Der Nervenarzt

, Volume 80, Issue 1, pp 40–53

Korrelation zwischen Risikogenvarianten für Schizophrenie und Hirnstrukturanomalien

Authors

    • Klinik für Psychiatrie und PsychotherapieUniversitätsklinikum RWTH Aachen
    • Institut für Neurowissenschaften und Biophysik-3Forschungszentrum Jülich
  • M. Rietschel
    • Zentralinstitut für Seelische Gesundheit
  • T. Kircher
    • Klinik für Psychiatrie und PsychotherapieUniversitätsklinikum RWTH Aachen
Übersichten

DOI: 10.1007/s00115-008-2576-1

Cite this article as:
Nickl-Jockschat, T., Rietschel, M. & Kircher, T. Nervenarzt (2009) 80: 40. doi:10.1007/s00115-008-2576-1

Zusammenfassung

Die genauen Ätiologien der Schizophrenie sind noch weitgehend unklar. Genetische Faktoren stellen wichtige – wenngleich nicht alleinige – Risikofaktoren für die Entwicklung einer Schizophrenie dar. In den letzten Jahren konnten erstmals zahlreiche replizierbare Kandidatengene identifiziert werden. Magnetresonanztomographische Studien konnten strukturelle Gehirnveränderungen charakterisieren, so etwa Ventrikelerweiterungen oder Volumenminderungen der medialen temporalen Strukturen und des Gyrus temporalis superior. Mehrere Studien haben Korrelationen zwischen Genvarianten und hirnstrukturellen Veränderungen bei Gesunden und Schizophrenen nachgewiesen. In dieser Übersicht werden die bisher publizierten Arbeiten zur Korrelation von Varianten in Schizophreniesuszeptibilitätsgenen und Hirnstrukturanomalien bei Patienten und Gesunden referiert. Ziel ist es, eine Übersicht über den momentanen Stand dieser Forschungsrichtung zu geben und diese kritisch zu reflektieren. Durch die Ergebnisse der genomweiten Untersuchungen wird in Bälde eine Vielzahl weiterer Suszeptibilitätsgene für Schizophrenie bekannt werden. Ob und in welchem Ausmaß diese Gene einen Einfluss auf die Hirnstruktur bei Gesunden und Erkrankten haben, kann durch die Untersuchung von Gen-Struktur-Korrelationen geklärt werden. In Anbetracht der vielfältigen möglichen Gen-Gen- und Gen-Umwelt-Interaktionen ist allerdings bei den meisten Varianten davon auszugehen, dass keine einfachen Korrelationen mit großen Effekten gefunden werden können.

Schlüsselwörter

EndophänotypSchizophrenieStrukturbildgebungGenPolymorphismus

Correlations between risk gene variants for schizophrenia and brain structure anomalies

Summary

The specific etiologies of schizophrenia are largely unknown. Genetic predisposition constitutes an important, however, not exclusive risk factor for the development of schizophrenia. In recent years, a number of candidate genes were identified and have been consistently replicated. Magnetic resonance imaging studies have characterized structural changes in brain morphology, such as ventricular enlargement or volume reduction of the medial temporal structures and the superior temporal gyrus. Several studies have found correlations between gene variants and changes of brain morphology in schizophrenia patients and healthy controls. In this review, publications examining correlations of schizophrenia susceptibility gene polymorphisms and structural brain anomalies in patients and healthy controls are described. An overview and a critical reflection of the current research are outlined. The results of genome-wide studies will soon provide a multitude of additional schizophrenia susceptibility genes. If and to what extent these genes exert an influence on the brain structure in the healthy and the diseased, can be clarified by gene structure correlations. Given the many possible gene-gene and gene-environment interactions, most variants will probably not show simple interactions with sizable effects.

Keywords

EndophenotypeSchizophreniaStructural imagingGenePolymorphism

Trotz intensiver Anstrengungen ist die Ätiopathogenese der Schizophrenie noch weitgehend ungeklärt [47]. Zwillings- und Adoptionsstudien legen eine genetische Komponente mit polygenem Erbgang als wichtigsten – wenngleich nicht alleinigen – Risikofaktor nahe. Die Heritabilität des Erkrankungsrisikos wird auf bis zu 80% geschätzt [14, 101]. Daneben kommt zahlreichen Umwelteinflüssen eine wichtige Rolle in der Krankheitsentstehung zu. So wurden Störungen der fetalen Hirnreifung, etwa in Form von Infektionserkrankungen der Mutter während der Schwangerschaft [9] oder Geburtstraumen, v. a. perinatale Hypoxie [13], aber auch im Jugend- und Erwachsenenalter wirksame Noxen wie Cannabisabusus [37] und psychosozialer Stress [79] als weitere krankheitsbegünstigene Faktoren beschrieben.

Risikogene für Schizophrenie

Angesichts der prominenten Rolle genetischer Risikofaktoren intensivierte sich etwa seit Anfang der 1990er Jahre die Suche nach den die Krankheit begünstigenden Suszeptibilitätsgenen. Es wurde eine Reihe von Kandidatengenen untersucht, die aufgrund ihrer angenommenen oder nachgewiesenen pathophysiologischen Funktion und/oder ihrer chromosomalen Lage als geeignete Risikogene für Schizophrenie betrachtet wurden. Von diesen konnten einige ihren Status als Suszeptibilitätsgene zunächst in mehreren unabhängigen Untersuchungen erhärten, so v. a. Neuregulin-1 (NRG1; Übersicht bei [54] und [98, 111]), Dysbindin [23, 55, 71, 78, 100, 119], disrupted-in-schizophrenia 1 (DISC1; [11, 36, 40, 67, 93, 110, 126]), regulator of G-protein signaling 4 (RGS4; [68]), G72 [17], brain-derived neurotrophic factor (BDNF; [31, 42, 90, 123, 124]) und Catechyl-O-Methyltransferase (COMT; [26]). Darüber hinaus wurde eine Vielzahl weiterer interessanter Kandidatengene untersucht, wie z. B. Interleukin-1β [44, 93, 125] und Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist [44, 46, 125], deren Absicherung als Risikogene durch Replikationsstudien aber nicht gelang oder noch aussteht [33, 49, 115]. Die vorgenommenen Metaanalysen der zunächst als gesichert angenommenen Kandidatengene, die jeweils mehrere Tausend Patienten und gesunde Kontrollpersonen einschlossen, zeigen allerdings ein weniger eindeutiges Bild: Während die Metaanalysen zu NRG1 [54, 111] und G72/G30 [21, 92] deren Kandidatenstatus erhärten konnten, konnten diejenigen zu COMT [26], RSG4 [103] und BDNF [42, 123] diesen Nachweis nicht erbringen. Dies könnte einerseits bedeuten, dass die bislang erzielten positiven Ergebnisse einzelner Studien falsch-positiv sind. In Anbetracht der ungesicherten Validität der Diagnose Schizophrenie und der damit verbundenen Heterogenität der in die Metaanalysen eingegangenen Patientenstichproben, schließen diese Ergebnisse aber auch nicht aus, dass Assoziationen der jeweiligen Gene mit homogeneren Krankheitsphänotypen aus dem schizophrenen Formenkreis bestehen.

