Der Radiologe

, Volume 53, Issue 9, pp 817–830

Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) bei Rauchern

Spektrum in der hochauflösenden Computertomographie (HRCT)

Authors

    • Praxis für moderne Schnittbild-Diagnostik
CME Zertifizierte Fortbildung

DOI: 10.1007/s00117-013-2551-0

Cite this article as:
Marten-Engelke, K. Radiologe (2013) 53: 817. doi:10.1007/s00117-013-2551-0
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Zusammenfassung

Zigarettenrauchen ist ein bekannter Risikofaktor für die Entwicklung mehrerer ILD (z. B. respiratorische Bronchiolitis, respiratorische bronchiolitisassoziierte ILD, desquamative interstitielle Pneumonie, pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose). Diese zigarettenrauchbedingten ILD sind überlappende klinisch-pathologische Entitäten, die häufig koexistieren. Im klinischen Alltag ist eine klare diagnostische Abgrenzung dieser Erkrankungen nicht immer möglich, es handelt sich vielmehr um Teile desselben Krankheitsspektrums, welche unterschiedliche Schweregrade der Lungenparenchymschädigung nach Zigarettenrauchexposition repräsentieren. Der Zusammenhang zwischen Rauchen und der Entwicklung einer Lungenfibrose ist komplex und Gegenstand intensiver Forschung. Er umfasst nicht nur Patienten mit mutmaßlich zigarettenrauchassoziierter nichtspezifischer interstitieller Pneumonie, sondern auch die CPFE („combined pulmonary fibrosis and emphysema“) als neue Entität mit klar definierten klinisch-radiologischen Charakteristika.

Schlüsselwörter

LungenfibroseRauchenBronchiolitisLangerhans-Zell-HistiozytoseInterstitielle Lungenerkrankungen

Interstitial lung diseases (ILD) in smokers

Spectrum in high resolution computed tomography (HRCT)

Abstract

Smoking is a known risk factor for the development of various interstitial lung diseases, e.g. respiratory bronchiolitis, respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease, desquamative interstitial pneumonia, and pulmonary Langerhans cell histiocytosis. These disorders frequently present with overlapping clinical pathological features and in addition may coexist within the same patient. In the clinical routine the differential diagnosis may be challenging or even impossible; therefore, smoking-related lung diseases are considered as part of the same disease spectrum representing different degrees of lung parenchymal damage secondary to cigarette smoke exposure. The role of cigarette smoking in the development of pulmonary fibrosis is complex and subject to intense investigation. It encompasses a subset of patients with nonspecific interstitial pneumonia where cigarette smoking may have played a causative role as well as patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema (CPFE) as a novel entity with clearly defined clinical radiological features.

Keywords

Pulmonary fibrosisSmokingBronchiolitisHistiocytosis, Langerhans cellInterstitial lung diseases

Lernziele

Nach Lektüre dieser Übersicht
  • sind Sie mit den einzelnen zigarettenrauchassoziierten interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) sowie ihren klinischen, histopathologischen und bildgebenden Charakteristika vertraut,

  • ist Ihnen bekannt, dass es sich bei den zigarettenrauchassoziierten ILD um ein Krankheitsspektrum mit überlappenden Befunden handelt,

  • wissen Sie, dass eine exakte Differenzialdiagnose der ILD im Einzelfall schwierig bzw. nicht unbedingt sinnvoll und notwendig ist,

  • kennen Sie den aktuellen Forschungsstand zum Zusammenhang zwischen Rauchen und der Entwicklung einer Lungenfibrose.

Einleitung

ILD stellen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen dar, die durch Dyspnoe, diffuse Veränderungen des Lungenparenchyms, eine restriktive Ventilationsstörung sowie einen beeinträchtigten Gasaustausch gekennzeichnet sind. Zigarettenrauchen ist ein bekannter Risikofaktor für die Entwicklung mehrerer ILD, z. B. der respiratorischen bronchiolitisassoziierten interstitiellen Lungenerkrankung (RBILD), der desquamativen interstitiellen Pneumonie (DIP), der pulmonalen Langerhans-Zell-Histiozytose (PLCH) sowie der idiopathischen pulmonalen Fibrose (IPF; [1]). Diese zigarettenrauchbedingten ILD sind überlappende klinisch-pathologische Entitäten, die häufig koexistieren. Im klinischen Alltag ist daher eine klare diagnostische Abgrenzung dieser Erkrankungen nicht immer möglich und wahrscheinlich auch nicht immer notwendig bzw. sinnvoll.
Zigarettenrauchen ist ein bekannter Risikofaktor für die Entwicklung von ILD
Die zigarettenrauchbedingten ILD sind überlappende klinisch-pathologische Entitäten, die häufig koexistieren

Ziel dieser Übersicht ist, die klinischen, histopathologischen und bildgebenden Charakteristika der aus epidemiologischer Sicht eng zigarettenrauchassoziierten ILD (RBILD, DIP, PLCH) vorzustellen sowie die komplexen Zusammenhänge zwischen dem Zigarettenrauchen und der Entwicklung einer Lungenfibrose, welche Gegenstand intensiver Forschung und kontroverser Diskussion sind, zu beleuchten (Tab. 1).

