienten mit regional begrenzter Tumorerkrankung. Neben den Standarduntersuchungen inklusive Skelettszintigraphie kommt der Positronenemissionstomographie (PET) eine besondere Bedeutung zu. Die Diagnose einer bislang nicht nachgewiesenen disseminierten Tumorsituation gelingt in ca. 20–35% der Fälle [24, 33]. Ein Primärtumor kann in 25–40% der Fälle nachgewiesen werden [11, 24, 33]. Es gibt mittlerweile zahlreiche Berichte zum PET bei zervikalen Lymphknotenmetastasen, aber auch über Hirnmetastasen bei unbekanntem Primärtumor gibt es zunehmende Erfahrungen [11, 33]. Für andere Tumormanifestationen (z. B. Lunge, Leber, Skelett) liegen bislang nur einzelne Erfahrungsberichte vor.

Eine Wiederholung von diagnostischen Maßnahmen zur Primärtumorsuche zu einem späteren Zeitpunkt ist nicht sinnvoll. Nur in wenigen Fällen wird der Primärtumor im Laufe der Erkrankung symptomatisch. Nach Abschluss sämtlicher diagnostischer Maßnahmen wird in ca. 75% der Patienten kein Primärtumor gefunden. Trotzdem gelingt es in den meisten Fällen, das Spektrum der möglichen Primärlokalisationen einzuengen, welches dann Grundlage für das Therapiekonzept sein kann.

Therapiestrategie

Bei der Behandlung des CUP-Syndroms kommt es zunächst entscheidend darauf an, potentiell kurative (z. B. extragonadale Keimzelltumoren, atypische maligne Lymphome) oder zumindest gut behandelbare Tumormanifestationen (z. B. neuroendokrine Tumoren) zu erfassen und einer adäquaten Therapie zuzuführen. Dabei muss berücksichtigt werden, dass lokalisierte Erkrankungsformen durch lokale radikale Therapie (Tumorexstirpation und/oder Radiatio) in ca. 30% der Fälle kurativ therapierbar sind (Tab. 2).
Tab. 2

Therapiestrategie bei primär lokal begrenzter CUP-Manifestation

Metastasierungsprofil

Therapie

Prognose

Regional begrenzt, hohe und mittlere zervikalen Lymphknoten

Bei N1-Stadien (<2LK, nur nodal, RO-Resektion):

funktionelle „neck dissection“, postoperative Radiatio.

Bei N2/N3-Stadien: kombinierte Radiochemotherapie

5-Jahres-Überleben bei

N1-Stadien: ca. 70%,

N2-Stadien: ca. 50–60%,

N3-Stadien: ca. 15–30%

Regional begrenzte, supraklavikuläre Lymphknoten

Exstirpation des Lymphknotens, anschließend Radiatio

Mittlere Überlebenszeit ca. 20 Monate, 5-Jahres-Überleben ca. 30%

Regional begrenzte, inguinale Lymphknoten

Exstirpation, anschließend Radiatio einschließlich der iliakalen Lymphabfußwege

Regional begrenzte, axilläre Lymphknoten

Bei Adenokarzinom oder undifferenziertem Karzinom: Diagnostik und Therapie wie bei nodalpositivem Mammakarzinom (bei Frauen in 75%)

5-Jahres-Überleben bis zu 50–60%

Isolierte Organmetastasen

Grundsätzlich selten: Falls operabel, Resektion in kurativer Intention

Je nach Organ und Histologie unterschiedlich

Grundsätzlich sollte die Wahl der Therapie einerseits von Alter, Allgemeinzustand, Komorbidität und Therapiewunsch geleitet, andererseits aber durch das Metastasierungsmuster und v. a. durch die Immunhistologie geprägt werden. Beispielsweise sollten Frauen mit Adeno- oder undifferenzierten Karzinomen in einer axillären Raumforderung wie ein Mammakarzinom im Stadium II behandelt werden [32], (s. Tab. 2). Dieses Therapiekonzept sollte unabhängig von einem aktuell nachweisbaren Mammakarzinom (klinisch oder mammographisch) sein und auch unabhängig davon, ob Östrogen- oder Progesteronrezeptoren nachweisbar sind [32].