Die Beobachtung, dass das Erkrankungsrisiko für Träger der einzelnen Risikovarianten bei den jeweiligen Studien meist unter 1,5 liegt, weist darüber hinaus darauf hin, dass für das Zustandekommen der Krankheit in der Regel das Vorliegen einer einzelnen Risikovariante nicht ausreicht.

Hirnstrukturanomalien bei Schizophreniepatienten

Neben diesen Forschungsanstrengungen auf genetischer Seite, beschäftigen sich zahlreiche Untersuchungen mit den neuropathologischen Grundlagen der Schizophrenie. Grobmorphologisch konnte durch die Anwendung der strukturellen Magnetresonanztomographie seit Mitte der 1980er Jahre das Vorliegen hirnsturktureller Anomalien bei Schizophreniepatienten in vivo durch zahlreiche Studien bestätigt werden. Regelmäßig konnten Vergrößerungen der Seiten- bzw. des dritten Ventrikels festgestellt werden. Strukturen des medialen Temporallappens, etwa Hippocampus, Gyrus parahippocampalis und Amygdala, zeigten Volumenminderungen, ebenso wie der Gyrus temporalis superior. Auch subkortikale Strukturen wie das Cerebellum, die Basalganglien, das Corpus callosum und der Thalamus weisen Veränderungen auf [91].

Unklar blieb allerdings die Genese dieser strukturellen Abnormitäten.

Im Rahmen kontrollierter Therapiestudien konnten Effekte der antipsychotischen Medikation auf die Hirnstruktur der Patienten nachgewiesen werden [88, 89]. Insbesondere die Einnahme typischer Antipsychotika führt v. a. zu einer Zunahme des Volumens der Basalganglien, insbesondere des Nucleus caudatus [6, 15, 45], und wohl auch zu Volumenminderungen der grauen Substanz in verschiedenen kortikalen Arealen. Atypische Antipsychotika scheinen diese Effekte allenfalls in geringerer Ausprägung zu verursachen [89].

Vergleichsuntersuchungen zwischen schizophrenen Patienten, deren gesunden Verwandten ersten Grades und Kontrollprobanden ohne psychotische Erkrankungen in der Familienanamnese ergaben, dass Hirnstrukturanomalien auch bei der Gruppe der Verwandten zu finden waren; allerdings waren diese geringer ausgeprägt [8, 25, 121]. Am stärksten war das hippocampale Volumen der Verwandten gegenüber der Kontrollgruppe verändert. Aber auch das Gesamtvolumen der grauen Substanz war verringert, während der dritte Ventrikel erweitert war. Sämtliche Anomalien waren allerdings bei den Verwandten deutlich geringer ausgeprägt als bei den Patienten [8]. Diese Befunde sprechen stark für eine genetische Ursache der Volumenminderungen bei Patienten und Verwandten.

Auch bei der Untersuchung von sog. Hochrisikopersonenengruppen, d. h. Personen mit mindestens 2 an Schizophrenie erkrankten erst- oder zweitgradigen Verwandten, konnten strukturelle Veränderungen festgestellt werden. Volumetrische Untersuchungen an diesen Personen zeigten in mehreren Studien verkleinerte Strukturen des medialen Temporallappens, v. a. des Hippocampus und der Amygdala [51, 122]. Eine Studie von Lawrie et al. zeigte zudem Veränderungen im präfrontalen Gebiet [51]. Auch konnte in dieser Längsschnittstudie gezeigt werden, dass die beobachteten Veränderungen bei den Probanden, die später tatsächlich an Schizophrenie erkrankten, deutlich stärker ausgeprägt waren [51, 82].

Dabei sind die beschriebenen hirnstrukturellen Veränderungen bei schizophren Erkrankten nicht statisch, sondern progredient. Wiederholt konnten fortschreitende Verluste der grauen Substanz, v. a. im Frontal- und Temporallappen, sowie eine zunehmende Ventrikelerweiterung im Verlauf der Erkrankung beobachtet werden [34, 38, 60]. Das Ausmaß der Veränderungen korrelierte mit der Schwere der Krankheitsepisoden [34].

Insbesondere das Vorhandensein der Hirnstrukturanomalien vor Erkrankungsbeginn und – in geringerer Ausprägung – bei nicht an Schizophrenie erkrankten Verwandten führte zu der Frage, ob und in welchem Ausmaß ein Zusammenhang zu Risikogenvarianten besteht. Entsprechend erschien es nahe liegend, Träger einzelner Suszeptibilitätspolymorphismen mit bildgebenden Verfahren auf etwaige Korrelationen zu untersuchen. Der Nachweis solcher Zusammenhänge kann zu einer entscheidenden Erweiterung unseres Verständnisses der Ätiopathogenese und der Pathophysiologie der Schizophrenie beitragen. Tatsächlich konnten Zusammenhänge zwischen mehreren Risikogenvarianten und der Hirnstruktur nachgewiesen werden.

Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, den bisherigen Stand der diesbezüglichen Forschung (Stand: Dezember 2007; Infobox 1) zusammenzufassen und kritisch zu reflektieren. Ausgewählt wurden Originalarbeiten, die eine Korrelation von Strukturanomalien mit Genpolymorphismen zum Untersuchungsgegestand haben. Es wurde dabei in Pubmed mit den Begriffen „Schizophrenia+brain structure+gene“, „Schizophrenia+brain structure+gene polymorphism“, „Schizophrenia+gene+mri“, „Schizophrenia+gene+morphometry“, „Schizophrenia+gene+dti“ gesucht. Außerdem wurden die Literaturverzeichnisse der gefundenen Arbeiten nach weiteren Studien durchgegangen. In dieser Arbeit werden sowohl Gene, die in unabhängigen Studien mit der Krankheit assoziiert gefunden wurden, als auch solche, die zwar aufgrund ihrer Funktion Kandidatengene für die Schizophrenie darstellen, wie z. B. die Gene für COMT, Interleukin-1β, Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist sowie Plexin B3, berücksichtigt. Für letztere Gene belegen die bisherigen Untersuchungen keine eindeutige Assoziation mit Schizophrenie, allerdings zeigen sie Korrelationen mit Hirnstrukturanomalien, die bei schizophrenen Störungen gehäuft vorliegen. Arbeiten zur funktionellen Bildgebung wurden nicht berücksichtigt.