Tab. 1

Befunde der typischen zigarettenrauchassoziierten ILD

Klinische Symptome/Lungenfunktion

Histopathologie

HRCT-Leitbefunde

RB

Keine

Pigmentierte Alveolarmakrophagen in den Bronchioli bzw. den benachbarten Alveolen

Meist unauffällig, selten Befunde wie bei RBILD

RBILD

Husten, Dyspnoe obstruktive/restriktive Ventilationsstörung, reduzierte Diffusionskapazität

Wie RB, aber zusätzlich milde Fibrose

Unscharf begrenzte zentrilobuläre Mikronoduli ± GGO

DIP

Husten, Dypnoe, selten systemische Symptome, meist restriktive Ventilationsstörung, reduzierte Diffusionskapazität

Pigmentierte Alveolarmakrophagen, diffus und einheitlich in den Alveolarräumen, diskrete interstitielle Fibrose

Bilaterale symmetrische GGO, retikuläres Muster

PLCH

Dyspnoe, Husten, Thoraxschmerzen, Fieber, Gewichtsverlust, Pneumothorax

Proliferation von Langerhans-Zellen mit peribronchiolären interstitiellen Infiltraten, daraus Entwicklung kavernisierender Läsionen

Noduläres Frühstadium (unscharf begrenzt, bis 5 mm groß), dann Kavernisierung der Noduli, Entstehung dickwandiger sowie (nach Konfluenz der Läsionen) dünnwandiger, bizarr konfigurierter Zysten

DIP desquamative interstitielle Pneumonie, GGO „ground-glass opacity“, HRCT hochauflösende Computertomographie, ILD interstitielle Lungenerkrankung, PLCH pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose, RB respiratorische Bronchiolitis, RBILD respiratorische bronchiolitisassoziierte interstitielle Lungenerkrankung

Respiratorische Bronchiolitis/respiratorische bronchiolitisassoziierte interstitielle Lungenerkrankung

Charakteristika

Die respiratorische Bronchiolitis (RB) wurde zunächst als sehr häufiger Zufallsbefund bei jungen, ansonsten gesunden Rauchern beschrieben und ist wahrscheinlich der sensitivste und spezifischste histologische Marker einer Zigarettenrauchexposition [2]. Die RB ist durch eine Akkumulation bräunlich pigmentierter Alveolarmakrophagen in den respiratorischen Bronchioli sowie den unmittelbar benachbarten Alveolen gekennzeichnet, wobei die Wände der respiratorischen Bronchiolen eine milde, chronische inflammatorische Begleitreaktion aufweisen [2]. Die betroffenen Patienten sind asymptomatisch [1]. Treten hingegen klinische Symptome (Husten, Dyspnoe) auf, liegt eine RBILD vor [1]. Hier zeigen sich zusätzlich zu den Befunden der RB histopathologische Charakteristika einer interstitiellen Lungenerkrankung, nämlich eine milde Fibrose, welche sich sternförmig in die benachbarten Alveolarsepten ausdehnt.
Patienten mit einer respiratorischen Bronchiolitis sind asymptomatisch

Patienten mit RBILD sind meist 20 bis 40 Jahre alt und weisen eine Nikotinanamnese von mindestens 30 „pack years“ auf [3]. Ihre Lungenfunktion ist häufig durch eine gemischt obstruktiv-restriktive Ventilationsstörung und eine reduzierte Diffusionskapazität gekennzeichnet, kann jedoch auch unauffällig sein [3]. Der wichtigste therapeutische Ansatz ist der Rauchverzicht, wobei erst ein einziger Todesfall in einem Kollektiv von 78 Patienten beschrieben wurde und die meisten Patienten mit RBILD einen stabilen Verlauf aufweisen [4].

Die Abgrenzung der RB von der RBILD wird in der Literatur sehr unterschiedlich gehandhabt. Sie gelingt im Einzelfall weder histopathologisch noch auf der Basis bildgebender Befunde (s. unten). In neueren Studien wurde die Abgrenzung der RB von der RBILD aufgrund der histopathologisch nachweisbaren Fibrose der Alveolarwände in Frage gestellt: Fraig et al. [5] fanden histopathologische Befunde einer RB bei 100 % der aktiven Raucher und bei 49 % der Exraucher, wobei eine Fibrose der Bronchiolarwände bei 9,5 % der Raucher und 4 % der Exraucher sowie eine peribronchioläre Fibrose der Alveolarwände bei 45 % der Raucher und 42 % der Exraucher vorlagen. In einer weiteren Studie zeigten sich bei 57 % der Raucher RB-Befunde ohne Fibrose, jedoch bei 20 % der Raucher eine milde Fibrose der Alveolarwände und bei 13 % eine Fibrose mit Ausdehnung in die subpleuralen Parenchymabschnitte [6].
Die Abgrenzung der RB von der RBILD gelingt im Einzelfall weder histopathologisch noch auf der Basis bildgebender Befunde
Darüber hinaus ist zu beachten, dass bei einem überwiegenden Anteil der Patienten mit RBILD gleichzeitig eine chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) vorliegt, wodurch die radiologischen, funktionellen und histopathologischen Charakteristika der RBILD zusätzlich verändert werden können [7]. In diesem Zusammenhang bleibt auch unklar, ob der positive Effekt eines Rauchverzichts auf eine Besserung der gleichzeitig häufig bestehenden COPD zurückzuführen ist [8].
Beim überwiegenden Anteil der Patienten mit RBILD liegt gleichzeitig eine COPD vor

Befunde der hochauflösenden Computertomographie (HRCT)

HRCT bei Patienten mit RB sind zumeist unauffällig; nur selten liegen unscharf begrenzte zentrilobuläre Noduli und fleckförmige bzw. konfluierende, bilaterale Milchglastrübungen (GGO: „ground-glass opacity“) vor [9, 10, 11]. Diese Befunde können diffus verteilt sein, sind jedoch häufig in den apikalen Lungenabschnitten lokalisiert [9, 10].

