Der Nervenarzt

, Volume 78, Issue 2, pp 202–205

N-Acetyl-L-Cystein bei bakterieller Meningitis

Eine zukünftige adjuvante Therapieoption?

Authors

  • M. Klein
    • Neurologische Klinik und Poliklinik, Klinikum GroßhadernLMU München
  • U. Koedel
    • Neurologische Klinik und Poliklinik, Klinikum GroßhadernLMU München
    • Neurologische Klinik und Poliklinik, Klinikum GroßhadernLMU München
Aktuelles

DOI: 10.1007/s00115-006-2232-6

Cite this article as:
Klein, M., Koedel, U. & Pfister, H. Nervenarzt (2007) 78: 202. doi:10.1007/s00115-006-2232-6
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Zusammenfassung

Trotz antibiotischer Behandlung und adjuvanter Therapie mit Dexamethason bleiben Letalität und Morbidität der bakteriellen Meningitis unakzeptabel hoch. Die häufigen intrakraniellen Komplikationen bei bakterieller Meningitis werden vor allem durch die Freisetzung von reaktiven Stickstoff- und Sauerstoffmolekülen hervorgerufen. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Prognose der bakteriellen Meningitis durch adjuvante Therapie mit Antioxidanzien deutlich verbessert werden kann. Vor allem mit adjuvanter Gabe von N-Acetyl-L-Cystein (NAC) konnten von unterschiedlichen Arbeitsgruppen nur positive Effekte beobachtet werden. Da NAC bereits in hohen Dosen bei anderen Erkrankungen im klinischen Alltag verwendet wird, besteht die begründete Hoffnung, dass eine adjuvante Therapie mit NAC die Prognose der bakteriellen Meningitis verbessern könnte.

Schlüsselwörter

Adjuvante TherpieN-Acetyl-L-CysteinBakterielle MeningitisOxidative SchädigungStreptococcus pneumoniae

N-acetyl-L-cysteine as a therapeutic option in bacterial meningitis

Summary

Despite antibiotic therapy, supportive intensive care, and adjunctive treatment with dexamethasone, the mortality and morbidity remain high in patients with bacterial meningitis. The intracranial complications that mainly contribute to the poor outcome are in part a result of the production of reactive oxygen and nitrogen species. Experimental studies have shown that the prognosis for bacterial meningitis can be improved by the administration of antioxidants. Especially adjunctive therapy with N-acetyl-L-cystein (NAC) was shown to have mainly positive effects. Since NAC is already in clinical use in high doses for treating other diseases (e.g., acetaminophen intoxication) and only minor side effects have been observed, there is justified hope that adjunctive therapy with NAC could improve the prognosis of patients with bacterial meningitis.

Keywords

Adjunctive therapyBacterial meningitisN-acetyl-L-cysteineOxidative stressStreptococcus pneumoniae

Trotz gezielter antibiotischer Therapie und intensivmedizinischer Betreuung versterben ca. 15% aller Erwachsenen mit bakterieller Meningitis [3]. Am schlechtesten ist die Prognose bei Patienten mit Pneumokokkenmeningitis, hier liegt die Letalität bei 15–35% [6, 21]. Ein Grund ist das häufige Auftreten neurologischer Komplikationen wie Hydrozephalus, Hirnödem, zerebrale Vaskulitiden oder Sinus- und Venenthrombosen. Zudem leiden 30–50% der überlebenden Patienten mit Pneumokokkenmeningitis unter Langzeitdefiziten, die eine Rückkehr in Ausbildung oder Beruf deutlich erschweren [6].