Genpolymorphismen und Strukturanomalien

Catechyl-O-Methyltransferase

Zu den wohl am intensivsten und häufigsten untersuchten Genen in Zusammenhang mit Schizophrenie und Psychose zählt das COMT-Gen. Dies liegt zum einen darin begründet, dass das COMT-Gen auf Chromosom 22q11 liegt, einer chromosomalen Region, die in 2 Metaanalysen zu Kopplungsuntersuchungen bei Schizophrenie als Kandidatenregion identifiziert wurde [3, 53]. In diesem Bereich befindet sich auch eine Mikrodeletion, die bei den meisten Betroffenen mit dem sog. velokardiofazialen Syndrom auftritt, einem Syndrom, bei dem die Betroffenen neben einer Reihe von Auffälligkeiten häufig auch psychotische Symptome zeigen. Das COMT-Gen kommt zudem auch aufgrund der Funktion seines Genprodukts als Kandidat für die Entstehung von Psychosen in Betracht. Die Catechyl-O-Methyltransferase katalysiert die Methylierung von monoaminergen Substanzen, v. a. von Dopamin, aber auch Noradrenalin [59, 118], und führt damit zu deren Inaktivierung. Über die Beteiligung am Dopamin- und Noradrenalinstoffwechsel ist eine Verbindung mit der Pathophysiologie der Schizophrenie denkbar [30, 97]. Die im menschlichen Gehirn vorherrschende membrangebundene Form von COMT ist hauptsächlich im präfrontalen Kortex und im Hippocampus aktiv [41, 61, 110]. Sie zeichnet sich durch eine hohe Affinität für Dopamin bei gleichzeitig niedriger Reaktionsgeschwindigkeit aus [58] und ist damit speziell an die Erfordernisse der Regulation einer erfolgreichen neuronalen Signaltransduktion angepasst.

Der bislang am häufigsten untersuchte Polymorphismus (im Weiteren: Val158Met-Polymorphismus) ist eine an Position 158 gelegene funktionelle Variante, die zu einem Einbau von Methionin (Met) statt Valin (Val) führt. Hierbei handelt es sich um eine häufige Variante, die bei 48% in der europäischen Allgemeinbevölkerung auftritt [HapMap-CEU (dbSNP BUILD 129), http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/snp_ref.cgi?rs=4680]. Das Met-Allel hat eine deutlich niedrigere Stabilität – und damit Aktivität – als das Val-Allel [58]. Post-mortem-Studien an humanen Präparaten des dorsolateralen präfrontalen Kortex konnten zeigen, dass bei homozygoten Trägern des Val-Allels eine 50%ige höhere Aktivität der COMT im Vergleich zu homozgyoten Trägern des Met-Allels vorliegt. Heterozygote Val-Allel-Träger wiesen noch eine 12%ig höhere Aktivität auf [16]. Entsprechend führt das Val-Allel durch seine höhere Aktivität zum stärkeren Abbau von Dopamin und zu niedrigeren synaptischen Dopaminkonzentrationen. Neuropsychologisch schlägt sich die erniedrigte synaptische Dopaminkonzentration von Val/Val-Trägern in signifikant verschlechterter Leistungsfähigkeit des Arbeitsgedächtnisses und der Exekutivfunktionen nieder [24, 117].

Diese Variante zählt zu den bislang am häufigsten untersuchten Varianten sowohl im Hinblick auf die Assoziation mit Schizophrenie und weiteren psychischen Störungen als auch in Bezug auf die hier besprochene Thematik der Korrelation mit Bildgebungsbefunden.

Auch wenn es aufgrund der oben genannten Ausführungen nahe liegend erscheint, dass dieses Gen an der Entstehung der Schizophrenie beteiligt ist, sprechen die bisherigen Assoziationsuntersuchungsbefunde nicht dafür. In einer Metaanalyse, die ca. 3500 Patienten und 4000 gesunde Probanden einschloss, zeigte sich kein eindeutig signifikanter Effekt des untersuchten Val158Met-Polymorphismus [26]. Dies kann mehrere Gründe haben. So deuten Untersuchungen, die nicht nur den Val-158-Met-Polymorphismus, sondern mehrere Marker in diesem Gen gleichzeitig untersuchten, darauf hin, dass weitere Varianten in diesem Gen entweder unabhängig oder aber in Interaktion mit dem Val158Met-Polymorphismus das Risiko modulieren könnten [69, 75]. Es konnte auch gezeigt werden, dass der Einfluss des Val158Met-Polymorphismus auf die Enzymaktivität von weiteren Varianten abhängig ist [72]. Darüber hinaus wurde darauf hingewiesen, dass der Einfluss der COMT-Aktivität auf die Hirnfunktion eher U-förmig als linear verlaufen könnte [120].

Des Weiteren könnten die unterschiedlichen Assoziationsbefunde auch durch die diagnostische Unschärfe des untersuchten Phänotyps bedingt sein. Hinweise, dass dies eine Ursache der Nichtreplizierbarkeit sein könnte, ergeben Untersuchungen mit enger umrissenen, homogeneren Subtpyen bei schizophrenen und bipolaren Störungen [29, 48, 77].

Unterstützung erfährt die Hypothese, dass klarer definierte Phänotypen eindeutigere Assoziationsergebnisse erzielen, dadurch, dass eine Vielzahl von Studien, einen Einfluss des Val-Allels mit dem Phänotyp einer schlechteren präfrontalen Funktionsleistung sowohl bei schizophren Erkrankten, Familienangehörigen und Kontrollpersonen zeigen konnten (Übersicht bei [19]).

Die Studien, die eine Korrelation mit Bildgebungsbefunden beschreiben, sollen nun in folgender Reihenfolge dargestellt werden:
  1. 1.

    Studien unter Einschluss von Schizophreniepatienten,

     
  2. 2.

    Studien an einer Personengruppe mit deutlich erhöhtem genetischen Krankheitsrisiko für Schizophrenie und

     
  3. 3.

    Studien an gesunden Probanden ohne ein genetisches erhöhtes Krankheitsrisiko.

     

Ohnishi et al. (2006) untersuchten den Einfluss des Val158Met-Polymorphismus auf strukturelle Veränderungen bei 47 schizophren Erkrankten [19 Val/Val- vs. 28 (homo- oder heterogzygoten) Met-Träger] und 76 gesunden Kontrollprobanden (38 Val/Val-, 38 Met-Träger) aus Japan mithilfe der Tensor-basierten Morphometrie [77].

