Der Nervenarzt

, Volume 78, Issue 1, pp 21–30

Schlafstörungen bei Depression

Behandlungsmöglichkeiten

Authors

  • C. Zimmermann
    • Nervenärztliche Praxis
    • Fachbereich NordBezirkskrankenhaus Haar
Übersichten

DOI: 10.1007/s00115-006-2111-1

Cite this article as:
Zimmermann, C. & Pfeiffer, H. Nervenarzt (2007) 78: 21. doi:10.1007/s00115-006-2111-1

Zusammenfassung

Schlafstörungen sind eines der häufigsten Symptome während einer Depression. Sie stellen Risikofaktor, Prädiktor und Symptom depressiver Episoden dar. Die erfolgreiche Therapie von Schlafstörungen bei schwer kranken depressiven Patienten ist häufig ein eigenständiges Problem. Daten systematischer Studien, klare Leitlinien und Therapieempfehlungen existieren bisher nicht, der Einsatz von Schlafmitteln wird durch die klinische Erfahrung und willkürliche Behandlungsgewohnheiten bestimmt. Der Artikel setzt sich mit den Schwierigkeiten einer sinnvollen Therapie von Dyssomnien bei depressiven Patienten auseinander. Vorrangig bei der Therapie sollte neben der medikamentösen Behandlung die Beachtung schlafhygienischer Grundsätze sein. Pharmakologisch ist der Einsatz sedierender Antidepressiva, die kurzfristige Kombination mit einem Benzo- bzw. Nonbenzodiazepin bzw. die langfristige Kombination mit einem niederpotenten Neuroleptikum sinnvoll. Kombiniert werden kann darüber hinaus mit einem atypisch sedierenden Neuroleptikum oder niedrig dosierten trizyklischen Antidepressivum. Primär serotonerg oder noradrenerg wirkende Substanzen haben bez. der Schlafstörungen eher ungünstige REM-Schlaf-unterdrückende Eigenschaften. GABAerge, antihistaminerge und anticholinerge Wirkungsweisen gelten dagegen als schlaffördernd. Halbwertszeit, pharmakodynamische und pharmakokinetische Wirkungen und Wechselwirkungen sowie der Einfluss auf Reaktionsfähigkeit und subjektives Befinden müssen ebenfalls bei der Wahl eines Schlafmittels beachtet werden.

Schlüsselwörter

SchlafstörungenDepressionAntidepressivaBenzodiazepineNonbenzodiazepineNeuroleptika

Sleep disorders in depression

Suggestions for a therapeutic approach

Summary

Sleep disorder is one of the major symptoms in depression. It can be a risk factor, predictor, or symptom of depressive episodes. Successful therapy of sleep disorder in severely depressed patients can be a problem of its own. So far, there are few data from systematic studies. Definite treatment recommendations and strategies do not exist. The use of sleeping aids is mainly based on clinical experience and arbitrary treatment preferences. This article tries to summarize the difficulties of a rational therapeutic approach to dyssomnia in depressive patients. In addition to medical treatment, the basics of sleep hygiene should be considered. From a pharmacological point of view, sedating antidepressants, short-term add-on benzodiazepines or nonbenzodiazepines, and long-term add-on low potency neuroleptics are considered appropriate treatments. The combination with atypical sedating antipsychotics or low-dose tricyclic antidepressants may be helpful. Drugs which primarily work through serotonin and noradrenalin have negative effects on sleeping disorders since they suppress REM sleep. In contrast to that, GABAergic, antihistaminic, and anticholinergic effects are beneficial for inducing and maintaining sleep. Half-time, pharmacodynamic and pharmacokinetic effects and interactions, and influence of the drugs on reaction time and personal well-being have to be considered.

Keywords

DyssomniaDepressive disorderAntidepressantBenzodiazepinesNonbenzodiazepinesNeuroleptics

Klassifikation und Epidemiologie der Schlafstörungen

Unter Schlafstörungen wird ein zu kurzer, mit Einschlafschwierigkeiten und Unterbrechungen verbundener, häufig durch Früherwachen verkürzter, nicht ausreichend erholsamer Nachtschlaf verstanden. In der ICD-10- und DSM-IV-Klassifikation wird der Begriff der Insomnie kodiert, der sich v. a. auf eine verkürzte Quantität des Schlafs bezieht. Dieser Begriff wurde in der Zwischenzeit von dem Aspekt einer qualitativ veränderten Schlafsituation im Sinne einer Dyssomnie abgelöst. Durch die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (DGSM) wurde der Begriff des „nichterholsamen Schlafs“ geprägt [9]. Darunter werden jegliche Arten von Schlafstörungen subsumiert, die durch die Einschränkung des Nachtschlafs zu massiven Störungen der Tagesbefindlichkeit bzw. der Funktionsfähigkeit auf verschiedenen Ebenen wie etwa privater, professioneller und sozialer Art imponieren. Die Beschwerde eines ungenügenden Schlafs oder fehlende Erholung nach der üblichen Schlafzeit ist entscheidend für die Diagnose [1].

