Der Nervenarzt

, 80:656

Tiefe Hirnstimulation bei Dystonie

Empfehlungen der Deutschen Arbeitsgemeinschaft Tiefe Hirnstimulation

Authors

    • Neurologische Klinik mit klinischer NeurophysiologieMedizinische Hochschule Hannover
  • R. Benecke
    • Neurologische Universitätsklinik
  • G. Deuschl
    • Klinik für NeurologieChristian-Albrechts-Universität
  • R. Hilker
    • Zentrum der Neurologie und Neurochirurgie, Klinik für NeurologieGoethe-Universität
  • A. Kupsch
    • Zentrum für Neurologie Charite-Universitätsmedizin
  • M. Lange
    • Klinik und Poliklinik für NeurochirurgieUniversitätsklinikum
  • F. Sixel-Döring
    • Paracelsus-Elena-Klinik
  • L. Timmermann
    • Klinik und Poliklinik für NeurologieUniversitätsklinikum
  • J. Volkmann
    • Klinik für NeurologieChristian-Albrechts-Universität
  • W. Fogel
    • FB NeurologieDeutsche Klinik für Diagnostik
Aktuelles

DOI: 10.1007/s00115-009-2696-2

Cite this article as:
Schrader, C., Benecke, R., Deuschl, G. et al. Nervenarzt (2009) 80: 656. doi:10.1007/s00115-009-2696-2

Zusammenfassung

Die medikamentöse Behandlung insbesondere der generalisierten Dystonie ist in den meisten Fällen entweder nicht zufriedenstellend oder mit starken Nebenwirkungen verbunden. Nur bei fokalen Dystonien existiert mit Botulinum-Toxin eine wirkungsvolle Therapieoption, allerdings sprechen auch hier einige Patienten bereits primär nicht auf die Therapie an oder entwickeln neutralisierende Antikörper mit resultierendem sekundärem Therapieversagen. Für die tiefe Hirnstimulation (THS) im Globus pallidus internus (GPi) gibt es mittlerweile sowohl für die generalisierte als auch für die fokale Dystonie fundierte Evidenz für die Wirksamkeit des Verfahrens. Die vorliegende Arbeit gibt, basierend sowohl auf den gegenwärtig verfügbaren wissenschaftlichen Daten als auch auf den langjährigen Erfahrungen der Autoren, Empfehlungen hinsichtlich des Einsatzes der THS bei verschiedenen Formen von Dystonie. Der aktuelle Kenntnisstand bezüglich Indikationsstellung und Patientenmanagement wird dabei in Form von Empfehlungen zusammengefasst, die im Konsensusverfahren durch die Arbeitsgemeinschaft Tiefe Hirnstimulation erarbeitet wurden.

Schlüsselwörter

DystonieTiefe HirnstimulationSelektionskriterienManagement

Deep brain stimulation for dystonia

Consensus recommendations of the German Deep Brain Stimulation Association

Summary

Medical treatment of dystonia, particularly generalised forms of the disorder, is often not satisfactory or causes intolerable side effects. In focal dystonia, a reasonable treatment option with botulinum toxin exists but some patients either do not respond well or develop neutralising antibodies with secondary therapy failure. Deep brain stimulation (DBS) of the globus pallidus internus has been shown to be effective in both generalised and focal dystonia. This paper gives recommendations regarding the use of DBS in different forms of dystonia based on the currently available scientific data as well as the longstanding personal experience of the authors. The inclusion criteria for DBS candidates as well as the peri- and postoperative patient management are addressed. These recommendations were developed in a consensus procedure in the German Deep Brain Stimulation Association.