Zuerst verglichen die Untersucher die Hirnmorphologie von homozygoten Val-Allel-Trägern mit denen von Met-Allel-Trägern. Die Gruppenzuteilung erfolgte dabei nur aufgrund des Genotyps; zwischen Schizophreniepatienten und gesunden Kontrollprobanden wurde nicht unterschieden. Homozygote Val-Allel-Träger zeigten in dieser Analyse Volumenminderungen des linken anterioren cingulären Kortex (ACC) und des rechten Gyrus temporalis medius (MTG). In einer folgenden Analyse verglichen die Autoren diagnosespezifische Hirnstrukturänderungen in der Gruppe der homozygoten Val-Allel-Träger, also gesunde mit erkrankten homozygoten Val-Allel-Trägern. Dabei wiesen an Schizophrenie erkrankte homozygote Val-Allel-Träger gegenüber den gesunden Val/Val-Trägern signifikante Volumenminderungen im linken ACC sowie dem linken Amygdalauncus auf. Da eine Genotyp-Krankheits-Interaktion feststellbar war, wurden nun gruppenintern homozygote Val-Allel-Träger mit Met-Trägern verglichen. Die gesunden homozygoten Val-Allel-Träger wiesen keine Volumenveränderungen gegenüber den gesunden Met-Allel-Trägern auf. Allerdings zeigten sich in der Gruppe der Schizophreniepatienten Volumenreduktionen bei homozygoten Val-Allel-Trägern gegenüber Met-Trägern: Betroffen waren der linke Amygdalauncus, der ACC bilateral, der rechte MTG und der linke Thalamus. Entsprechend postulieren die Autoren einen ursächlichen Zusammenhang zwischen dem Val/Val-Genotyp und schizophrenietypischen strukturellen Anomalien. Als Erklärung der Unterschiede zwischen gesunden und erkrankten homozygoten Val-Allel-Trägern verweisen sie auf mögliche Effekte der antipsychotischen Medikation bei der Patientengruppe (Dauer der Erkrankung bei Met-Allel-Trägern durchschnittlich 18,84 Jahre, bei homozygoten Val-Allel-Trägern 19,86 Jahre). Hier offenbart sich auch die größte methodische Schwäche der Studie: Angesichts der sehr langen durchschnittlichen Erkrankungsdauer müssen nicht nur genotypspezifische Effekte für die gemessenen Unterschiede in Betracht gezogen werden. Neben der von den Autoren postulierten antidopaminergen Wirkung der antipsychotischen Medikation muss auch die in Longitudinalstudien gezeigte zeitliche Dynamik [34] der Strukturanomalien in Betracht gezogen werden. Problematisch erscheint der Verweis der Autoren auf die mögliche Wirkung der antipsychotischen Medikation auch deshalb, da bei Gesunden keine Effekte des Genotyps auf die Hirnstruktur gezeigt werden konnten.

In einer Studie an 52 männlichen und 23 weiblichen Patienten mit nichtaffektiven Psychosen, hauptsächlich schizophrenen und schizophreniformen Störungen, wiesen die Träger des Met-Allels eine signifikante Erweiterung der Seitenventrikel auf [20]. Sonstige Strukturdifferenzen konnten nicht aufgezeigt werden.

Eine weitere Studie beschäftigte sich mit den Auswirkungen des Val158Met-Polymorphismus bei bislang gesunden Personen mit genetisch erhöhtem Risiko zur Entwicklung einer Schizophrenie [62]. Untersucht wurden 78 bisher gesunde Probanden im Alter zwischen 16 und 25 Jahren mit an Schizophrenie erkrankten Verwandten ersten Grades. Bei 11 der in die Studie eingeschlossenen Probanden kam es zur Manifestation einer psychotischen Episode während der sechsmonatigen Studiendauer. Eine strukturelle Analyse mithilfe der Voxel-basierten Morphometrie (VBM; Infobox 1) konnte einen Zusammenhang zwischen einer Val-Homozygotie und einer signifikanten Volumenminderung des rechten und des linken anterioren Gyrus cinguli beschreiben. Ein Vergleich mit einer Normalrisikokohorte fand nicht statt.

Eine Untersuchung an 154 gesunden gemischtgeschlechtlichen Probanden im Alter zwischen 18 und 35 Jahren mithilfe der Voxel-basierten Morphometrie (VBM; [127]) fand für die männlichen Probanden keine genotypabhängigen strukturellen Veränderungen. Allerdings zeigten sich signifikante regionale Volumenunterschiede bei den weiblichen Probanden: Val-Allel-Trägerinnen hatten mit zunehmendem Alter eine regionale Zunahme der grauen und weißen Substanz, während vice versa bei Met-Allel-Trägerinnen mit zunehmendem Lebensalter eine regionale Abnahme festgestellt werden konnte. So wiesen Val-Allel-Trägerinnen vermehrte graue Substanz im rechten Temporallappen, rechten Parietallappen und im rechten Cerebellum auf, die weiße Substanz war in den Frontallappen bilateral positiv mit dem Alter korreliert. Weibliche homozygote Met-Allel-Trägerinnen wiesen demgegenüber eine altersabhängige Verringerung der grauen Substanz im rechten Parietallappen und dem linken Gyrus parahippocampalis sowie der weißen Substanz im rechten Frontallappen, dem linken Gyrus parahippocampalis, dem rechten inferioren Parietallappen und dem linken Corpus callosum auf. Als mögliche Ursache für die ausschließlich bei Frauen feststellbare Genotyp-Struktur-Interaktion vermuten die Autoren den höheren Östrogenspiegel. Tatsächlich konnte tierexperimentell eine positive Korrelation von Serumöstrogen und der dopaminergen Neurotransmission gezeigt werden [87]. Ergänzend konnte die Positronen-Emissions-Tomographie- (PET-)Studie von Munro et al. (2006) gegenüber der männlichen Vergleichsguppe eine erhöhte striatale Dopaminausschüttung bei Frauen zeigen [70].

Taylor et al. fokussierten auf den Temporallappen in einer „region-of-interest“- (ROI-)basierten Auswertung ([106]; Infobox 1). Nach einer Genotypisierung wurden 31 gesunde gemischtgeschlechtliche Probanden mit unterschiedlichem ethnischen Hintergrund und einem Durchschnittsalter von 30,8 Jahren hinsichtlich der Volumina des gesamten Temporallappens sowie der temporalen grauen Substanz, der Amygdala und des Hippocampus untersucht. Außer bei der Amygdala konnten für alle anderen untersuchten Regionen deutlich niedrigere Volumina bei homozygoten Trägern des Val-Allels gegenüber Trägern eines oder zweier Met-Allele festgestellt werden. Angesichts des deutlichen Überwiegens der weiblichen Probanden ([66]; 7% der homozygoten Val-Allel-Träger, 87,5% der Met-Allel-Träger) vermuten die Autoren einen geschlechtsspezifischen Einfluss auf die Ergebnisse. Daneben wirken sich die kleine Gruppengröße und die breite Altersvarianz (18–49 Jahre) negativ auf die Validität aus.