Das auch in der deutschen Übersetzung verfügbare ISCD-R (International Classification of Sleep Disorders, Diagnostic and Coding Manual 1997 [1]) unterscheidet primäre Dyssomnien (Gruppe 1), worunter intrinsische (Gruppe 1A), extrinsische (Gruppe 1B) Schlafstörungen sowie Störungen des zirkadianen Rhythmus (Gruppe 1C) zusammengefasst sind, von Parasomnien (Gruppe 2), neurologischen (Gruppe 3B), medizinisch-internistischen (Gruppe 3C) und psychiatrisch bedingten (Gruppe 3A) Schlafstörungen, wobei Schlafstörungen bei depressiven Syndromen unter die letztgenannte Gruppe fallen.

Schlafstörungen, die über 4 Wochen andauern, werden in der Allgemeinbevölkerung mit einer Prävalenz von 11–20% [45], schwere Schlafstörungen mit 4% angegeben [11]. Ein Drittel bis die Hälfte aller Patienten mit Schlafstörungen leiden an einer psychiatrischen Erkrankung, der Großteil davon an einer depressiven Störung [3]. Umgekehrt leiden über 90% aller Patienten mit Depression an Schlafstörungen [8].

Als eines von mehreren Kriterien nach DSM-IV und ICD-10 stützen Schlafstörungen die Diagnose einer depressiven Episode und stellen für viele Patienten ein ganz wesentliches, häufig auch nach weitgehender Remission der Depression noch bestehendes Problem dar. In der Hamilton-Depressionsskala (HAMD-17/21) [12] werden neben dem gestörten Schlafablauf auch die Schwere der Schlafstörungen beurteilt, 3 von 17 bzw. 21 Fragen beziehen sich dabei auf den Schlaf.

Schlafstörungen stellen einerseits ein wesentliches Symptom einer depressiven Episode dar, andererseits sind sie eines der häufigsten weiterhin bestehenden Symptome nach Teilremission einer Depression [8]. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Schlafstörungen darüber hinaus ein Risikofaktor bzw. Prädiktor affektiver Erkrankungen sein können [7].

Von durch eine Depression hervorgerufenen Schlafstörungen müssen allerdings Schlafstörungen unterschieden werden, die vor allem durch Veränderungen der Schlafhygiene (z. B. unregelmäßiger Schlaf, Schlaf am Tage, Schichtarbeit, Störfaktoren etc.) bzw. durch die Einnahme schlafstörender Substanzen bedingt sind wie Alkohol, Koffein, Antihypertensiva etc.. Auch internistisch-neurologische Erkrankungen, die mit vaskulären, pulmonalen oder kardialen Veränderungen einhergehen, können die Erholsamkeit des Schlafs beeinträchtigen und müssen bei der Einordnung der Schlafstörungen berücksichtigt werden.

Neurobiologische Grundlagen des Schlafs und der Schlafstörungen

Schlafarchitektur bei depressiven Patienten

Im Vergleich zu Gesunden unterscheidet sich der Schlaf bei psychiatrischen Patienten hinsichtlich mehrerer Parameter, die nicht nur die Schlafkontinuität bzw. -dauer, sondern auch die Schlafarchitektur beinhalten [3, 4].

Bei depressiven Patienten ist die Erholsamkeit des Schlafs fast immer reduziert, es treten Störungen der Schlafkontinuität, eine Reduktion des Tiefschlafs und vor allem Veränderungen des REM-Schlafs auf [3, 18, 28].

Als relativ krankheitstypische Veränderungen für depressive Erkrankungen i. S. einer Major-Depression gelten [3, 17, 44]:
  1. 1.

    eine verminderte Schlafeffizienz,

     
  2. 2.

    eine Verminderung von „slow wave sleep“ (Schlafstadium III–IV),

     
  3. 3.
    eine Enthemmung des REM-Schlafs mit
    1. a.

      einem verkürzten Zeitintervall zwischen dem Einschlafen (Schlafstadium II) und dem ersten Auftreten von REM-Schlaf (verkürzte REM-Latenz),

       
    2. b.

      einer erhöhten Augenbewegungsdichte während des REM-Schlafs (erhöhte REM-Dichte),

       
    3. c.

      einer erhöhten Anzahl von REM-Phasen in der ersten Nachthälfte sowie

       
    4. d.

      einer verlängerten ersten REM Phase.

       
     

Bei erfolgreicher Therapie der Depression verbessert sich die Schlafeffizienz und Erholsamkeit des Schlafs. Die subjektive Verbesserung der Schlafstörungen wird von objektiv seltenerem nächtlichen Erwachen und einer verbesserten Schlafkontinuität begleitet.

Inwieweit es zu einer Normalisierung der REM-Schlaf-Veränderungen kommt, ist unklar. Einerseits scheint eine Verkürzung der REM-Latenz sowie Zunahme der REM-Dichte mit der Schwere der Depression zu korrelieren [24], andererseits wird eine häufig auch noch nach Remission der depressiven Phase weiterhin nachweisbare verkürzte REM-Latenz als sog. Trait-Marker für ein erhöhtes Depressions-Vulnerabilitäts-Risiko angesehen [10]. Schlafstörungen gehören zu den wichtigsten Prädiktoren einer depressiven Episode [22, 28].

Pathophysiologie der Schlafstörungen

Allgemein wird angenommen, dass verschiedene Regelkreise, Transmitter- und Rezeptorsysteme die Schlafarchitektur beeinflussen. Bzgl. der Schlafarchitektur wird ein zirkadianer von einem ultradianen Rhythmus unterschieden.