Adjuvante Therapie mit Dexamethason

Der entscheidende Pfeiler einer erfolgreichen Behandlung von Patienten mit bakterieller Meningitis ist eine gezielte Therapie mit Antibiotika. Die erste Gabe sollte so früh wie möglich erfolgen, nachdem Blutkulturen angelegt und Liquor gewonnen wurde. In Regionen mit einem niedrigen Anteil Penicillin-resistenter Pneumokokken wird bei Erwachsenen mit Verdacht auf ambulant erworbene bakterielle Meningitis mit einer empirischen Therapie aus Ceftriaxon (2×2g/Tag) und Ampicillin (6×2g/Tag) i.v. begonnen, bis die Therapie nach Erregerdiagnostik gezielt angeglichen werden kann [16]. Zusätzlich wird aufgrund der Ergebnisse einer großen prospektiven Studie und einer Metaanalyse bei Erwachsenen eine adjuvante Therapie mit Dexamethason (4×10 mg/Tag für 4 Tage) empfohlen [3, 20]. Vor allem konnte die Letalität in den Studien durch Dexamethason signifikant gesenkt werden. Allerdings konnte in den bisherigen Untersuchungen ein günstiger Effekt nur dann erzielt werden, wenn Dexamethason vor oder mit der ersten Antibiotikagabe verabreicht wurde. Dies ist im klinischen Alltag häufig ein Problem, da viele Patienten bereits antibiotisch anbehandelt sind, bevor sie neurologisch betreut werden.

In der Subgruppenanalyse der Studie wurde außerdem deutlich, dass Dexamethason nur bei Patienten mit Pneumokokkenmeningitis die Prognose (Glasgow Outcome Scale) verbesserte und die Letalität reduzierte [3]. Bei Patienten mit Meningokokkenmeningitis konnte kein Nutzen für Dexamethason gezeigt werden. Zudem schien der beobachtete Effekt hauptsächlich die Folge einer Reduktion von systemischen Komplikationen zu sein [19]. Gerade bei jungen Patienten sind aber vor allem die neurologischen Komplikationen Haupttodesursache [21]. Diese Probleme zeigen, dass trotz der Prognoseverbesserung durch Dexamethason dringend zusätzliche neue Therapieoptionen für die Behandlung bakterieller Meningitiden notwendig sind.

Oxidative Schädigung bei bakterieller Meningitis

Intrakranielle Komplikationen bei bakterieller Meningitis entstehen zu einem großen Teil als „Kollateralschaden“, der durch die zerebrale Immunantwort ausgelöst wird. Die Bakterien werden über so genannte Pathogenerkennungsrezeptoren durch immunkompetente Zellen erkannt, Zytokine werden ausgeschüttet und Leukozyten werden angelockt [11]. Es kommt zu einer Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB [13], einer Transkription und Aktivierung von Stickstoffmonoxyd-Synthasen (NOS) und einer Produktion von Stickstoffmonoxyd (NO) und Superoxydanion (O2-) [22]. Wenn Stickstoffmonoxyd in großen Mengen produziert wird, kann es mit O2- zu Peroxynitrit (ONOO-) reagieren [18].

Peroxynitrit konnte intrazerebral sowohl beim Menschen mit bakterieller Meningitis [7] als auch im Tiermodell der Pneumokokkenmeningitis nachgewiesen werden [4, 5]. Aufgrund seines stark oxidativen Potenzials kann ONOO- strukturelle und konsekutiv funktionelle Veränderungen diverser körpereigener Moleküle, wie z. B. Lipide, Enzyme und DNA, verursachen, was letztendlich zur Zell- und Gewebeschädigung führen kann [18]. Wie in verschiedenen Tiermodellen der Pneumokokkenmeningitis gezeigt werden konnte, kommt es in Folge zur Entstehung von neurologischen Komplikationen (Abb. 1): Die Blut-Hirn-Schranke wird zerstört, es kommt zum Hirnödem und Hydrozephalus, vaskuläre Veränderungen mit Ischämien und Thrombosen treten auf und Neurone werden geschädigt [14]. Zudem werden im Innenohr die Blut-Labyrinth-Schranke gestört, Haarzellen angegriffen und Neurone im Ganglion spirale nehmen Schaden: Es kommt zum Hörverlust [9].