In der Zusammenschau (Tab. 1) bleibt festzuhalten, dass mehrere Studien einen Zusammenhang zwischen Val-Homozygotie und verminderten Volumina von temporalem Kortex [104, 125], anteriorem Cingulum [62, 77], Gyrus parahippocampalis [106, 127] und Amygdala [77, 127] nahe legen. Insbesondere Volumenreduktionen von Strukturen des medialen Temporallappens sind bereits seit Langem als Risikofaktor für eine Vulnerabilität bekannt [47, 91]. Störungen im Hippocampus und Gyrus parahippocampalis, insbesondere Einschränkungen der neuronalen Plastizität, spielen mutmaßlich eine entscheidende Rolle im Krankheitsverlauf der Schizophrenie [52, 117]. Neben intrauteriner bzw. peripartaler Hypoxie [96] scheint eine durch das Val-Allel verminderte dopaminerge Neurotransmission wenigstens aggravierend auf Anomalien der hippocampalen Struktur zu wirken. Insgesamt ist aber bisher eine sehr heterogene Befundlage zu konstatieren. Wie oben erwähnt, legen neuere Untersuchungen nahe, dass die COMT-Aktivität durch weitere Varianten, die sowohl im COMT-Gen selbst [72] als auch in anderen Genen liegen können [75], moduliert werden kann, sodass der Val158Met-Polymorphismus nicht allein für die COMT-Aktivität verantwortlich ist. Dies könnte die Inkonsistenz der Befunde erklären [72].

Neuregulin 1

Das Genprodukt von NRG1 findet sich in vielen Gebieten des sich entwickelnden und des adulten Gehirns, darunter dem Hippocampus, dem Neokortex, dem Cerebellum und einigen subkortikalen Nuklei [50]. Das Gen für NRG1 kodiert für mehrere Isoformen und ist für eine Vielzahl von Aufgaben, u. a. neuronale Migration, Synaptogenese, gliale Differenzierung und Myelinisierung, verantwortlich [10, 85]. Wegen dieser Breite seiner Funktion spielt NRG1 vermutlich eine kritische Schlüsselposition in der intrazellulären Signalkaskade. Es wird angenommen, dass Mutationen im NRG1-Gen zu Funktionsänderungen führen können, die in den vulnerablen Phasen der Embryonalentwicklung die neuronale Entwicklung und die Plastizität stören können und so zur Pathogenese der Schizophrenie entscheidend beitragen [35].

Stefansson et al. waren die Ersten, die eine Assoziation zwischen einem spezifischen NRG1-Haplotyp, d. h. einer spezifischen Abfolge von 5 „single nucleotide polymorphisms“ (SNP; Infobox 1) und 2 Mikrosatelliten im NRG1-Gen und der Schizophrenie in einer isländischen Population berichteten und in einer schottischen Stichprobe replizieren konnten [98]. Dieser sog. isländische Haplotyp (HapICE) konnte durch einige Replikationsstudien bestätigt werden, teilweise wurden auch andere Haplotypen assoziiert gefunden, wobei nicht alle Studien die gleichen SNP untersuchten. Eine Metaanalyse konnte trotz der Heterogenität der Studien die Assoziation der Risikohaplotpyen und auch der Allele bestätigen, wobei diese sich bei Asiaten und Europäern unterscheiden [54]. Alle Untersuchungen zeigten auch Assoziationen mit einem einzelnen in diesem Haplotyp liegenden funktionellen Polymorphismus, dem SNP8NRG243177 [54].

Bislang gibt es erst 2 Untersuchungen, die darauf hindeuten, dass NRG die menschliche Hirnstruktur beeinflusst. McIntosh et al. untersuchten den Einfluss des oben genannten NRG1-Polymorphismus (SNP8NRG243177) auf die weiße Substanz im Zentralnervensystem (ZNS) an 78 gesunden, gemischtgeschlechtlichen Probanden [63]. In den T1-gewichteten Aufnahmen zeigte sich eine genotypabhängige Abnahme der weißen Substanz in der rechten anterioren Capsula interna. Eine „diffusion-tensor-imaging“- (DTI-)basierte bilaterale Analyse (Infobox 1) der Capsula interna zeigte eine signifikante Volumenminderung für homozygote Risikogenträger gegenüber homozygoten Wildtypträgern. Hinsichtlich der nachgewiesenen Rolle von NRG1 bei der Aussprossung thalamokortikaler Axone im Mausmodell argumentieren die Autoren, dass sich eine analoge Funktion beim Menschen anhand der Daten annehmen lässt [57].

Die Sonderform der kindlichen Schizophrenie, für deren Diagnosestellung sich die Symptome mit dem 12. Lebensjahr manifestieren müssen, tritt selten auf [94]. In ihrer 2007 publizierten Arbeit untersuchten Addington et al. [1] die Hirnentwicklungstrajektorien bei kindlicher Schizophrenie und verglichen diese mit einer gesunden Kontrollgruppe ab dem 8. Lebensjahr. Für die genetische Untersuchung deckten sie das NRG1-Gen mit 56 Markern ab und identifizierten Assoziationen mit mehreren Markern, darunter auch mit solchen des isländischen Haplotyps, allerdings nicht mit dem oben beschriebenen SNP8NRG243177. Der stärkste und konsistenteste Assoziationsbefund wurde mit dem 274-bp-Allel des in diesem Haplotyp gelegenen Mikrosatellitten 420M9-1395 gefunden. Dabei wiesen die Träger des Risikoallels eine signifikante Erhöhung der grauen und der weißen Substanz im gesamten Gehirn auf. Dieser Effekt war für Patienten deutlich stärker ausgeprägt als für gesunde Risiko-Allel-Träger. Im Verlauf zeigte sich sowohl bei gesunden wie bei erkrankten Risiko-Allel-Trägern ein deutlich rascherer Volumenverlust an grauer Hirnsubstanz als bei Gesunden bzw. Patienten ohne Risikoallel. Insbesondere die unterschiedliche Hirnvolumenentwicklung in Abhängigkeit vom Genotyp bei den Gesunden ist bemerkenswert. Diese könnte Hinweise dafür liefern, dass der Risikostatus zu Hirnreifungsstörungen führt, die die Verarbeitung von Umweltfaktoren im frühen Erwachsenenalter beeinträchtigt. Entsprechend erhöhter Stress wiederum würde den Ausbruch einer Schizophrenie begünstigen. Es wäre so eine Parallele zwischen progredienten Volumenänderungen bei Patienten mit Schizophrenie [34] oder Prodromalpatienten [82] und Gesunden vorhanden.

Disrupted-in-schizophrenia 1

Assoziationsuntersuchungen an einer schottischen Familie mit gehäuftem Auftreten von Schizophrenie erbrachten Hinweise auf eine Translokation des chromosomalen Abschnitts 1q42.1 [95]. Entsprechend konnten 2 Gene in diesem Bereich identifiziert werden, die aufgrund der initialen Beobachtung DISC1 und 2 benannt wurden. Während DISC2 die Genexpression von DISC1 indirekt beeinflussen kann, bedarf die Funktionalität von DISC1 noch weiterer Charakterisierung. Es wird angenommen, dass DISC1 als synaptisches Protein fungiert [12].