Der zirkadiane Schlaf-Wach-Rhythmus wird im Wesentlichen gesteuert über
  • exogene Faktoren (Tageslicht),

  • Körpertemperatur,

  • endogene Stimulation (Regulationszentren im Hypothalamus, suprachiasmatischen Nukleus), Wachstumshormon (GH), Prolaktin, Melatonin und Kortisol.

Vermehrtes Corticotropin-releasing-Hormon (CRH) scheint den REM-Schlaf zu begünstigen, vermindertes Growth-hormone-releasing-Hormon (GHRH) Tiefschlafphasen zu reduzieren [40]. Im Bereich des Hypothalamus haben GABAerge und galaninhaltige Neurone eine schlaffördernde Wirkung, sie werden durch Orexin-/Hypokretinneurone gehemmt, was wiederum zu einer vermehrten Wachheit führt [33].

Der ultradiane Rhythmus, der dem normalerweise ca. 90- bis 120-minütigen NREM-REM-Zyklus entspricht, wird über Veränderungen der Nervenzellaktivität cholinerger Zellen der Pons beeinflusst [13]. Als schlaffördernde neurochemische Substanzen gelten Melatonin, Neuropeptid Y, Ghrelin, Galanin und GABA-Agonisten [40].

Verkürzte REM-Latenz und erhöhte REM-Dichte im Rahmen der Depression werden durch eine Überaktivität des zentralen cholinergen Systems und Unteraktivität des den REM-Schlaf hemmenden monoaminen Systems erklärt. Man nimmt an, dass es im Rahmen der Depression zu einer Übersensibilität für cholinerge Rezeptoragonisten kommt. Cholinerge REM-Induktionstests (CRIT) zeigen bei depressiven Patienten eine erhöhte Reagibilität des REM-Schlaf-Systems gegenüber cholinerger Stimulation [15].

Neurotransmitter bzw. Neuromodulatoren, die Schlaf- bzw. Schlafkontinuität negativ beeinflussen, sind u. a. Serotonin, Noradrenalin, Dopamin, Hypokretin/Orexin, CRH, TRH und Zytokine (z. B. TNF-α, IL-6), da sie Arousalreaktionen verstärken [18]. Die Stimulation noradrenerger bzw. serotonerger Neurone hat eine Suppression des REM-Schlafs zur Folge. Die Verlängerung der REM-Latenz steht im Zusammenhang mit einer Stimulation von 5-HT1A-Rezeptoren [37].

Die Schlafarchitektur beeinflussende Substanzen

Viele Medikamente, die die Blut-Hirn-Schranke passieren, haben schlafverändernde Eigenschaften. Stimulanzien verhindern, Sedativa begünstigen Schlaf und Tiefschlaf. Durch niedrig dosierte Sedativa und Alkohol wird der Slow-wave-Schlaf vermehrt; durch Alkohol, Amphetamine und Kokain der REM-Schlaf unterdrückt. Serotonin zählt zu den wichtigen Neurotransmittern in der Regulation des Schlaf-Wach-Rhythmus mit negativem Einfluss auf den Schlaf bei Serotoninmangel [37]. Antidepressiva wie z. B. trizyklische Antidepressiva, MAO-Hemmer, Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI) haben stark REM-Schlaf-unterdrückende, Benzodiazepine dagegen vor allem den Tiefschlaf unterdrückende Eigenschaften [8]. Auch primär zur Blutdrucksenkung eingesetzte α1-adrenerge Antagonisten (z. B. Prazosin, Urapidil) sowie als Antiallergika eingesetzte Histamin-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Dimetinden, Clemastin) sind schlaffördernd. Johanniskraut (Hypericum perforatum) scheint primär antidepressiv wirksam und eher als Nebeneffekt die REM-Latenz ohne weitere Effekte auf den Schlaf zu verkürzen [38].

Behandlung der Schlafstörungen

Nichtmedikamentöse Behandlung

Bei Schlafstörungen werden in der Regel Einschlaf-, Durchschlafstörungen und Früherwachen unterschieden. Schlaflänge, Schlafumstände, Zubettgehenszeit, subjektive Einschlafverzögerung, Häufigkeit und Umstände des nächtlichen Erwachens, negative sowie positive Einflussfaktoren auf den Schlaf, Erwachenszeit, Aufstehzeit usw. sollten anamnestisch erfragt und ggf. mit Hilfe eines Schlaftagebuchs erfasst und verifiziert werden (Schlaffragebögen und -tagebücher z. B. über DGSM-Leitlinien, englische Version z. B. bei [20]). Eine polysomnographische Untersuchung ist in der Regel nur zur Abgrenzung internistisch-neurologischer Ursachen der Schlafstörung notwendig.