Keywords

DystoniaDeep brain stimulationSelection criteriaManagement

Die Behandlung von an Dystonie erkrankten Patienten gestaltet sich mangels gut wirksamer Medikamente erfahrungsgemäß schwierig. Fokale Dystonien lassen sich häufig durch die Anwendung von Botulinum-Toxin-Injektionen zufriedenstellend behandeln. Dieses Therapieverfahren lässt sich bei generalisierten Dystonien oder Rumpfdystonien allerdings nur eingeschränkt einsetzen, so dass hier systemische medikamentöse Therapeutika (z. B. Tetrabenazin oder Trihexyphenidyl) oder in Ausnahmefällen auch invasive Therapieverfahren wie die intrathekale Baclofen-Applikation mit teilweise ausgeprägten Nebenwirkungen zum Einsatz kommen. In der Vergangenheit wurden mangels therapeutischer Alternativen auch läsionelle neurochirurgische Verfahren (Thalamotomien und Pallidotomien) bei segmentalen und generalisierten Dystonien bzw. selektive Denervierungen und Myotomien bei zervikalen Dystonien [12] eingesetzt. Die berichteten Behandlungseffekte waren in Bezug auf die Dystonie zumindest passager teilweise sehr gut, gingen allerdings – insbesondere bei bilateralen Operationen – mit zum Teil intolerablen Nebenwirkungen einher. Die tiefe Hirnstimulation (THS) hat sich in den letzten Jahren als sicheres und wirksames Verfahren bei der Behandlung von Tremores und der fortgeschrittenen Parkinson-Erkrankung als Alternative zu den läsionellen Operationsverfahren durchgesetzt. In zunehmendem Maße wird die THS nun auch zur Behandlung von Dystonien angewendet, weshalb im Folgenden die Datenlage und daraus abgeleitete Empfehlungen bezüglich dieses Verfahrens bei der Dystoniebehandlung erörtert werden sollen.

Angesichts der Vielfalt der Dystonieformen in Hinblick auf Lokalisation, Ätiologie und Ausprägung muss die Indikationsstellung für eine THS differenziert betrachtet werden. Bislang liegen nur für die Behandlung von generalisierter Dystonie bzw. Rumpfdystonie ausreichende Daten vor, die eine leitliniengerechte Empfehlung rechtfertigen. Für die THS bei fokalen Dystonien (z. B. zervikale Dystonie, Blepharospasmus), symptomatischen Dystonien (tardive Dystonien/Dyskinesien) oder bei Dystonien im Rahmen neurodegenerativer Erkrankungen (z. B. Pantothenat-Kinase-assoziierte Neurodegeneration, PKAN) liegen zwar Daten kleinerer, nicht randomisierter und unverblindeter Studien, Einzelfallbeschreibungen und Fallserien vor; wegen des niedrigen Evidenzgrades können aber trotz zum Teil durchaus positiver Ergebnisse derzeit noch keine Empfehlungen abgegeben werden.

Für die USA besteht eine eingeschränkte Zulassung gemäß „humanitarian device exemption“ (HDE). Eine solche Zulassung kann von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA erteilt werden, wenn ein Therapieverfahren für eine Erkrankung vorliegt, die weniger als 4000 Patienten pro Jahr in den USA betrifft, das Therapieverfahren sicher und wahrscheinlich effektiv ist und kein ähnliches Gerät bereits für die Behandlung zugelassen ist. Für Deutschland besteht eine CE-Zulassung.

Indikationsstellung und präoperative Diagnostik

Indikationsstellung

Eine Indikation zur THS besteht bei allen Patienten mit primärer segmentaler oder generalisierter Dystonie, die trotz dokumentierter, leitliniengerechter medikamentöser Therapie in maximal tolerierter Dosis in ihrer Alltagsfunktion bzw. Lebensqualität nachhaltig beeinträchtigt sind.

Es gibt bei der Dystonie bislang keine Kriterien, anhand derer Art und Ausmaß des Stimulationseffektes individuell und verlässlich vorhergesagt werden können. Phasische (choreatische, ballistische oder myoklonische) Anteile der Dystonie scheinen aber schneller auf die Stimulation anzusprechen als tonische Anteile [6]. Die zu erwartende klinische Verbesserung dystoner Symptome liegt insgesamt bei 39–51% (Burke-Fahn-Marsden-Dystonia-Rating-Scale (BFMDRS)-Movement-Subscore) [14, 19], wobei Patienten mit vorwiegend phasischer Dystonie von der THS deutlicher profitieren mit einer Verbesserung von durchschnittlich 75% (BFMDRS-Movement-Subscore) [19].

Es gibt derzeit keine ausreichenden Daten, die eine Empfehlung bezüglich des besten Zeitpunktes für eine Operation erlauben. Es häufen sich Hinweise, dass eine Operation hinsichtlich des klinischen Ergebnisses vorteilhafter ist, wenn zusätzliche Behinderungen durch fixierte muskuloskeletale Veränderungen infolge der Dystonie nur gering ausgeprägt sind bzw. noch nicht bestehen [6]. Kinder vor dem 3. Lebensjahr sollten wegen des noch zu erwartenden Wachstums des Hirnschädels nicht operiert werden [6]. Für Patienten jenseits des 75. Lebensjahres liegen derzeit keine ausreichenden Daten zu einer THS bei Dystonie vor.