Tierexperimentell konnte eine wichtige Rolle von DISC1 bei der Reifung von Neuronen im Hippocampus nachgewiesen werden. Wird die Expression von DISC1 experimentell unterdrückt, steigert sich die Geschwindigkeit der neuronalen Reifung und Integration in den hippocampalen Neuronenverbund. Eine Übererregbarkeit und Fehlentwicklungen der dendritischen Verschaltung sind die Folge [22].

Bisher untersuchte nur eine Arbeitsgruppe den Einfluss von DISC1-Polymorphismen auf die hippocampale Formation [11]. Untersucht wurde im Rahmen einer ROI-basierten VBM-Analyse der Hippocampus von 157 gesunden Probanden. Das Gen wurde mit 12 Markern abgedeckt. Hierbei zeigte auch nach Korrektur für multiples Testen ein 3-Marker-Haplotyp eine signifikante Assoziation mit der Erkrankung. Der Ser704Cys-Polymorphismus, einer dieser 3 Marker, der an Position 704 zu einem Einbau von Cystein statt Serin führt, wies eine Korrelation mit einer Verminderung des Volumens der grauen hippocampalen Substanz auf. Allerdings muss trotz ausreichender Anzahl von Probanden auch in dieser Untersuchung ein deutliches Ungleichgewicht zwischen den einzelnen Genotypen festgestellt werden: So waren 86 homozygote Risikovariantenträger, aber nur 10 homozygote Wildtypträger untersucht worden.

Brain-derived neurotrophic factor

Auch der BDNF spielt eine wichtige Rolle bei der Formation des Hippocampus und der Regulation der synaptischen Plastizität [76, 99].

Auch beim Menschen konnte ein Zusammenhang zwischen dem BDNF-Risiko (Val66Met-Polymorphismus) und Volumenveränderungen nachgewiesen werden. Dabei zeigte sich ein vermindertes Hippocampusvolumen bei homozygoten Val-Allel-Trägern; gesunde homozygote Val-Allel-Träger hatten, wie zu erwarten, ein größeres Hippocampusvolumen als Erkrankte [102]. Die geringe Gruppengröße (nur 19 Schizophrene, darunter 5 Frauen und nur 25 Kontrollen, davon 15 Frauen) muss aber auch hier relativierend angeführt werden.

Interleukin-1 und Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist

Eine der wesentlichen Funktionen von Interleukin-1 ist eine Induktion des Wachstums der Astroglia und damit der Hirnreifung [73]. Die Interleukin-1-Familie, die die Isoformen Interleukin-1α und -1β, sowie Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist beinhaltet, ist mit der Schizophrenie assoziiert [74].

Da bei Schizophreniepatienten erhöhte Interleukin-1β-Spiegel im Serum gemessen wurden und die Spiegelhöhe wenigstens teilweise genetisch determiniert ist [43, 44], gilt Interleukin-1β als Kandidatengen [33, 44, 49, 93, 115, 125]. Eine deutsche Arbeitsgruppe untersuchte den Einfluss des C511T-Polymorphismus, wobei das T-Allel mit erhöhter Interleukin-1β-Expression einhergeht [64]. Es wurden 44 medizierte männliche Patienten mit Schizophrenie und 48 männliche Kontrollen untersucht. Während keine Assoziation mit der Erkrankung gefunden werden konnte, zeigten in der Patientengruppe sowohl die homozygoten als auch die heterozygoten A-Allel-Träger bifrontaltemporale Volumenreduktionen der grauen und weißen Substanz. Kein Einfluss zeigte sich bei den gesunden Kontrollen. Die Erkrankungsdauer der Patienten lag zwischen 6 Monaten und 25 Jahren. Als entsprechend ausgeprägt müssen möglicherweise verlaufsbedingte Atrophien angesehen werden.

Bei einer Untersuchung von 25 schizophren Erkrankten und 45 Kontrollpersonen durch Papiol et al. (2005) wurde ein „Repeat“-Polymorphismus im Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist-Gen untersucht. Bei den an Schizophrenie erkrankten Probanden zeigte sich bei VNTR-2*-Allel-Trägern eine signifikante Erweiterung sowohl des linken und auch des rechten Seitenventrikels. Kein Einfluss fand sich auf das hippocampale Volumen [80].

Regulator of G-protein signaling 4

Die RGS-Familie spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation der postsynaptischen Signalübertragung insbesondere der Botenstoffe Dopamin, Serotonin und Noradrenalin. Als Gegenspieler der an der Signalübertragung beteiligten G-Proteine führt RGS zu einer Beendigung der dopaminergen Signaltransduktion [107, 112, 113, 114].

Prasad et al. untersuchten die Auswirkung von Genvarianten im RGS4-Gen auf das Volumen der grauen Substanz des dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC; [84]). In einer Gruppe von 30 schizophrenen bzw. schizoaffektiv Erkrankten und 25 Kontrollpersonen untersuchten sie 13 Einzelmarker, von denen sie 4 im starken Kopplungsungleichgewicht liegende Marker mit der Erkrankung assoziiert fanden. Zwei dieser 4 Marker waren bei der Patientengruppe mit einer deutlichen Reduktion der grauen Substanz des DLPFC assoziiert. Dabei war jeweils eine annähernd lineare Verminderung des Volumens bei Hetero- bzw. Homozygotie feststellbar. Bei Gesunden zeigten sich allerdings keine Volumenveränderungen [84].

Plexin B3

Plexine sind eine Gruppe von Transmembranrezeptoren für Semaphorine und damit in Wachstums- sowie Aussprossungsprozesse von Axone involviert [104]. Rujescu et al. (2007) konnten an männlichen Probanden zeigen, dass Träger des sogenannten Haplotyps A über ein deutlich höheres Volumen weißer Substanz verfügten und bei Tests der verbalen Leistungsfähigkeit deutlich besser abschnitten als Träger anderer Haplotypen [86]. Dies galt sowohl für gesunde Probanden als auch für schizophrene Patienten. Allerdings zeigten Variationen des Genotyps keine diagnosespezifischen Einflüsse.