Die Beachtung allgemeiner schlafhygienischer Maßnahmen (Tab. 1 modifiziert nach [34]) sollte auch bei Patienten mit depressiver Erkrankung selbstverständlich sein, ebenso wie eine Aufklärung über eine realistische Einschätzung und Erwartung an Schlaf- und Tiefschlafdauer und deren Abnahme mit zunehmendem Alter. Häufig überschätzen Patienten, die unter chronischen Schlafstörungen leiden, die Länge der Einschlafzeit und schätzen ihre objektive Schlafdauer deutlich niedriger ein [31]. In einer Studie von Rotenberg et al. [32] korrelierte bei depressiven Patienten die subjektiv geschätzte Schlafdauer mit der Menge des Tiefschlafs, die geschätzte Häufigkeit der Schlafunterbrechungen jedoch mit der REM-Dichte.
Tab. 1

Empfehlungen zur Schlafhygiene

Schlafzimmer und Bett nur zum Schlafen nutzen

Erst bei Schläfrigkeit ins Bett gehen

Bei Schwierigkeiten einzuschlafen, nach ca. 15–20 min das Bett wieder verlassen und einer ruhigen Tätigkeit nachgehen

Kein Mittagsschlaf oder „Nickerchen“ zwischendurch machen

Aufstehzeiten sollten immer ähnlich sein

Etwa 2 h vor dem Schlafengehen kein Alkohol oder Nikotin mehr

Etwa 6 h vor dem Schlafengehen keine koffeinhaltigen Getränke mehr

Am besten vor dem Schlafengehen nicht viel trinken

Regelmäßige körperliche/sportliche Betätigung tagsüber, jedoch nicht direkt vor dem zu Bett gehen

Modifiziert nach Schaub [34].

Erfolg versprechende nichtmedikamentöse Schlafhilfen bei depressiven Patienten sind u. a. psychotherapeutische Interventionen wie die kognitiv-behaviorale Verhaltenstherapie (CBT). Sie beinhaltet Entspannungsmethoden, kognitive Techniken, Maßnahmen der Stimulus- und externen Reizkontrolle sowie eine Schlafrestriktion während des Tages [42]. Sie hat mindestens gleich große Erfolge bei der Behandlung chronischer Schlafstörungen wie die Pharmakotherapie. Die Kombination von Pharmakotherapie mit CBT zeigt in Bezug auf die Einschlafzeit die größte Effizienz [20].

Kompletter bzw. partieller Schlafentzug in der zweiten Nachthälfte gehören zu den nichtmedikamentösen Therapien mit dem kurzfristigen Effekt einer Stimmungsaufhellung bei 40–50% der depressiven Patienten [46]. Sie dienen nicht primär der Therapie von Schlafstörungen, haben aber üblicherweise den Effekt, dass es in der Nacht nach Schlafentzug zu einer Verbesserung des Schlafs und Vorverlagerung der Schlafphasen kommt [4].

Medikamentöse Strategien bei nichtdepressiven Patienten

Zu den gängigen Medikamenten, die Nichtdepressiven gegen Schlafstörungen verordnet werden, gehören typischerweise Benzodiazepine (Lormetazepam, Flurazepam, Triazolam etc.), Nonbenzodiazepine (Zopiclon, Zolpidem, Zaleplon), sedierende Antidepressiva (Trimipramin, Doxepin, Amitriptylin etc.), niederpotente Neuroleptika (Prothipendyl, Melperon, Pipamperon, Levopromazin etc.), Antihistaminika (Diphenhydramin, Promethazin etc.), Alkoholderivate (Chloralhydrat etc.), pflanzliche Präparate (Baldrian, Hopfen, Melisse etc.) sowie endogene Substanzen (Melatonin, Tryptophan etc.) [28].

In Überlegungen zur Wahl eines Schlafmittels wird optimalerweise die Einschätzung von dessen Harmlosigkeit, Notwendigkeit der Anwendungsdauer, Neben- bzw. Wechselwirkungen, Suchtpotenzial, langfristigen Nebenwirkungen und ggf. sinnvoller Kombination in Bezug auf Nebenwirkungen und zusätzlichem Rezeptorprofil mit anderen Medikamenten miteinbezogen.

Roehrs u. Roth [30] haben das Verschreibungsmuster für Schlafmittel bei mehr als 200.000 ambulanten Patienten ausgewertet, wobei über 7% der Patienten ein oder mehrere Schlafmittel verschrieben bekamen, 55% davon Benzodiazepine, 25% sedierende Antidepressiva und ca. 20% Nonbenzodiazepine bzw. Hypnotika (z. B. Chloralhydrat).

Behandlungsstrategien bei depressiven Patienten

Zur Behandlung von Schlafstörungen bei depressiven Patienten existieren derzeit aufgrund fehlender großer Vergleichsstudien keine klaren Therapieempfehlungen oder Leitlinien.

In einer Studie von Rascati [25] wurden Daten von 35.000 mit einem SSRI behandelte Patienten ausgewertet, wobei 35% der Patienten ein zusätzliches Sedativum bzw. Anxiolytikum verschrieben bekamen. Eigene retrospektiv ausgewertete Daten (n=96) von Patienten, die 2003 auf der Spezialstation im BKH Haar für depressive Erkrankungen behandelt wurden, zeigen, dass 26% mit einem Nonbenzodiazepin, 16% mit Lorazepam und 10% mit einem sedierenden Neuroleptikum als Schlafmittel zusätzlich zu ihrer antidepressiven Medikation entlassen wurden.

Spezielle medikamentöse Behandlung

Insgesamt sind in der Literatur wenig aussagekräftige bzw. vergleichende Studien bez. der klinischen Effekte von verschiedenen Schlafmitteln bei depressiven Patienten zu finden, so dass sich die hier gegebenen Therapieüberlegungen und Empfehlungen im Wesentlichen auf theoretische, pharmakologische und klinische Erfahrungen stützen. Im Rahmen der Behandlung wird nicht zwischen Patienten, die an einer einzelnen, rezidivierenden oder chronisch andauernden depressiven Episode leiden, unterschieden.