Abb. 1

Durch die Produktion von Superoxidanion (O2-) und Stickstoffmonoxyd (NO) entsteht bei der bakteriellen Meningitis Peroxynitrit (ONOO-). Peroxynitrit führt durch seine reaktiven Eigenschaften über verschiedene molekulare Veränderungen zu proinflammatorischen Wirkungen mit Leukozytenimmigration, zur Schädigung der Blut-Hirn-Schranke und Hirnödem, zu vaskulären Komplikationen mit Vasospasmen und Blutungen, zu neuronalem Zelluntergang und zu kochleären Schäden und Hörverlust

N-Acetyl-L-Cystein: eine mögliche zusätzliche Therapieoption?

Die zentrale pathophysiologische Rolle von ONOO- deutet auf den möglichen Nutzen einer adjuvanten antioxidativen Therapie hin. Tierexperimentell wurden infolgedessen eine Reihe antioxidativer Substanzen zur adjuvanten Therapie getestet. Dabei konnte N-Acetyl-L-Cystein (NAC) als viel versprechendes Medikament identifiziert werden [15]. Im Ratten-Modell der Pneumokokkenmeningitis reduzierte NAC das Hirnödem, den erhöhten intrakraniellen Druck und die Liquorpleozytose [12] und führte zu einer Senkung der Letalität und einer Reduktion des kortikalen Schadens [1, 2]. Zudem konnte durch den adjuvanten Einsatz von NAC der meningitisassoziierte Hörschaden und dessen morphologische Korrelate (Blut-Labyrinth-Schrankenstörung, Labyrinthitis ossificans und Neuronenverlust im Ganglion spirale) signifikant verringert werden [10].

NAC unterstützt durch mehrere Mechanismen die endogene antioxidative Abwehr: Es erhöht zum einen die intrazellulären Glutathionspiegel, zum anderen hat es direkt antioxidative Eigenschaften [8]. Diese Eigenschaften erklären die beobachtete protektive Wirkung von NAC in Kombination mit Antibiotika bei der bakteriellen Meningitis. Nach antibiotischer Therapie kommt es nämlich zu einem kurzzeitigen massiven Aufflammen der Entzündungsreaktion mit starker Produktion von Radikalen (so genannter „inflammatory burst“), die durch NAC detoxifiziert werden können. In der klinischen Routine wird NAC bereits seit vielen Jahren beispielsweise bei Paracetamol-Intoxikationen in hoher Dosierung (insgesamt 300 mg/kg i.v. in 24 h) eingesetzt [17]. Das Nebenwirkungsspektrum ist gering, lediglich allergische Reaktionen werden in seltenen Fällen beobachtet [8].

Eine adjuvante Therapie mit NAC könnte infolgedessen das bisherige Therapieregime (empirische Antibiotikatherapie plus Dexamethason) ergänzen. Zudem könnten auch Patienten adjuvant mit NAC behandelt werden, die aufgrund einer bereits begonnenen antibiotischen Therapie kein Dexamethason erhalten. Allerdings fehlen für eine klinische Anwendung von NAC noch experimentelle, kliniknahe Studien zur Erfassung des therapeutischen Fensters nach Beginn einer antibiotischen Therapie.

Fazit

Zusammengefasst besteht aufgrund der eindrücklichen tierexperimentellen Daten und der klinischen Erfahrung mit NAC die begründete Hoffnung, dass der Einsatz von NAC zur adjuvanten Therapie bei Patienten mit bakterieller Meningitis zu einem Rückgang der intrakraniellen Komplikationen und des Hörschadens führen könnte

Danksagung

Die Autoren bedanken sich bei der Deutschen Forschungsgemeinschaft DFG (PF 246/6–2 (HWP) und SFB576/A5 (UK)), der Friedrich-Baur-Stiftung (MK), der Else-Kroener-Fresenius-Stiftung (MK und UK) und der Meningitis Research Foundation (MK) für die finanzielle Unterstützung.

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