Tab. 1

Genpolymorphismen und deren Korrelation mit strukturellen zerebralen Anomalien

Suszeptibilitätsgen

Veränderte Hirnregion

Publikationen

Gesunde Genträgern

Patienten mit Schizophrenie

Catechyl-O-Methyltransferase (COMT)

Linker ACC, rechter MTG

Zusätzlich verändert: linker ACC, linker parahippocampaler Gyrus, linker Amygdalauncus

Ohnishi et al. 2006 [77]

Bei Männern keine Veränderung, bei Frauen altersabhängige Zunahme von GM im rechten Temporallappen, rechten Parietallappen, rechten Cerebellum, Zunahme WM im Frontallappen

Nicht untersucht

Zinkstok et al. 2007 [127]

“High risk population”: rechtes und linkes anteriores Cingulum

Nicht untersucht

McIntosh et al. 2007 [62]

Temporallappen, temporale GM, Hippocampus

Nicht untersucht

Taylor et al. 2007 [106]

Nicht untersucht

Erweiterung der Seitenventrikel

Crespo-Facorro et al. 2007 [20]

Disrupted-in-schizophrenia (DISC) 1

Graue hippocampale Substanz

Nicht untersucht

Callicott et al. 2005 [11]

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)

Graue hippocampale Substanz

Graue hippocampale Substanz (verstärkter Effekt)

Szeszko et al. 2005 [102]

Interleukin-1

Kein Effekt

Reduktion der grauen und weißen Substanz frontotemporal beidseits

Meisenzahl et al. 2001 [64]

Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist

Kein Effekt

Erweiterung der Seitenventrikel

Papiol et al. 2005 [80]

Regulator of G-protein signaling (RGS) 4

DLPFC

Verstärkte Verminderung des DLPFC

Prasad et al. 2005 [84]

Plexin B3

Verringertes Volumen der weißen Substanz

Verringertes Volumen der weißen Substanz

Rujescu et al. 2006 [86]

Neuregulin (NRG) 1

Volumenminderung Capsula interna

Nicht untersucht

McIntosh et al. 2007 [63]

Vermehrte graue und weiße Hirnsubstanz, rascherer Abbau im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe

Stärker ausgeprägte Effekte bei kindlicher Schizophrenie

Addington et al. 2007 [1]

ACC anteriorer cingulärer Kortex, DLPFC dorsolateraler präfrontalen Kortex, GM grey matter/graue Substanz, MTG Gyrus temporalis medianus, WM white matter/weiße Substanz.

Diskussion

Hirnmorphologische Veränderungen bei schizophrenen Patienten konnten in zahlreichen Studien nachgewiesen werden [91]. Allerdings ist ihre Ätiologie nur unvollständig geklärt. Neben genetischen Einflüssen werden u. a. hypoxische Hirnschädigungen [94] und medikamenteninduzierte Effekte [88, 89, 91] diskutiert. Für verschiedene Schizophreniesuszeptibilitätsgene konnten Korrelationen zwischen Varianten in Risikogenen und entsprechenden strukturellen Veränderungen gefunden werden (Tab. 1). Diese Untersuchungen sind allerdings erst als der Beginn eines neuartigen Endophänotyp-Genotyp-Untersuchungsansatzes zu sehen.

In Kürze wird, u. a. durch die Ergebnisse der genomweiten Assoziationsuntersuchungen, eine Vielzahl weiterer Suszeptibilitätsgene zur Verfügung stehen. Der adäquate Umgang hiermit erfordert den Einsatz homogenerer Methoden der hirnmorphologischen Untersuchung, den Einschluss größerer sowie homogenerer Patienten- und Kontrollgruppen sowie innovativer biometrischer Methoden, um Gen-Gen-Interaktionen identifizieren zu können.

Die Schwächen dieses bislang unsystematisch angewandten Untersuchungsansatzes können beispielhaft an den Untersuchungen zum COMT-Gen verdeutlicht werden: Die Heterogenität der untersuchten Gruppenzusammensetzungen sowie der angewandten Methoden spiegelt sich in den heterogenen Resultaten wider. Allerdings scheinen die Befunde für einige Hirnregionen – hier temporaler Kortex [106, 127], ACC [62, 77, 127], Gyrus parahippocampalis [106, 127] und Amygdala [77, 127] – gut reproduzierbar. Dies macht insofern berechtigte Hoffnung auf eine valide Identifizierung krankheitsrelevanter Gen-Struktur-Interaktionen, als dies gerade die Regionen sind, die in Metaananalysen von magnetresonanztomographischen Daten zu strukturellen Auffälligkeiten bei Schizophrenie die konsistentesten Veränderungen zwischen Patienten und Gesunden zeigten [1, 4, 6, 18, 27, 28, 32, 91]. Bezüglich der Heterogenität der Patientengruppen scheint neben einer Homogenisierung bezüglich Krankheitsdauer, medikamentöser Behandlung, Krankheitsverlauf, familiärer Krankheitsbelastung auch das Geschlecht eine wesentliche Rolle zu spielen, insbesondere hinsichtlich des wiederholt beschriebenen Zusammenhangs von Östrogenlevel und dopaminerger Neurotransmission.

Auch ist die Frage hinsichtlich Spezifität und Sensitivität der verwendeten Bildauswertemethoden noch weitgehend offen. Diese Feststellung ist insbesondere deshalb von Bedeutung, da nur 2 der hier zitierten Arbeiten mit einer identischen Methode der Bildauswertung durchgeführt wurden.

Methodisch als problematisch anzusehen ist auch die meist recht geringe Anzahl der untersuchten Probanden. Insbesondere im Hinblick auf die Vielzahl an Testungen, die durch die große Anzahl möglicher genetischer Marker und untersuchter Gehirnregionen bedingt sind, werden zukünftig mehrfache Replikationsuntersuchungen zum Standard werden. Allerdings scheinen falsch-positive Ergebnisse im Sinne eines Typ-I-Fehlers deutlich weniger als 5% der Resultate zu beeinflussen [66].

Wie zu erwarten, tragen die jeweiligen Polymorphismen nur einen kleinen Effekt zu den Veränderungen bei; dies deckt sich mit der Annahme eines polygenen Erbgangs. Dass die Korrelationen auch teilweise bei Gesunden gefunden wurden, ist mit dem Kontinuumsmodell der Schizophrenie vereinbar. Allerdings ist die ätiologische Bedeutung des hier beschriebenen Gen-Struktur-Zusammenhangs für die Schizophrenie gegenwärtig noch nicht beantwortbar. So konnte etwa bei dem hier besprochenen COMT-Polymorphismus zwar eine Assoziation mit einer schlechteren Leistung des Arbeitsgedächtnisses und der Exekutivfunktionen gezeigt werden [24, 117], nicht aber mit der Schizophrenie selbst [105]. Es ist somit möglich, dass die mit dem Val-COMT-Polymorphismus beschriebenen Hirnstrukturanomalien nicht mit der Störung selbst assoziiert sind, sondern vielmehr pathoplastischer Natur sind und somit eher den Krankheitsverlauf modifizieren als bedingen. Auch die bei einer Plexin-B3-Variante beschriebene Volumenzunahme der weißen Substanz ist nicht diagnosespezifisch und scheint nur allgemein den Krankheitsverlauf über eine Modulation der sprachlichen Fähigkeiten zu beeinflussen [86]. Entsprechend bleibt also abzuwarten, inwieweit der hier vorgestellte Untersuchungsansatz auch Aussagen zur Ätiologie schizophrener Störungen liefern kann. Zukünftig wird auch die „Umgebung“, in der Genvarianten ihre Wirkungen entfalten, berücksichtigt werden. Bei einem schizophren Erkrankten beispielsweise liegen in der Regel anzahlmäßig mehr Risikogenvarianten vor als bei Gesunden. In welchem Ausmaß die Wirkung einer einzelnen Variante von epistatischen Effekten beeinflusst wird, ist bislang noch kaum erforscht. Dies bedeutet, dass eine einzelne Variante bei einem Gesunden, einem genetischen Risikoträger und einem Erkrankten unterschiedliche Wirkung haben könnte. Erschwert wird die Erforschung dieser Effekte auch noch durch den Einflus von Umweltfaktoren (z. B. Medikation, fortschreitende Krankheit, soziale Faktoren etc.).