Antidepressiva

Die meisten Antidepressiva haben entscheidenden Einfluss auf die Schlafarchitektur.

Antidepressiva können unabhängig von der Funktionsweise bzw. chemischen Substanzgruppe eingeteilt werden in sedierende Antidepressiva (z. B. Amitriptylin, Doxepin, Imipramin, Mirtazapin, Trimipramin, Trazodon etc.) und wenig/nichtsedierende Antidepressiva (Desipramin, MAO-Hemmer, SSRI, SNRI etc.). Dabei werden v. a. die anticholinergen und antihistaminergen Eigenschaften von Antidepressiva als sedierend und schlaffördernd angesehen.

Serotonerg bzw. noradrenerg wirksame Antidepressiva habe. einen REM-Schlaf-supprimierenden Effekt [16, 39]. Selektive Wiederaufnahmehemmer (SSRI und SNRI) können zu Beginn einer Therapie Schlafstörungen verstärken oder hervorrufen und sollten deshalb in der ersten Tageshälfte gegeben bzw. mit einem schlaffördernden Medikament kombiniert werden.

Im Gegensatz zu den SSRI- bzw. SNRI-Substanzen mit geringer anticholinerger bzw. antihistaminerger Komponente haben die tri- und tetrazyklischen Antidepressiva (TZA) neben den Serotonin- bzw. Noradreanalin-Wiederaufnahme-hemmenden Eigenschaften unterschiedlich stark anticholinerge (z. B. Amitriptylin >Clomipramin >Trimipramin >Doxepin >Imipramin) als auch antihistaminerge (z. B. Doxepin >Trimipramin >Mianserin >Amitriptylin >Maprotilin) Wirkungen [26].

Trimipramin zeigte im Gegensatz zu allen anderen trizyklischen Antidepressiva in vielen Studien keine Beeinflussung der Schlafarchitektur. Dies begründet sich wahrscheinlich durch das unterschiedliche – letztlich unklare – Wirkprofil von Trimipramin ohne wesentliche postsynaptische Noradrenalin- bzw. Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmung im Vergleich zu den klassischen trizyklischen Antidepressiva. Trimipramin stellt in niedriger Dosierung (5–50 mg) ein Mittel der ersten Wahl bei Schlafstörungen nichtdepressiver Patienten dar. Die gute Wirksamkeit bei Schlafstörungen wurde durch zwei Studien belegt [14, 29]. Bei Patienten mit depressiven Störungen zeigt Trimipramin ebenfalls, allerdings häufig in höherer, sprich therapeutisch antidepressiver Dosierung bis 200 mg, eine relativ gute Wirksamkeit bei Schlafstörungen [21].

Mirtazapin ist eine Nachfolgesubstanz von Mianserin (Tolvin), ein präsynaptisch wirkender α2-Antagonist mit zusätzlich antihistaminerger und postsynaptischer 5-HT2- und 5-HT3-antagonistischer Wirkung. Mirtazapin hat laut Studien und klinischer Erfahrung deutlich schlaffördernde Eigenschaften. Aslan et al. [2] fanden bei Patienten unter Mirtazapin eine Vermehrung der Schlafstadien III und IV, eine erhöhte REM-Latenz und vermindertes Schlafstadium I.

Nefazodon, das 2003 aufgrund schwerwiegender Leberschäden vom Markt genommen wurde, galt als wirksames Antidepressivum mit sedierenden Eigenschaften. Als HT2-Inhibitor führte es in mehreren Studien zu einer verbesserten Schlafeffizienz, Gesamt-REM-Schlaf-Dauer und reduzierten Aufwachfrequenz [8]. Die „Vorläufersubstanz“ von Nefazodon Trazodon (Thombran) ist heute vor allem in den USA als Einschlafmittel weiterhin in Gebrauch [19].

Nonbenzodiazepine und Benzodiazepine

Benzodiazepine bzw. Nonbenzodiazepine wie Zopiclon (Ximovan), Zolpidem (Stilnox, Bikalm) bzw. Zaleplon (Sonata) wirken über das GABAerge System schlaffördernd. Die Stimulation zentralnervöser GABAA-Rezeptoren führt zu einer Mindererregbarkeit nachgeschalteter noradrenalin-, serotonin- und acetylcholinhaltiger Neurone.

Sie verkürzen die Einschlaflatenz und vermindern vor allem Schlafstadium-IV-anzeigende langsame δ-Aktivität im EEG im Sinne einer Suppression des Tiefschlafs.

Der wesentliche pharmakologische Unterschied zwischen den Benzodiazepinen und den Nonbenzodiazepinen besteht in der Rezeptorbindung. Nonbenzodiazepine binden nur an die zur Sedierung relevanten Ω1-Rezeptoren, Benzodiazepine dagegen auch an andere Ω-Rezeptoren mit entsprechenden Nebenwirkungen [27].