Auch Patienten mit RBILD zeigen unscharf begrenzte Mikronoduli als Korrelat der respiratorischen Bronchiolitis und/oder Areale mit GGO als Ausdruck einer Akkumulation von Entzündungszellen bzw. einer feinen interstitiellen Fibrose ([10, 12], Abb. 1). Zusatzbefunde sind Lobuli verminderter Dichte, geringgradig verdickte interlobuläre Septen, Bronchuswandverdickungen sowie ein zentrilobuläres Emphysem ([10, 12], Abb. 2, Abb. 3). Grundsätzlich sind die HRCT-Befunde bei Patienten mit RBILD variabel, unspezifisch und oft sehr diskret (Abb. 2), spiegeln jedoch die histopathologischen Befunde, v. a. das Ausmaß und die Lokalisation der Makrophagenakkumulation, recht genau wider: So korreliert das Ausmaß der zentrilobulären Mikronoduli mit den akkumulierenden Makrophagen in und um die Bronchioli respiratorii und mit dem Grad einer chronischen Bronchitis; wohingegen das Ausmaß der GGO eine enge Korrelation mit dem Ausmaß der Makrophagenakkumulation in den Alveoli bzw. den Ductus alveolares aufzuweisen scheint [10].
Die HRCT-Befunde bei RBILD sind variabel, unspezifisch und oft sehr diskret, spiegeln jedoch die histopathologischen Befunde recht genau wider
https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00117-013-2551-0/MediaObjects/117_2013_2551_Fig1_HTML.jpg
Abb. 1

50-jähriger Raucher mit respiratorischer bronchiolitisassoziierter interstitieller Lungenerkrankung, Leitbefunde: unscharf begrenzte Mikronoduli mit geringer Dichte vor dem Hintergrund einer diffusen Milchglastrübung

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Abb. 2

57-jähriger Raucher mit respiratorischer bronchiolitisassoziierter interstitieller Lungenerkrankung und sehr diskret ausgeprägten Befunden: v. a. zentrilobuläre Mikronoduli (a), fleckförmig lokalisierte Milchglastrübungen (c, rote Pfeile) sowie Bronchuswandverdickungen (b, gelbe Pfeilspitzen)

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Abb. 3

51-jähriger Raucher mit respiratorischer bronchiolitisassoziierter interstitieller Lungenerkrankung (a–c) mit typischem Begleitbefund eines apikalen zentrilobulären Emphysems (a)

Die HRCT-basierte Abgrenzung von RB und RBILD ist im Regelfall nicht möglich. In einer vergleichenden Studie lagen unscharf begrenzte Mikronoduli als Hauptbefund bei 75 % der Patienten mit RB bzw. 38 % der Patienten mit RBILD vor; GGO als Leitbefund zeigte sich bei 38 % der Patienten mit RB bzw. 50 % der Patienten mit RBILD [10]. Lediglich ein retikuläres Muster bzw. eine diskrete Fibrose scheinen im Einzelfall die Unterscheidung der beiden Entitäten zu ermöglichen, denn dieses Muster wurde bislang nur bei Patienten mit RBILD beschrieben [10]. Da dieser Befund jedoch nur bei etwa 25 % der Patienten mit RBILD zu erheben ist, ist sein differenzialdiagnostischer Nutzen begrenzt [10].
Die HRCT-basierte Abgrenzung von RB und RBILD ist im Regelfall nicht möglich

Desquamative interstitielle Pneumonie (DIP)

Charakteristika

Die erste Beschreibung der DIP durch Liebow et al. [13] mit den Charakteristika zellgefüllter Alveolarräume sowie einer milden Fibrose der Alveolarsepten fußte auf der Annahme, es handele sich bei diesen Zellen um abgeschilferte Typ-II-Pneumozyten. Später konnte jedoch gezeigt werden, dass bräunlich pigmentierte Makrophagen die Alveolarräume diffus und einheitlich ausfüllten [14]. Zusätzlich liegen eine diskrete, diffuse interstitielle Fibrose der Alveolarsepten und ein interstitielles mononukleäres zelluläres Infiltrat vor [15].