Auch ohne aktuellen Nachweis einer Läsion in der Brust wird bei der Hälfte dieser Patientinnen ein Rezidiv in der Brust auftreten, wenn keine Mastektomie durchgeführt wird. Die modifizierte radikale Mastektomie oder die Brustbestrahlung sind wahrscheinlich zur Reduktion des Risikos eines Rezidivs gleichwertig. Zusätzlich sollte eine adjuvante systemische Therapie gegeben werden (zytotoxische Chemotherapie oder Tamoxifen, abhängig vom Menopausen- und Rezeptorstatus), um das Risiko eines disseminierten Rezidivs zu reduzieren. Frauen mit axillären Metastasen ohne einen offensichtlichen Primärherd in der Mamma scheinen die gleiche Prognose zu haben wie Frauen mit einem typischen Mammakarzinom im Stadium II [7, 17, 32, 38].

Patienten mit zervikalen Raumforderungen haben mit hoher Wahrscheinlichkeit einen Primarius im Kopf-Hals-Bereich, wenn kein anderer Tumor gefunden wird. Besonders beim Plattenepithelkarzinom, das in den hohen oder mittleren Halsbereichen gefunden wird, ist eine sorgfältige HNO-Untersuchung inklusive direkter Laryngoskopie, Nasopharyngoskopie und multipler Stufenbiopsien notwendig. Auch die Schilddrüsendiagnostik und -szintigraphie sollten durchgeführt werden, um ein primäres Schilddrüsenkarzinom auszuschließen, besonders wenn die Histologie nicht eindeutig ein Plattenepithelkarzinom zeigt. Eine definitive lokale Therapie (externe Radiatio oder radikale „neck dissection“) kombiniert mit platinbasierter Chemotherapie kann bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren zu einer verlängerten Überlebenszeit führen [5, 10, 13, 15, 40].

In 85–90% der Fälle handelt es sich bei disseminierten CUP-Erkrankungen um ein Adeno- oder undifferenziertes Karzinom. Bestimmte Erkrankungsformen lassen sich auch in dieser Situation therapeutisch günstig beeinflussen (Tab. 3). Beispielsweise sprechen einige Patienten mit undifferenziertem CUP gut auf eine zytotoxische Chemotherapie an.
Tab. 3