Beim Einsatz von Benzodiazepinen als Schlafmittel sollten bei einer ambulanten Neueinstellung Abhängigkeitspotenzial, Einschränkungen der kognitiven Leistungsfähigkeit im Alltag sowie Wechselwirkungen mit Alkohol bedacht werden. Unabhängig von Unterschieden im pharmakologischen Profil, z. B. Halbwertszeit oder Stärke der Muskelrelaxation, sollte die Verordnung von Benzodiazepinen als Schlafmittel besser nur im Rahmen einer stationären Behandlung erfolgen. Im BKH Haar waren 2004 zur Sedierung bzw. Schlafförderung am häufigsten in Gebrauch Lorazepam (Tavor [berechnet als 1-mg-Dosierung: 64%], Hauptindikation: Tagessedierung erregter Patienten), gefolgt vom Baldrianpräparat Euvegal (16%), Zopiclon (8%) und Zolpidem (5%). Der Gebrauch von Substanzen wie Lormetazepam (2%), Flunitrazepam (0,5%) und Clorazepat (0,5%) war demgegenüber gering, Diazepam-5-mg-Dosierungen mit 4% wurden u. a. auch zum Benzodiazepinentzug eingesetzt.

Die drei zurzeit auf dem Markt befindlichen Nonbenzodiazepine unterscheiden sich neben ihrer chemischen Struktur v. a. bez. ihrer Halbwertszeit. Zaleplon (Sonata) erscheint aufgrund seiner kürzeren Halbwertszeit (ca. 1 h) vor allem für Einschlafstörungen, Zolpidem (Stilnox, Bikalm, HWZ ca. 2,5 h) und Zopiclon (Ximovan, HWZ ca. 5 h) für Durchschlafstörungen geeignet. Sie gelten als gut wirksame, gut verträgliche, nebenwirkungsarme Schlafmittel. Allerdings sollte ihr Missbrauchs- und Suchtpotenzial nicht außer Acht gelassen werden, auch wenn es im Vergleich zu den klassischen Benzodiazepinen auf ein Drittel eingeschätzt wird [6]. Aufgrund des geringeren Abhängigkeitspotenzials und besseren Nebenwirkungsspektrums der Nonbenzodiazepinen gegenüber den Benzodiazepinen wird ihnen bei der Behandlung von Schlafstörungen in der Regel der Vorzug gegeben.

Nonbenzodiazepine stellen gut verträgliche, im Wesentlichen nebenwirkungsarme Medikamente mit abschätzbarem Gewöhnungspotenzial dar. Bei Anwendung über mehrere Monate sollte ein Absetzversuch erfolgen. Das Persistieren von Schlafstörungen kann als Hinweis auf Residualsymptomatik bzw. Teilremission einer depressiven Episode gewertet werden und erfordert ein Überdenken der antidepressiven Strategie bzw. ein Umstellen auf sicher nicht abhängig machende Alternativen [5].

Niederpotente Neuroleptika

Zur Behandlung von Schlafstörungen werden in der Klinik häufig niederpotente Neuroleptika eingesetzt. Aufgrund ihrer sedierenden Eigenschaften, dem fehlenden Abhängigkeitspotenzial und der vorwiegend über ihr anticholinerges und antihistaminerges Wirkprofil beruhigenden Eigenschaften sind sie gut als langfristige Schlafmittel einsetzbar. Substanzen wie Prothipendyl (Dominal) haben den Vorteil einer kurzen HWZ (ca. 2,5 h). Alternativen sind Melperon (Eunerpan), Pipamperon (Dipiperon) bzw. mit starker antihistaminerger und anticholinerger Wirkung/Nebenwirkung in sehr niedriger Dosierung Levomepromazin (Neurocil) und Prometazin (Atosil). Vor allem die beiden letztgenannten haben allerdings ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen.

Atypische Neuroleptika

Neuroleptika „der zweiten Generation“ werden – entsprechend neuerer Arbeiten – aufgrund ihrer antidepressiven Wirkung auch zur Behandlung nichtpsychotischer Depressionen eingesetzt. Dazu zählen u. a. Olanzapin, Risperidon, Ziprasidon [41]. Als partielle 5-HT1A-Agonisten haben Ziprasidon und Aripiprazol theoretisch eine antidepressive Wirkung. Olanzapin, Ziprasidon und Quetiapin haben zudem sedierende Nebeneffekte über anticholinerge, antihistaminerge und 5-HT2-blockierende Mechanismen [26].

Keines der o. g. atypischen Neuroleptika hat eine Zulassung zur Behandlung depressiver Episoden und stellt deshalb nominell eine „Off-label-Verordnung“ dar. Nur Olanzapin hat laut Fachinformation 01/2006 in Deutschland die Zulassung als Stimmungsstabilisator. Liegen jedoch Symptome vor wie eingeengtes, grüblerisches Denken, starke Unruhe und Angst, schwere Schlafstörungen oder gar produktive psychotische Symptome wie z. B. ein Schuldwahn, stellen Atypika eine klinische bewährte augmentative Strategie der Depressionsbehandlung dar. Unabhängig von der noch nicht geklärten stimmungsaufhellenden Wirkweise der Substanzen und ihres sedierenden Effekts könnte die Grundlage der Verbesserung des Schlafs auch die eigentlich antipsychotische Wirkung sein: Exzessive Grübelneigung und Gedankenkreisen, gerade auch über Suizid, i. S. einer formalen Denkstörung, verbunden mit Angst und Unruhe, sind häufige Konstellationen beim Versuch einzuschlafen oder im Rahmen des morgendlichen Früherwachens bei depressiven Syndromen. Hieraus lässt sich ein Rational und damit eine Indikation für ein atypisches Neuroleptikum zur Verbesserung des Schlafs ableiten. Das Atypikum erleichtert dabei z. B. über die Besserung des Gedankenkreisens die Einschlafbereitschaft und ermöglicht – auch durch die längere Halbwertszeit – vor allem das Durchschlafen. Bezüglich der Nebenwirkungen sei auf das unterschiedliche Profil der Einzelsubstanzen verwiesen im Hinblick auf Gewichtszunahme, QTc-Zeit oder diabetische Stoffwechsellage.