Zur Wirksamkeit und Sicherheit von THS nach vorausgegangener stereotaktischer Läsionsoperation oder peripher läsionellen Eingriffen (z. B. Myotomie, Ramisektomie) liegen keine Daten vor.

Eine Analyse der DYT-1-Mutation ist für die Operationsindikation nicht notwendig, da sich DYT-1-Mutationsträger und -Nichtmutationsträger hinsichtlich des Nutzens nach der aktuellen Datenlage nicht unterscheiden [14, 19].

Indikationseinschränkungen

Allgemeine Erkrankungen, die das Operationsrisiko signifikant erhöhen (z. B. Notwendigkeit einer Antikoagulation, schwere Herzerkrankungen) oder die die Lebenserwartung signifikant verkürzen, stellen relative Kontraindikationen für die THS dar.

Bei Patienten mit Kontrakturen wird die Indikation zur THS dadurch eingeschränkt, dass in den davon betroffenen Körperregionen durch THS keine ausreichende Verbesserung zu erwarten ist [14, 19].

Bei Dystoniepatienten mit relevanter psychiatrischer Komorbidität ist die Indikation zur THS kritisch zu stellen. Diese Patienten sollten von einem Psychiater präoperativ untersucht und postoperativ begleitet werden.

Für Patienten mit manifester Demenz liegen keine Daten vor. Aufgrund des eingeschränkten klinischen Nutzens, der fehlenden Einwilligungsfähigkeit sowie der zu erwartenden schlechten postoperativen Compliance ist eine THS bei dieser Patientengruppe nicht zu empfehlen.

Präoperative Diagnostik

Basis des präoperativen Untersuchungsprogramms ist die Anamneseerhebung und ausführliche klinische Untersuchung. Letztere sollte die genaue Analyse der dystonen Bewegungen und deren Abgrenzung zu orthopädischen Komplikationen (Kontrakturen und knöcherne Veränderungen) einschließen, um den Patienten im Hinblick auf zu erwartende Verbesserungen beraten zu können. Für die präoperative Evaluation ist zur Dokumentation und Qualitätssicherung bei generalisierten Dystonien die BFMDRS (oder alternativ die Unified-Dystonia-Rating-Scale, UDRS) einschließlich Videoaufzeichnung sinnvoll. Die phasischen bzw. choreatischen Anteile der Dystonie lassen sich gut mit der Abnormal-Involuntary-Movement-Scale (AIMS) abbilden.

Bei klinischem Verdacht auf höhergradige kognitive Störungen sollte eine standardisierte neuropsychologische Untersuchung erfolgen. Bei Verdacht auf relevante psychiatrische Komorbidität ist eine ausführliche psychiatrische Exploration inklusive standardisierter Untersuchungsinstrumente (z. B. Beck-Depressionsinventar, BDI oder Hamilton-Scale for Depression, HAM-D) durchzuführen. Eine Lebensqualitätsskala (z. B. die SF36) kann optional eingesetzt werden.

Ein Schädel-MRT (T1- und T2-Wichtung) muss präoperativ vorliegen, um relevante strukturelle Hirnläsionen bzw. eine symptomatische Dystonie auszuschließen.

Zielpunkt

Aufgrund der vorliegenden Daten kann aktuell nur der Globus pallidus internus (GPi) als Zielpunkt bei der Behandlung der generalisierten und segmentalen Dystonie mittels THS empfohlen werden.

Für den GPi liegen bei generalisierter Dystonie zahlreiche retrospektive und prospektive Studien mit kleineren Fallzahlen sowie zwei prospektive, kontrollierte Studien mit ausreichend großer Fallzahl vor [1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 13, 14, 17, 19, 20].

In den meisten Fällen wird eine bilaterale Stimulation durchgeführt, wofür die pathophysiologische Vorstellung der Dystonie als bihemisphärische generalisierte Hirnerkrankung (Netzwerkkonzept) spricht. Auch Patienten mit zervikaler Dystonie wurden bislang von den meisten Arbeitsgruppen bilateral stimuliert. Systematische Untersuchungen und Vergleiche zwischen unilateraler und bilateraler Stimulation gibt es nicht.

Perioperatives Patientenmanagement

Präoperative Phase

Die präoperativ bestehende Medikation kann in aller Regel beibehalten werden, Benzodiazepine und Anticholinergika sollten wegen der Gefahr einer Entzugssymptomatik in keinem Fall akut abgesetzt werden. Medikamente, die die Blutgerinnung beeinflussen (z. B. ASS), müssen in ausreichend langem Abstand zur OP ausgesetzt werden.