Therapiestrategie bei primär disseminierter CUP-Manifestation

Histologische Differenzierung

Metastasierungsprofil

Systemische Therapieoption

Adenokarzinom und undifferenziertes Karzinom

Vereinbar mit gastrointestinalem Tumor

5-FU oder Capecitabin ± Oxaliplatin

oder ± Irinotecan

Gemcitabine ± Cisplatin

oder ± Oxaliplatin

Ovarialkarzinom

Carboplatin/Paclitaxel

Mammakarzinom

Ggf. Hormontherapie

Doxorubicin ± Taxan

Vinorelbin

NSCLC

Carboplatin/Paclitaxel

Vinorelbin ± Gemcitabin

Neuroendokrines oder kleinzelliges Karzinom

Octreotid ± Interferon

Carboplatin/Etoposid ± Paclitaxel

Plattenepithelkarzinom

Vereinbar mit Kopf-Hals-Tumor

5-FU + Folinsäure

oder Capecitabine + Cisplatin

NSCLC

Carboplatin/Paclitaxel

Pleurakarzinose

Vereinbar mit Mammakarzinom

Ggf. Pleurodese, Hormontherapie

Doxorubicin ± Taxan

Vinorelbin

Peritonealkarzinose

Vereinbar mit Ovarialkarzinom

Carboplatin/ Paclitaxel

Die Patienten haben häufig eines oder mehrere der folgenden Merkmale: Alter <50 Jahre, Tumorbefall von Mittellinienstrukturen, Lungenparenchym oder Lymphknoten, ein erhöhtes Serum-AFP oder β-HCG, aggressives Tumorwachstum oder Ansprechen des Tumors auf eine zuvor durchgeführte Radiotherapie oder Chemotherapie. Eine platinbasierte Chemotherapie hat bei einem Teil dieser Patienten zum Langzeitüberleben geführt, besonders bei gutem Allgemeinzustand zum Zeitpunkt der Diagnosestellung. Diese Verläufe weisen deutliche Ähnlichkeiten mit Keimzelltumoren auf. Aufgrund des Fortschritts bei den immunhistologischen Möglichkeiten (mit der sicheren Identifizierung von extragonadalen Keimzelltumoren und malignen Lymphomen) wurde allerdings an einem großen Patientenkollektiv gezeigt, dass sich der Verlauf von undifferenzierten Karzinomen und Adenokarzinomen nicht mehr grundsätzlich unterscheidet [27]. Allerdings haben Patienten mit undifferenziertem Karzinom oder Adenokarzinom, deren Tumoren zytogenetische Veränderungen von Chromosom 12 aufweisen (wie bei Patienten mit nachgewiesenem Keimzelltumor), eine hohe Wahrscheinlichkeit, auf eine platinbasierte Chemotherapie anzusprechen [19].

Aber auch Frauen, die sich mit einer Peritonealkarzinose und/oder einer Raumforderung im Beckenbereich vorstellen, bei denen sich ein peritoneales Adenokarzinom ohne klaren Primarius herausstellt, können ebenfalls von einer platinbasierten Chemotherapie profitieren. Dieses Syndrom wurde auch als primäres, peritoneales, papilläres, seröses Karzinom oder multifokales, extraovares, seröses Karzinom bezeichnet. Obwohl diese Konstellation grundsätzlich auch mit einem Mammakarzinom oder gastrointestinalen Tumoren vereinbar sein kann, ist die Ursache der peritonealen Karzinose in den meisten Fällen doch ein Ovarialkarzinom, auch bei Patientinnen mit anscheinend unauffälligen Ovarien zum Zeitpunkt der Laparotomie [12]. Besonders wenn Pammomkörper, eine papilläre Konfiguration in der Histologie oder hohe CA-125-Werte hinzukommen, sollten Frauen mit Adenokarzinom der Peritonealhöhle ohne nachgewiesenem Primärtumor durch maximale chirurgische Zytoreduktion, gefolgt von Cisplatin oder Carboplatin plus Taxan therapiert werden. Das stadienspezifische Ansprechen auf eine solche Therapie ist vergleichbar dem Ansprechen bei Patientinnen mit nachgewiesenem Ovarialkarzinom. Etwa 10% der Patientinnen erreichen ein rezidivfreies Überleben von mindestens 2 Jahren [12].

Bei Männern mit osteoblastischen Knochenmetastasen sollte der Serum-PSA-Spiegel bestimmt werden, weil hier die Wahrscheinlichkeit für ein Prostatakarzinom hoch ist. Eine Hormontherapie sollte in jedem Fall versucht werden.

Bei vielen Patienten kann eine Strahlentherapie symptomatische Knochenmetastasen oder neurologische Ausfälle verbessern. Eine Hochdosischemotherapie mit Stammzellsupport hat sich gegenüber konventioneller Therapie nicht als überlegen erwiesen [14, 34]. Aber auch konventionelle Therapieregime zeigten insbesondere bei Patienten mit mäßig bis gut differenzierten Adeno-CUP-Syndromen enttäuschende Ergebnisse. Es ist daher durchaus gerechtfertigt, Patienten mit CUP primär in Phase-I-Studien mit neuen antitumoralen Substanzen zu behandeln, sofern sie die Einschlusskriterien erfüllen.

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