Sonstige

Gegenüber frei verkäuflichen Antihistaminika (Doxylamin, Diphenhydramin) würde man bei depressiven Patienten sinnvollerweise Antidepressiva mit antihistaminergem Profil den Vorzug geben.

Pflanzliche Präparate wie Baldrian, Hopfen, Ringelblume, Passionsfrucht o. ä. können auch bei depressiven Patienten als Therapieversuch bei leichten Schlafstörungen eingesetzt werden, in vielen Fällen wird jedoch ihr Einsatz bei schweren Schlafstörungen im Rahmen einer Depression nicht ausreichend sein.

Baldrian (Euvegal) wird als Adenosin-Rezeptor-Agonist angesehen [23], polysmonographische Daten weisen vor allem eine Vermehrung des Tiefschlafs unter der Therapie von Baldrian nach [35].

Diskussion und Empfehlungen

Klare Therapieempfehlungen für Schlafstörungen bei depressiven Patienten bestehen aufgrund der fehlenden Datenlage und Vergleichsstudien derzeit nicht. Die Therapie wird hauptsächlich von der klinischen Erfahrung bestimmt und die Behandlung von Schlafstörungen bei jedem Patienten individuell gehandhabt. Dennoch sollte ein schrittweises systematisches Vorgehen im Rahmen von antidepressiven Stufenplänen, eine genaue Dokumentation der Schlafstörungen erfolgen und Medikamentenänderungen im Laufe der Therapie ebenso wie gezielt durchgeführte Absetzversuche Voraussetzung sein.

Schlafstörungen können Risikofaktor, Prädiktor oder Symptom einer Depression sein; sie können als Residualsymptom im Rahmen einer teilremittierten depressiven Episode bestehen bleiben oder Nebenwirkung antidepressiver Medikamente sein.

Im Idealfall remittieren Schlafstörungen schon zu Beginn einer antidepressiven Therapie und machen nach einer Überbrückung der Akutphase im Verlauf die Gabe von Schlafmitteln entbehrlich. Bei langjährig bzw. schwer kranken depressiven Patienten ist der Einsatz von Schlafmitteln häufig über den Zeitpunkt einer weitgehenden Remission der Symptome hinaus notwendig. Absetzversuche führen nicht nur zu erneuten Schlafstörungen, sondern auch zu einer Verschlechterung der Depression und zwingen häufig zur Weiterführung der Schlafmedikation. Bei diesen wohl als teilremittiert zu bezeichnenden Patienten müssen Nebenwirkungen und Abhängigkeitsrisiko der verschiedenen Substanzklassen genau abgewogen werden.

In Abhängigkeit von der Schwere der Depression und der Schlafstörungen sowie Risikofaktoren wie Suizidalität und Unruhe bildet das in Tab. 2 als Stufenplan dargestellte Vorgehen auf der Basis folgender Überlegungen die klinische Realität ab:
  • Beachtung von Schlafhygienegrundsätzen (siehe Tab. 1) und Vermeidung systematischer Einnahmefehler. Aktivierende Medikamente sollten in der ersten Tageshälfte gegeben werden. Einnahmezeit und -menge verschiedener Substanzen sollten aufeinander abgestimmt werden und bez. ihres Einflusses auf Tagessedierung und möglicherweise dadurch bedingte fehlende Abendmüdigkeit überprüft werden.

  • Bevorzugung eines sedierenden Antidepressivums nach dem oben geschilderten Wirkprofil der Substanz.

    Als theoretisch günstig für den Schlaf werden neben den sedierenden trizyklischen Antidepressiva Substanzen ohne postsynaptische SSRI-Aktivität wie Mirtazapin, Mianserin oder Trazodon angesehen, da keine REM-Schlaf-Unterdrückung stattfindet. Trimipramin nimmt aufgrund seiner nicht die Schlafarchitektur beeinflussenden Eigenschaften eine Sonderstellung ein. Andererseits können REM-Schlaf-supprimierende Effekte der anderen TZAs bei depressiven Patienten einen positiven Effekt auf den Schlaf haben, z. B. bei Schlaf mit lebhaften Träumen, die als Nebenwirkung eines SSRIs auftreten können [8].

  • Kurzfristige Kombination mit einem Nonbenzodiazepin bzw. Benzodiazepin. Benzodiazepine und Nonbenzodiazepine in Kombination mit eher nichtsedierenden Antidepressiva wie Serotonin- bzw. Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmern bzw. MAO-Hemmern stellen theoretisch und kurzfristig eine sinnvolle Ergänzung unter Beachtung des Sucht- und Missbrauchspotenzials dar. Die Halbwertszeit der Substanzen und deren Metaboliten sollte im Hinblick auf das Vorherrschen von Ein- oder Durchschlafstörungen beachtet werden. Absetz- und Umsetzversuche sollten rechtzeitig erfolgen und Patienten ausreichend über mögliche Reboundphänomene und depressive Rezidive aufgeklärt werden.