Trotz dieser Schwierigkeiten bleibt festzuhalten, dass der hier beschriebene Untersuchungsansatz, Korrelation von Schizophreniesuszeptibilitätsgenen mit zerebralen Strukturanomalien zu identifizieren, aus der zukünftigen Erforschung der Pathophysiologie schizophrener Erkrankungen nicht wegzudenken sein wird. Die oben aufgezeigten Studien sind nur ein erster Schritt in diese Richtung der sich immer komplexer gestaltenden Genotyp-Phänotyp-Untersuchungen. Morphologische Veränderungen stellen hierbei einen wichtigen intermediären Phänotyp dar. Wichtig in diesem Kontext sind an diesem Themenkomplex anschließende Arbeiten, etwa mithilfe der funktionellen Bildgebung oder histopathologischer Methoden, die auf ein umfassenderes Verständnis für die Pathogenese der Schizophrenie hoffen lassen.

Fazit für die Praxis

Durch ein besseres Verständnis der Grundlagen schizophrener Störungenen sind wesentliche Innovationen für Therapie und Prophylaxe zu erwarten. Auch wenn bislang weder die genetische noch die bildgebende Forschung für den einzelnen schizophren Erkrankten einen Fortschritt in der individuellen Behandlung gebracht haben und wir entgegen aller Hoffnung nicht mit Sicherheit davon ausgehen können, dass dies in den nächsten Jahren geschieht, sind die Auswirkungen dieser Forschung für die Ärzte und die Patienten dennoch bahnbrechend. Wir wissen nun mit Sicherheit, dass die Schizophrenie weder allein durch eine schizophrenogene Mutter noch durch ein einzelnes Schizophreniegen hervorgerufen wird. Noch vor wenigen Jahren bekämpften sich hier die wissenschaftlichen Lager – nicht zum Nutzen der Patienten. Wir wissen demnach, dass die Erkrankung durch eine Wechselwirkung zwischen Genen und Umwelteinflüssen bedingt ist, und somit ärztliches Handeln positiven Einfluss haben kann [65]. Weiterhin haben die vorliegenden Forschungsergebnisse eindeutig belegt, dass eine klare und eindeutige Abgrenzung psychischer Erkrankungen voneinander, wie es bislang die diagnostischen Manuale vorgaben, nicht biologisch begründbar ist. Diese wissenschaftlichen Erkenntnisse, auch wenn sie für den Kliniker in der Praxis schon lange ersichtlich waren, haben weitreichende Auswirkungen z. B. bei der Bewertung von Medikamentenstudien. Die heute zur Verfügung stehenden genetischen und bildgebenden Technologien erlauben erstmals direkte Untersuchungen zwischen der hirnmorphologischen und der genetischen Ebene. Die hier beschriebenen Untersuchungen sind wie immer erst ein Anfang, ein Anfang eines neuartigen Untersuchungsansatzes, der sich weiter entwickeln wird und unser Verständnis der Ätiologie der Schizophrenie weiter vorantreiben wird.

Infobox 1

Methoden

„Diffusion tensor imaging“

Aufgrund ihrer Temperatur vollziehen Moleküle spontane unzielgerichtete Bewegungen (Brownsche Molekulabewegung). Die Diffusion-tensor-imaging- (DTI-)Technik macht sich zunutze, dass die Brownsche Molekularbewegung von Wasser durch magnetische Impulse in sog. diffusionsgewichteten Magnetresonanztomographie- (MRT-)Sequenzen dargestellt werden kann. Ist die Beweglichkeit der Moleküle nicht eingeschränkt, spricht man von einer isotropen Bewegung. Im Hirngewebe wird die Beweglichkeit der Moleküle etwa durch Faserbahnen eingeschränkt (Anisotropie). Durch Feststellung dieser Bewegungseinschränkung können Aussagen über Lage und Dichte langer Faserbündel (und damit über die anatomische Konnektivität, z. B. Fasciculus uncinatus) getroffen werden.

„Region of interest“

Im Gegensatz zu den „Whole-brain“-Analysen, bei denen das Gesamtvolumen des Gehirns Gegenstand der Auswertung ist, liegt den „region-of-interest- (ROI-)basierten Analysen ein vorher definiertes Gebiet des Gehirns (z. B. Amygdala, Hippocampus etc.) zugrunde. Diese Methode ist sensitiver für lokale Volumenänderungen als Whole-brain-Analysen.

Single nucleotide polymorphism (Synonom: biallelischer Marker)

Single nucleotide polymorphism (SNP) beschreiben die Variation eines Nukleotids in der DNA-Sequenz. Single nucleotide polymorphisms sind die bislang am besten untersuchten genetischen Variationen, die sowohl in kodierenden als auch nichtkodierenden Bereichen des Genoms vorkommen.

Tensor-basierte Morphometrie

Um regionale Volumenunterschiede zwischen einzelnen Probandengehirnen erfassen zu können, wird bei der Tensor-basierten Morphometrie (TBM) jedes der zu untersuchenden Gehirne mit einem Referenzgehirn verglichen. Dabei wird das Probandengehirn so deformiert, dass es dem Referenzgehirn möglichst ähnelt. Der Prozess der Deformation wird durch ein sog. Tensorenfeld gemessen, das das Ausmaß der Verformung für jedes Hirnareal abbildet. Durch statistische Analyse der Tensorenfelder können nun lokale Gruppenunterschiede erfasst werden.

Voxel-basierte Morphometrie

Zur Erfassung regionaler Strukturunterschiede im menschlichen Gehirn wird bei der Voxel-basierten Morphometrie (VBM) das gesamte Hirnvolumen nach Erfassung durch magnetresonanztomographische Aufnahmen auf der Ebene einzelner Voxel (Bildpunkte) auf Anteile von grauer und weißer Substanz bzw. Knochen oder Liquor überprüft. Durch Korrektur von Ausrichtung und Größe der einzelnen Probandengehirne werden alle Hirne in einem einheitlichen Koordinatensystem erfasst und können so auf regionale Unterschiede analysiert werden. Die anschließende Unterteilung in Abschnitte ergibt parametrische Karten mit korrespondierenden Anteilen von grauer und weißer Substanz bzw. Knochen und Liquor. Die Karten werden in jedem Voxel statistisch analysiert. Unterschiede in der Hirnstruktur zwischen Gruppen (z. B. Patienten vs. Gesunde), insbesondere lokale Volumenunterschiede, können so statistisch erfasst werden.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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