Die histopathologische Differenzierung der RBILD und der DIP – gekennzeichnet durch eine bronchiolozentrische (RBILD) bzw. diffuse (DIP) Akkumulation von Alveolarmakrophagen – kann schwierig sein und ist nur auf der Basis einer offenen Lungenbiopsie möglich [3]. Dies begründet die Annahme, dass RBILD und DIP als Teile desselben Krankheitsspektrums verschiedene Schweregrade einer zigarettenrauchbedingten Schädigung der Lunge repräsentieren [1, 3, 8], weshalb im Einzelfall eine differenzialdiagnostische Abgrenzung nicht gelingt.
Die histopathologische Differenzierung der RBILD und der DIP ist nur auf der Basis einer offenen Lungenbiopsie möglich
Die Inzidenz der DIP bei Rauchern beträgt 58–91 % [7, 16], allerdings sind auch Zusammenhänge mit Pneumokoniosen, rheumatologischen Erkrankungen und medikamententoxischen Reaktionen bekannt [17].
Die Inzidenz der DIP bei Rauchern beträgt 58–91 %
Patienten mit DIP sind durchschnittlich 40 bis 50 Jahre alt; eine Bevorzugung des männlichen Geschlechts ist bekannt. Eine langsam progrediente Belastungsdyspnoe sowie trockener Husten sind häufig geschilderte Symptome; seltener treten Thoraxschmerzen, Gewichtsabnahme und Müdigkeit auf. Funktionell zeigt sich meist eine restriktive Ventilationsstörung, wobei eine reduzierte Diffusionskapazität einen geeigneten Marker für die Schwere der Erkrankung darstellt [17]. Wie auch bei der RBILD kann ein gleichzeitig vorliegendes Emphysem die Lungenfunktionsparameter entsprechend verändern, sodass im Einzelfall ein obstruktives Ventilationsdefizit das Bild bestimmt [1].
Eine reduzierte Diffusionskapazität stellt einen geeigneten Marker für die Schwere der DIP dar
Obgleich die DIP schleichend beginnt, kann der weitere Verlauf einen fulminanten bzw. rasant progredienten Charakter annehmen [17]. Bei der überwiegenden Anzahl der Patienten kann jedoch durch Rauchverzicht und Steroidtherapie eine vollständige Restitution erreicht werden. Rezidive, auch nach Lungentransplantation, kommen allerdings vor, und etwa 25 % der Patienten zeigen unter laufender Steroidtherapie eine Progression [18]. Die 5- bzw. 10-Jahres-Überlebensraten betragen 95,2 bzw. 69,9 % [19]. Die im Vergleich mit der RBILD deutlich höhere Mortalität begründet die Notwendigkeit, auch unter Berücksichtigung überlappender klinischer, histopathologischer und bildgebender Charakteristika, eine separate Klassifizierung der DIP und der RBILD beizubehalten.
Bei der überwiegenden Anzahl der Patienten kann durch Rauchverzicht und Steroidtherapie eine vollständige Restitution erreicht werden

HRCT-Befunde

Da die DIP eine sehr geringe Prävalenz aufweist, existieren nur kleine Studien bezüglich der HRCT-Befunde bei diesen Patienten. GGO als Korrelat der diffusen Makrophagenakkumulation in den Alveolarräumen stellen den Leitbefund dar und lagen in der bislang größten HRCT-Studie bei allen 22 Patienten vor; ein überwiegend bilaterales und symmetrisches Verteilungsmuster wurde beobachtet ([20], Abb. 4). Überwiegend sind die kaudalen Lungenabschnitte betroffen (73 %); die GGO kann peripher (59 %; Abb. 5) oder fleckförmig (23 %; Abb. 6), jedoch auch einheitlich lokalisiert sein (18 %; [20]). Zusatzbefunde sind ein retikuläres bzw. lineares Muster mit Zeichen der Parenchymdistorsion, Traktionsbronchiektasen als Zeichen einer Fibrose (Abb. 4) sowie kleine periphere zystische Läsionen. „Honeycombing“ ist hingegen selten (< 30 %) und findet sich, sofern vorhanden, in der Lungenperipherie in geringem Ausmaß [20].
Milchglastrübungen als Korrelat der diffusen Makrophagenakkumulation in den Alveolarräumen stellen den Leitbefund der DIP dar
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Abb. 4

60-jähriger Raucher mit desquamativer interstitieller Pneumonie, Leitbefund: bilaterale diffuse Milchglastrübungen (a–c), basal und supleural mit retikulärem Muster assoziiert; begleitende, diskrete Traktionsbronchiolektasen als Hinweis auf eine sich entwickelnde feine Fibrose (d, gelbe Pfeilspitzen)

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Abb. 5

56-jähriger Raucher mit desquamativer interstitieller Pneumonie: bilaterale Milchglastrübungen (a,b) als Hauptbefund, hier überwiegend in der Peripherie lokalisiert (rote Pfeile)

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Abb. 6

47-jährige Raucherin mit desquamativer interstitieller Pneumonie und fleckförmiger Verteilung der Milchglasinfiltrate

Der Verlauf ist bei Patienten mit DIP oft günstig, allerdings wurde in einer aktuellen Studie eine Progression der Erkrankung zu einer manifesten Lungenfibrose (5/14 Patienten) mit neu aufgetretenen, dünnwandigen Zysten sowie Honeycombing gezeigt [21].

Pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose (PLCH)

Charakteristika

Die Begriff Langerhans-Zell-Histiozytose umfasst eine Anzahl von Erkrankungen, die durch eine exzessive, entgegen früherer Annahmen wahrscheinlich neoplastische Proliferation von Langerhans-Zellen gekennzeichnet sind [22].