  • Niederpotente oder atypische Neuroleptika. Sedierende niederpotente Neuroleptika haben kein Abhängigkeitsrisiko und können langfristig eingesetzt werden. Stehen Gedankenkreisen und Grübelneigung im Vordergrund, kann von Anfang an ein Therapieversuch mit einem sedierenden atypischen Neuroleptikum begonnen werden. Bei allen Kombinationen sollten pharmakokinetische und -dynamische Aspekte nach aktuellen Datenbanken und die „Off-Label-Verordnung“ beachtet werden.

  • Behandlung von Schlafstörungen bei schwerer Depression. Bei schweren Depressionen ist meist die Kombination mehrerer medikamentöser Klassen erforderlich, z. B. die Kombination von einem sedierenden Antidepressivum mit einem Nonbenzodiazepin und evtl. zusätzlichem sedierendem Neuroleptikum.

    Auch die Kombination eines Einschlafmittels und eines Durchschlafmittels mit längerer HWZ kann nach eigener Erfahrung sinnvoll sein, wenn die erfolgte Gabe je eines Mittels beide Probleme nicht lösen konnten. Sogar die wiederholte Gabe eines Schlafmittels bei Erwachen zu Beginn der zweiten Nachthälfte hat sich in Einzelfällen bewährt. Wenn ein TZA in der empfohlenen therapeutischen Dosierung unter Plasmaspiegelmonitoring angewandt wird, kann es bei Ausbleiben eines genügenden schlaffördernden Effekts mit einem anderen Schlafmittel kombiniert werden. Dabei sollten jedoch pharmakodynamische Wechselwirkungen beachtet werden wie z. B. anticholinerge Wechselwirkungen mit niederpotenten Neuroleptika. Umgekehrt kann eine Therapie durch ein nichtsedierendes Antidepressivum durch eine niedrig dosierte abendliche Gabe eines TZAs ergänzt werden unter Beachtung vor allem pharmakokinetischer Wechselwirkungen im CYP-450-Enzymsystem wie z. B. der Erhöhung des Trizyklikumspiegels durch Fluoxetin [25]. Pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkungen sollten auf jeden Fall beachtet und durch sorgfältige Vorüberlegungen und Recherchen in aktuellen Datenbanken minimiert werden (http://www.mhc.com/Cytochromes/).

  • Teilremission. Wenn Schlafstörungen Teil einer Residualsymptomatik der Depression sind, muss die Weiterverfolgung des antidepressiven Stufenplans im Vordergrund stehen. Das Rezidivrisiko einer nur teilremittierten Depression liegt drei bis sechsmal höher als bei Vollremission der Depression [45]. Schlafstörungen zählen zu den häufigsten Restsymptomen einer teilremittierten Depression [8], so dass alle Anstrengungen unternommen werden sollten, sie so gut wie möglich zu behandeln und Wohlbefinden sowie Leistungsfähigkeit des Patienten zu steigern und das Rückfallrisiko senken.

  • Fahrverhalten. Die Auswirkungen des Schlafmittels auf das Fahrverhalten (Beachte neueste Fassung der Fahrerlaubnisverordnung unter http://www.fahrtipps.de/recht/fev.php) sollten immer mit dem Patienten besprochen werden im Hinblick auf Halbwertszeit, Überhang, Gewöhnung und Einfluss auf kognitive Funktionen. Hierbei wird laut Anlage FeV4: 9.6.2 die stabilisierende Wirkung einer Dauermedikation immer abgewogen gegenüber einer Beeinträchtigung der Leistungsfähigkeit durch die Medikation.

Tab. 2

Strategien der Behandlung von Schlafstörungen in der Depressionsbehandlung

Medikament/Strategie

Leichte Depression

Mäßige bis schwere Depression ohne Risikofaktoren

Schwere Depression mit Risikofaktoren: Unruhe, Suizidalität psychotische Symptome

Schlafmittel

Schlafhygiene

Pflanzliche Mittel

Plus:

Kurzfristig Benzodiazepin

Beachte:

Dosierung tagsüber Benzodiazepin

Kurzfristig

Nonbenzodiazepin

Kombination:

Einschlafmittel (z.B. Nonbenzodiazepin) plus sedierende Durchschlafhilfe (z. B. niederpotentes NL)

Langfristig

Mittelpotentes NL / Trimipramin, TZA niedrigdosiert

Antidepressivum

Ggf. Vorzug Mirtazapin

Ggf. Vorzug Trimipramin, sedierendes TZA

Vorzugsweise sedierendes TZA

Neuroleptikum

Entfällt

Starke Grübelneigung: Atypikum (insbes. Olanzapin, Quetiapin)

Atypikum (insbes. Olanzapin, Quetiapin)

TZA trizyklisches Antidepressivum, NL Neuroleptikum.

Die Therapie von Schlafstörungen bei depressiven Patienten ist häufig eine Frage komplexer Medikamentenkombinationen. Bei Fehlen klarer therapeutischer Leitlinien stellt dieser Artikel einen Versuch dar, sich mit dem Problem der Behandlung von Schlafstörungen bei Depression vor dem Hintergrund neurobiologischer Grundlagen und weniger klinischer Studien auseinanderzusetzen. Wir haben Überlegungen zu einer einheitlichen systematischen Therapie von Schlafstörungen bei Depression angestellt, mit dem Ziel, eingefahrene Therapiestrategien zu überdenken und eine Diskussion über Behandlungsleitlinien dazu anzuregen.

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