Intraoperatives Monitoring

Eine klinische Prüfung der Stimulationseffekte ist bei der Elektrodenimplantation bei Dystoniepatienten nur sehr eingeschränkt und mitunter gar nicht möglich. Dies hat zwei Gründe: Zum einen kann für Patienten mit signifikanter Dystonie in Hals und Rumpf eine mehrstündige Fixierung des Kopfes im Stereotaxierahmen intolerabel sein und eine Analgosedierung für die Operation erfordern, die ein klinisches Monitoring unmöglich macht. Dies unterstreicht die Bedeutung des Einsatzes elektrophysiologischer Verfahren wie Mikro- und Makroelektrodenableitungen oder evozierter Potenziale. Ob durch diese Verfahren eine bessere Platzierung der Elektroden möglich ist, ist derzeit nicht durch Studien belegt, weshalb diesbezüglich keine eindeutige Empfehlung abgegeben werden kann. Wenn man auf Relaxierung und Analgosedierung des Patienten verzichten kann, können die Schwellen der verschiedenen Nebenwirkungen (Phosphene bei Stimulation des Tractus opticus, tonische Kontraktionen oder Parästhesien bei Stimulation der Capsula interna) bestimmt werden, was zusätzliche Rückschlüsse auf die Elektrodenposition erlaubt.

Darüber hinaus führt die THS bei der generalisierten Dystonie zumeist erst nach Tagen bis Wochen zu einer klinischen Verbesserung, so dass im Rahmen einer perioperativen Testung ein klinischer Effekt der Stimulation nicht oder nur für phasische Komponenten der Dystonie zu sehen ist.

Postoperative Phase

Bislang existieren bei der Dystonie keine systematischen Untersuchungen zu den optimalen Stimulationsparametern. In Analogie zur STN („subthalamic nucleus“) -Stimulation beim idiopathischen Parkinson-Syndrom wurden in den meisten Studien Stimulationsfrequenzen von 130 Hz angewandt. In Einzelfällen wurden sowohl niedrigere (50–80 Hz) als auch höhere Frequenzen (180 Hz) als wirksam beschrieben [2, 9, 11, 15, 18]. Die Impulsbreiten variieren von 60–450 µs, wobei im Vergleich zur Stimulation bei Parkinson-Patienten fast immer höhere Impulsbreiten (>90 μs) verwendet werden. Die in den Studien beschriebenen Impulsamplituden variieren zwischen 0,8–7 V.

Es gibt keine Daten bezüglich der unterschiedlichen Wirkung von monopolarer und bipolarer Stimulation, wobei in den größeren Studien (sofern nicht durch Nebenwirkungen limitiert) meistens die monopolare Stimulation (Elektrodenkontakt als Kathode und Gehäuse als Anode) verwendet wurde.

Es existiert bislang kein allgemein akzeptiertes Protokoll zur postoperativen Evaluation akuter Stimulationseffekte. Problematisch bei der Austestung von Akuteffekten ist das zum Teil erheblich verzögerte Einsetzen der Stimulationswirkung (Minuten bis Monate) und das darüber hinaus unterschiedliche Ansprechen verschiedener Modalitäten der Dystonie (phasische vs. tonische Komponenten) auf die Stimulation.

Daraus leiten sich für die postoperative Programmierung folgende, meistenteils auf Erfahrungswerten basierende Empfehlungen ab:
  • Die Austestung der akuten Stimulationseffekte sollte nach Implantation des THS-Systems unter standardisierten Bedingungen erfolgen.

  • Standardeinstellungen sind beispielsweise 130 Hz und 90–210 µs bei monopolarer Stimulation.

  • Begonnen werden sollte mit monopolarer Stimulation in 0,5-V-Schritten aufsteigend und für jeden der 4 Elektrodenkontakte getrennt.

  • Zur Beurteilung sollte jede Amplitude für mindestens 90 s hinsichtlich erwünschter und unerwünschter Wirkungen geprüft werden.

  • Jede einzelne Testung sollte bis 6 V oder bis zum Auftreten von nicht habituierenden Nebenwirkungen erfolgen. Bei Überschreiten einer bestimmten Ladungsdichte gibt das Programmiergerät einen Warnhinweis auf das Risiko für einen Gewebeschaden an. Dieser ist zu beachten.