Langerhans-Zellen sind differenzierte, antigenpräsentierende Zellen der Monozyten-Makrophagen-Linie, die in der gesunden Lunge vorkommen [23]. Die PLCH tritt normalerweise isoliert und fast ausschließlich (> 90 %) bei Rauchern auf und ist nur selten Teil einer Systemerkrankung – dies betrifft dann meist pädiatrische Patienten [1].
Die PLCH tritt normalerweise isoliert und fast ausschließlich bei Rauchern auf
Die Ursache einer expansiven Population von Langerhans-Zellen in der Lunge ist unbekannt; eine durch ein inhaliertes Antigen getriggerte Immunreaktion, welche auf lokal rekrutierten Langerhans-Zellen und anderen Entzündungszellen basiert, wird vermutet, wobei sich das initiale Antigen mutmaßlich im Zigarettenrauch befindet [24]. Diese Hypothese wird durch die peribronchioläre Lokalisation der Läsionen bei der PLCH gestützt: Initiale histopathologische Befunde bei Patienten mit PLCH sind peribronchioläre interstitielle Infiltrate, aus denen sich kavernisierende noduläre Läsionen entwickeln [25, 26]. Im weiteren Krankheitsverlauf entstehen fibrotische Noduli, eine ausgedehnte, sternförmige Narbenbildung sowie ein ausgeprägtes Emphysem mit charakteristischer Überblähung der Lunge. Zusätzlich finden sich oft pigmentierte Alveolarmakrophagen, welche die angrenzenden Alveolarräume infiltrieren und Zeichen einer sog. DIP-ähnlichen Reaktion („DIP-like reaction“) sind [1].
Initiale histopathologische Befunde bei PLCH sind peribronchioläre interstitielle Infiltrate
Patienten mit PLCH sind meist 20 bis 40 Jahre alt. Dyspnoe, trockener Husten, Thoraxschmerzen, Fieber und Gewichtsverlust sind häufige klinische Symptome [1]. Bei etwa 15 % der Patienten ist ein Pneumothorax das initiale Symptom; bis zu 25 % der Patienten sind asymptomatisch [1]. Eine verminderte Diffusionskapazität ist der sensitivste Lungenfunktionsparameter, daneben kommen obstruktive, restriktive oder gemischte Ventilationsdefizite, aber auch unauffällige Volumenmessungen vor [1]. Da die PLCH auch die pulmonalen Gefäße im Sinne einer Vaskulitis direkt betreffen kann, stellt die Entwicklung einer schweren pulmonalen Hypertonie eine wichtige Komplikation der PLCH dar [1].
Die Entwicklung einer schweren pulmonalen Hypertonie stellt eine wichtige Komplikation der PLCH dar
Die Therapie der Erkrankung fußt auf dem Rauchverzicht, welcher in Frühstadien zu einer Befundbesserung bzw. einer vollständigen Genesung führen kann [1]. Die 5- bzw. 10-Jahres-Überlebensraten betragen 74,6 bzw. 63,9 % [27]. Schreitet die Erkrankung trotz Rauchverzichts fort, ist die Therapie nach wie vor unbefriedigend und basiert meist auf der Gabe zytotoxischer Substanzen bzw. von Steroiden [1]. Eine Lungentransplantation kommt als Ultima Ratio in Frage; ihr Erfolg setzt aber einen Rauchverzicht voraus, da es sonst zu Rezidiven in der transplantierten Lunge kommen kann [28]. Prognostisch ungünstige Faktoren sind eine obstruktive Ventilationsstörung, „air trapping“ sowie eine reduzierte Diffusionskapazität [29].
Prognostisch ungünstige Faktoren sind eine obstruktive Ventilationsstörung, „air trapping“ sowie eine reduzierte Diffusionskapazität

HRCT-Befunde

Schlüsselbefunde bei Patienten mit PLCH sind Noduli und Zysten, wobei im Einzelfall auch ein ausschließlich noduläres bzw. ausschließlich zystisches Muster vorliegen kann [30]. Im nodulären Frühstadium sind die Einzelbefunde meist unscharf begrenzt und bis 5 mm groß (Abb. 7). Einige sind zentrilobulär lokalisiert, ein Ausdruck der bronchiolozentrischen Prädominanz der Erkrankung [30]. Im Verlauf zeigen die Noduli eine deutliche Tendenz zur Kavernisierung und entwickeln sich zu kleinen (< 1 cm) Zysten mit variabler Wanddicke, welche im weiteren Verlauf konfluieren und dann typischerweise bizarre Formen ausbilden ([30], Abb. 7). Verlaufsstudien ergaben, dass sich Noduli, dickwandige Zysten und GGO zurückbilden können, wohingegen dünnwandige Zysten, lineare Strukturen und emphysematöse Läsionen persistieren oder einen progredienten Verlauf zeigen können [30].
Im nodulären Frühstadium sind die Einzelbefunde meist unscharf begrenzt und bis 5 mm groß
Die PLCH weist ein differenzialdiagnostisch hilfreiches charakteristisches Verteilungsmuster der Befunde auf, da die kostophrenischen Winkel sowie die Spitze von Mittellappen und Lingula ausgespart bleiben ([30], Abb. 8). Zusammenfassend sind die HRCT-Befunde bei Patienten mit PLCH typisch: Die charakteristische Kombination von multiplen Noduli, kavernisierenden nodulären Läsionen und Zysten mit einer apikalen Prädominanz aller Befunde sowie einer Aussparung der Lungenbasis bei einem jungen männlichen Raucher erlaubt in vielen Fällen eine ausschließlich HRCT-basierte Diagnose.
Bei jungen männlichen Rauchern ist in vielen Fällen eine ausschließlich HRCT-basierte Diagnose der PLCH möglich
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Abb. 7

31-jährige Raucherin mit pulmonaler Langerhans-Zell-Histiozytose, Verlauf über 13 Monate; a Frühstadium: überwiegend noduläres Muster (gelbe Pfeilspitzen) mit nur vereinzelten kleinen Zysten, b Folgeuntersuchung: charakteristischer Verlauf der Erkrankung mit Kavernisierung der Noduli und folgender Zystenbildung (gelbe Pfeilspitzen)

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Abb. 8

67-jährige Raucherin mit pulmonaler Langerhans-Zell-Histiozytose, a–c fortgeschrittenes Stadium, überwiegend durch konfluierende, dünnwandige Zysten gekennzeichnet, die typischerweise bizarre Formen ausbilden (a, gelbe Pfeilspitzen)

Da die PLCH Teil des Spektrums zigarettenrauchbedingter Erkrankungen ist, überrascht nicht, dass bei nicht wenigen Patienten eine Koexistenz mit histopathologischen und bildgebenden Befunden der RBILD und der DIP zu beobachten ist. Eine Studie anhand von Biopsiepräparaten ergab in allen Fällen zusätzliche Befunde einer RBILD bzw. einer DIP, wobei deren Ausmaß mit der kumulativen Zigarettenrauchexposition korrelierte [31]. Die entsprechenden HRCT-Untersuchungen zeigten in diesen Fällen GGO (sog. „DIP-like reaction“; [31]). Diese Beobachtungen weisen einmal mehr darauf hin, dass die 3 Entitäten der PLCH, RBILD und DIP als Teile desselben Spektrums der zigarettenrauchbedingten Schädigung der Lunge zu betrachten sind (Abb. 9).
PLCH, RBILD und DIP sind als Teile desselben Spektrums der zigarettenrauchbedingten Schädigung der Lunge anzusehen
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Abb. 9

Überlappende HRCT-Befunde eines 54-jährigen Rauchers mit einer interstitiellen Lungenerkrankung; Leitbefunde: ausgedehnte Milchglastrübungen (a,b), Zeichen einer feinen subpleuralen Fibrose in den basalen Parenchymabschnitten (c, rote Pfeile), histopathologisch keine sichere Differenzierung von RBILD und DIP möglich, zusätzlich Befunde einer nichtspezifischen interstitiellen Pneumonie (NSIP) vorhanden

Rauchen und Fibrose

Die Entwicklung einer Lungenfibrose bei Rauchern ist Gegenstand intensiver Forschung und kontroverser Diskussionen. In zahlreichen neueren Studien wurde die verstärkte Entwicklung einer örtlich begrenzten oder ausgedehnten interstitiellen Fibrose bei Rauchern belegt (Abb. 10). So wiesen 21,3 % (125/587) der Raucher in Resektionsmaterial, welches im Rahmen von Lungenkarzinomoperationen gewonnen wurde, fokale Fibroseareale mit dem Muster einer „usual interstitial pneumonia“ (UIP) auf, wobei nur bei 49 Patienten die präoperative Diagnose einer idiopathischen Lungenfibrose gestellt worden war [32]. In radiologischen Studien wurde dieser Zusammenhang bestätigt: Washko et al. [33] beschrieben in einem großen Kollektiv von Rauchern minimale subpleurale interstitielle Veränderungen im HRCT bei etwa 5 %, ausgedehnte Befunde hingegen nur bei 0,8 %. In einer weiteren Studie lagen ausgedehnte interstitielle Veränderungen bei 4 % der Raucher vor [0,3 % UIP-Muster, 3,7 % NSIP-Muster (NSIP: nichtspezifische interstitielle Pneumonie)], wobei Exraucher weniger ausgedehnte Befunde aufwiesen als Patienten, die ihre Rauchgewohnheiten beibehielten [34]. Eine interessante Beobachtung, die in beiden Studien getroffen wurde, war das höhere Alter von Rauchern mit interstitiellen Veränderungen im Vergleich zu Rauchern mit unauffälligem HRCT, was die Hypothese nahelegt, dass das Rauchen einen vorzeitigen Alterungseffekt auf das Lungenparenchym ausüben könnte [1, 35].
Bei Rauchern ist die verstärkte Entwicklung einer örtlich begrenzten oder ausgedehnten interstitiellen Fibrose belegt
Rauchen hat möglicherweise einen vorzeitigen Alterungseffekt auf das Lungenparenchym
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Abb. 10

59-jähriger Raucher mit Lungenfibrose: neben einem fortgeschrittenen Emphysem (a, Pfeil) Vorliegen einer ausgeprägten, basalen und subpleuralen Fibrose (b,c) mit einem retikulären Muster mit Traktionsbronchiolektasen (d, gelbe Pfeilspitzen)

Eine neue Entität mit der Bezeichnung „combined pulmonary fibrosis and emphysema“ (CPFE) wurde von Cottin et al. [36] beschrieben. Es handelt sich hierbei nicht nur um einen bestimmten Phänotyp der idiopathischen pulmonalen Fibrose, sondern um ein Syndrom, welches klar definierte Charakteristika aufweist: Raucheranamnese, schwere Dyspnoe, nahezu normale Lungenvolumina, eine stark reduzierte Diffusionskapazität (DLCO), eine Hypoxämie unter Belastung, die häufige Assoziation mit pulmonaler Hypertonie, eine schlechte Prognose sowie charakteristische HRCT-Befunde, nämlich die Kombination aus einem zentrilobulären und/oder paraseptalen Emphysem mit diffusen interstitiellen Veränderungen bzw. den Charakteristika einer Lungenfibrose in den Unterlappen ([36], Abb. 11).
HRCT-typisch für die CPFE ist die Kombination eines zentrilobulären und/oder paraseptalen Emphysems mit fibrosierenden Veränderungen in den Unterlappen
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Abb. 11