  • Art der Wirkung (keine, Reduktion der Dystonie, Reduktion des subjektiven Spannungsgefühls, Reduktion von Schmerzen) bzw. Nebenwirkungen (Dysarthrie, Verstärkung der Dystonie bzw. „Pseudodystonie“ durch Kapselreizung, Dysästhesien, passagere oder dauerhafte Phosphene) werden dabei dokumentiert. Zur Beurteilung des Effektes auf die dystonen Symptome kann eine der bereits weiter oben im Rahmen der präoperativen Evaluation erwähnten Dystonieskalen (BFMDRS, UDRS, AIMS) eingesetzt werden.

  • Falls kein Akuteffekt eruierbar ist, so sollte zur Dauerstimulation der Pol proximal des Kontaktes benutzt werden, der die niedrigste Schwelle zur Erzeugung passagerer Phosphene aufweist. Alternativ wird der Kontakt gewählt, der nach bildgebenden und/oder elektrophysiologischen Kriterien am sichersten im ventralen GPi liegt.

Bei den meisten Patienten ist der maximale Effekt nach 6 Monaten konstanter Stimulation erreicht, in Einzelfällen lassen sich weitere Verbesserungen noch nach 12 Monaten feststellen.

Eine grundlegende Modifikation der Stimulationsparameter ist im Langzeitverlauf in aller Regel nicht notwendig. Ein Nachlassen des Stimulationseffektes bei technisch einwandfreien Systemen wurde in einer über 3 Jahre postoperativ nachverfolgten Patientengruppe nicht beobachtet [20]. Die beschriebenen Nebenwirkungen der GPi-Stimulation sind in aller Regel reversibel und vielfach durch entsprechende Stimulatoreinstellung beheb- bzw. vermeidbar. Die häufigste Nebenwirkung hierbei ist eine Dysarthrie (besonders bei bilateraler Stimulation). Auch ein verzögertes Auftreten von stimulationsbedingten Nebenwirkungen ist bei konstanter (und primär nebenwirkungsfreier) Stimulation nicht zu erwarten. Nach aktuellem Kenntnisstand hat die GPi-Stimulation bei Patienten mit Dystonie keine Auswirkungen auf neuropsychologische Funktionen [10, 16].

Wenn die Stimulationsparameter konstant sind und ein stabiler Effekt eingetreten ist, können die Untersuchungsintervalle auf 6 Monate ausgedehnt werden. In Einzelfällen sind auch Einjahresintervalle sinnvoll; dies muss auf den Patienten individuell abgestimmt werden. Bei Auftreten von Beschwerden bzw. Zunahme der vorbestehenden Dystonie sollte eine baldige Untersuchung mit der Frage nach technischem Defekt oder Batterieerschöpfung erfolgen. Hardwaredefekte, insbesondere Kabelbrüche, scheinen bei Dystoniepatienten häufiger vorzukommen. In einer retrospektiven Analyse von Hardwaredefekten bei 133 THS-Patienten stachen bezüglich Elektroden- bzw. Kabelbrüchen oder -dislokationen bei einer allgemeinen Häufigkeit von 5,3% vor allem Dystoniepatienten mit einer Häufigkeit 18,4% deutlich heraus. Dies liegt wahrscheinlich an der krankheitsbedingten Überbeweglichkeit besonders im Schulter-Nacken-Bereich [21].

Fazit

In den ersten Monaten der THS sollte eine intensive physiotherapeutische Mitbetreuung erfolgen, da durch die meist jahrelang bestehende, teilweise generalisierte Bewegungsstörung häufig sekundäre Veränderungen (Muskelverkürzungen, unphysiologische kompensatorische Bewegungsabläufe) eingetreten sind, die durch intensive physiotherapeutische Maßnahmen gebessert werden können. Bei Kontrakturen kann eine orthopädische Korrekturoperation erwogen werden, da bei erfolgreicher Stimulation das Risiko erneuter Kontrakturenbildung wahrscheinlich geringer ist. In Einzelfällen kann bei fokalen „Restsymptomen“ eine begleitende Botulinum-Toxin-Behandlung sinnvoll sein.

Besonders bei Kindern und Jugendlichen kann die psychosoziale Nachbetreuung relevant sein, da hier häufig durch die jahrelange, dystoniebedingte Invalidität soziale Folgeschäden (z. B. durch fehlenden Schulabschluss, fehlende Sozialisierung) eingetreten sind.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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