63-jähriger Raucher mit CPFE, CT-morphologisch durch die Kombination eines zentrilobulären Emphysems (a) mit fibrosierenden Veränderungen in den Unterlappen (b,c) gekennzeichnet

Die histopathologische und radiologische Differenzialdiagnose zwischen einer DIP und einer nichtspezifischen interstitiellen Pneumonie (NSIP) kann bei Rauchern schwierig sein, wenn der fibrotische Lungenparenchymumbau weit fortgeschritten ist. Einige Autoren beschrieben sogar eine offensichtliche Entwicklung einer fibrosierenden NSIP aus einer DIP [37], und zumindest bei einigen Patienten mit NSIP scheint das Rauchen eine wichtige Ursache für die Erkrankung darzustellen [38]. In einer retrospektiven HRCT-Studie wurden Prävalenz und Ausdehnung des Emphysems bei Rauchern mit NSIP mit einem Kollektiv von Rauchern mit COPD bzw. einem weiteren Kollektiv gesunder Raucher verglichen [38]. Eine große Mehrzahl der Patienten mit NSIP (77,8 %) bzw. COPD (73,5 %) zeigte Emphysembefunde, jedoch nur eine kleine Minderheit (17,5 %) der gesunden Raucher. Die hohe Emphysemprävalenz bei NSIP-Patienten, welche sich nicht vom COPD-Kontrollkollektiv unterschied, legt die Vermutung nahe, dass das Rauchen bei einigen NSIP-Patienten einen wichtigen kausalen pathogenetischen Faktor darstellt ([38], Abb. 12). Diese Hypothese sollte in zukünftigen Studien näher untersucht werden. Belegt ist hingegen, dass Nichtraucher mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF) eine günstigere Prognose haben als Raucher bzw. Exraucher [39].
Die histopathologische und radiologische Differenzialdiagnose zwischen einer DIP und einer NSIP kann bei Rauchern schwierig sein
Nichtraucher mit IPF haben eine günstigere Prognose als Raucher bzw. Exraucher
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Abb. 12

63-jährige Raucherin mit NSIP (a–c), ausgeprägte Lungenfibrose mit basalem, subpleuralem retikulärem Muster mit Traktionsbronchiolektasen (c, Pfeile), diffuse Milchglastrübungen, apikal betontes Emphysem (a)

Rolle des Rauchens bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen

Ein weiterer Gegenstand aktueller Forschung ist der Zusammenhang von Rauchen und Autoimmunerkrankungen, v. a. Kollagenosen. Hier beträgt die Prävalenz einer interstitiellen Lungenerkrankung 15 % [40]. Das Zigarettenrauchen ist der am besten etablierte Risikofaktor für die Entwicklung einer rheumatoiden Arthritis (RA): Ein längerer und stärkerer Nikotinabusus erhöht das Risiko einer RA, wobei dieses bei Patienten, die ihre Rauchgewohnheiten aufgeben, noch 10 bis 20 Jahre lang erhöht bleibt [41, 42].
Das Zigarettenrauchen ist der am besten etablierte Risikofaktor für die Entwicklung einer rheumatoiden Arthritis
Auch bei Patienten mit systemischer Sklerose (Ssc) wurde ein Einfluss des Rauchens auf die Lungenfunktion gefunden: Beim Vergleich eines Kollektivs von Rauchern (aktive Raucher/Exraucher) mit Ssc mit einem Kollektiv von Nichtrauchern mit Ssc wurden eine starke negative Korrelation zwischen der Intensität des Rauchens (erfasst als „comprehensive smoking index“) und dem FEV1/FVC-Quotienten (FEV1: forcierte 1-s-Kapzität, FVC: forcierte Vitalkapazität) sowie ein Trend zur Verschlechterung der Diffusionskapazität (DLCO) beobachtet [43]. Darüber hinaus wurde der Einfluss des Rauchens auf die DLCO als kumulativ und nachhaltig beschrieben, da sich diese noch 16 Jahre nach einem Rauchstopp weiter verschlechterte und sich erst ab diesem Zeitpunkt wieder langsam verbesserte [43].
Bei Patienten mit systemischer Sklerose ist ein Einfluss des Rauchens auf die Lungenfunktion beschrieben
Schließlich wurde in einer weiteren aktuellen Studie der Zusammenhang zwischen CPFE und Kollagenosen untersucht [44]. Hierbei wurden Patienten mit Kollagenosen und CPFE mit Patienten verglichen, welche an Kollagenosen, nicht aber an einem Emphysem litten. Eine Mehrzahl der Patienten mit CPFE und Kollagenosen war Raucher (aktive Raucher und Exraucher) und wies mehr „pack years“, höhere Lungenvolumina, einen geringeren FEV1/FVC-Quotienten und eine geringere Diffusionskapazität auf als die Patienten mit Kollagenosen ohne Emphysem [44]. Diese Unterschiede sind durch das zusätzliche Emphysem als bekannte Folge des Rauchens zu erklären.
Eine Mehrzahl der Patienten mit CPFE und Kollagenosen war Raucher

Fazit für die Praxis

  • In der Klassifikation der interstitiellen Lungenerkrankungen werden die RBILD, die DIP und die PLCH als klar definierte Entitäten beschrieben.

  • Da die klinischen, radiologischen und histopathologischen Charakteristika der ILD überlappen, liegt die Betrachtung dieser Erkrankungen als Krankheitsspektrum bei prädisponierten Rauchern nahe.

  • Der Zusammenhang zwischen Rauchen und der Entwicklung einer Lungenfibrose ist komplex und Gegenstand intensiver Forschung und umfasst nicht nur Patienten mit mutmaßlich zigarettenrauchassoziierter NSIP, sondern auch die CPFE als neue Entität mit klar definierten klinisch-radiologischen Charakteristika.

  • Im Rahmen zukünftiger Studien werden die Zusammenhänge zwischen Rauchen und der Entwicklung einer zigarettenrauchassoziierten NSIP oder einer CPFE, aber auch der Einfluss des Rauchens auf andere Erkrankungen, z. B. Kollagenosen, weiter untersucht werden.

CME-Fragebogen

Welche Aussage zur RB/RBILD trifft zu?

Die Erkrankungen können histopathologisch sicher differenziert werden.

Patienten mit RB leiden typischerweise an Husten und Dyspnoe.

Patienten mit RBILD sind typischerweise älter als 70 Jahre.

Die CT-morphologische Differenzierung von RB und RBILD ist im Einzelfall schwierig.

Die Lungenfunktion ist bei Patienten mit RBILD immer auffällig.

Welche Aussage zur RBILD trifft nicht zu?

Die Prognose der RBILD ist ungünstig.

RBILD ist histopathologisch u. a. durch eine Fibrose der Alveolarwände gekennzeichnet.

Patienten mit RBILD leiden oft gleichzeitig an einer COPD.

Ein Rauchverzicht wirkt sich positiv auf den Verlauf der RBILD aus.

Die HRCT-Befunde bei RBILD sind oft sehr diskret.

Der folgende HRCT-Befund bei RBILD ist nicht typisch:

Zentrilobuläre Noduli

Milchglastrübungen

Honeycombing

Ein begleitendes Emphysem

Mildes „air trapping“

Welche Aussage trifft zu? Die desquamative interstitielle Pneumonie …

kommt ausschließlich bei Rauchern vor.

ist relativ häufig.

kann anhand der HRCT-Befunde sicher von der RBILD unterschieden werden.

ist eine Erkrankung, bei der Makrophagen eine wichtige Rolle spielen.

geht meist in eine irreversible Fibrose über.

Welche Aussage zur desquamativen interstitiellen Pneumonie ist falsch?

Der Verlauf ist variabel.

Die Mortalität ist insgesamt höher als bei Patienten mit RBILD.

Im HRCT sind die kaudalen Parenchymabschnitte ausgespart.

Leitbefund sind ausgedehnte Milchglastrübungen.

Honeycombing ist selten.

Welche Aussage trifft zu? Die pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose …

ist eine entzündlich bedingte Erkrankung.

geht ganz überwiegend mit systemischen Manifestationen einher.

kommt v. a. bei Frauen im gebärfähigen Alter vor.

betrifft fast ausschließlich Raucher.

kommt v. a. im hohen Alter vor.

Welche Aussage zur pulmonalen Langerhans-Zell-Histiozytose ist falsch?

Die Patienten zeigen meist respiratorische Symptome.

Manchmal ist ein Pneumothorax das initiale Symptom.

Das Lungenfunktionsbild ist variabel.

Eine schwere pulmonale Hypertonie ist eine gravierende Komplikation.

Histopathologisch sind die Läsionen v. a. in den Alveolarsepten lokalisiert.

Welche Aussage zu HRCT-Befunden bei pulmonaler Langerhans-Zell-Histiozytose ist falsch?

Im Frühstadium herrscht ein noduläres Muster vor.

Eine Überblähung ist im späten Stadium charakteristisch.

Die Zysten entstehen aus kavernisierenden Noduli.

Die Zystenmorphologie ist typischerweise einheitlich.

Milchglastrübungen sind ein häufiger Zusatzbefund.

Welche Aussage zum Zusammenhang zwischen Rauchen und Fibrose ist falsch?

Rauchen könnte zu einer vorzeitigen Alterung des Lungenparenchyms führen.

Rauchen verschlechtert bei Patienten mit idiopathischer pulmonaler Fibrose die Prognose.

Rauchen könnte bei einigen Patienten eine Ursache für die Entwicklung einer nichtspezifischen interstitiellen Pneumonie darstellen.

Es gibt Hinweise, dass sich aus einer nichtspezifischen interstitiellen Pneumonie eine desquamative interstitielle Pneumonie entwickeln kann.

Die CPFE („combined pulmonary fibrosis and emphysema“) ist eine eigenständige Erkrankung.

Wodurch ist die CPFE („combined pulmonary fibrosis and emphysema“) nicht gekennzeichnet?

Schwere Dyspnoe

Assoziation mit pulmonaler Hypertonie

Gute Prognose

Zentrilobuläres und/oder paraseptales Emphysem

Lungenfibrose in den Unterlappen

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. K. Marten-Engelke gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

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