Der Unfallchirurg

, Volume 110, Issue 11, pp 931–938

Therapieerfolg bei atrophen Tibiaschaftpseudarthrosen

Bone Morphogenetic Protein 7 (BMP 7) versus autologe Spongiosaplastik

Authors

    • Berufsgenossenschaftliche Unfallklinik Ludwigshafen, Klinik für Unfallchirurgie und OrthopädieUnfallchirurgische Klinik an der Universität Heidelberg
  • U. Müller
    • Berufsgenossenschaftliche Unfallklinik Ludwigshafen, Klinik für Unfallchirurgie und OrthopädieUnfallchirurgische Klinik an der Universität Heidelberg
  • C. Löffler
  • A. Wentzensen
    • Berufsgenossenschaftliche Unfallklinik Ludwigshafen, Klinik für Unfallchirurgie und OrthopädieUnfallchirurgische Klinik an der Universität Heidelberg
  • A. Moghaddam
    • Berufsgenossenschaftliche Unfallklinik Ludwigshafen, Klinik für Unfallchirurgie und OrthopädieUnfallchirurgische Klinik an der Universität Heidelberg
Originalien

DOI: 10.1007/s00113-007-1347-y

Cite this article as:
Zimmermann, G., Müller, U., Löffler, C. et al. Unfallchirurg (2007) 110: 931. doi:10.1007/s00113-007-1347-y

Zusammenfassung

Je nach Frakturtyp und Lokalisation beträgt die Pseudarthrosenrate bei Tibiaschaftfrakturen 10% bis 40%. Alternativ zur Spongiosaplastik kann seit 2001 der Knochenwachstumsfaktor Bone Morphogenetic Protein 7 (BMP 7, Osigraft®) bei Revisionen eingesetzt werden. Ziel dieser Studie war es, die Effizienz der ersten Spongiosaplastik gegenüber BMP 7 bei verzögerter Frakturheilung zu bestimmen. Von 01/1995 bis 12/2002 erhielten 82 Patienten (Gruppe 1) bei verzögerter Frakturheilung als erste Therapiemaßnahme eine Eigenknochentransplantation. Zum Vergleich (Gruppe 2) dienten 26 Patienten, bei denen durchschnittlich nach 4 erfolglosen Revisionen im Zeitraum von 05/2002 bis 06/2005 BMP 7 lokal implantiert wurde. Als erfolgreiche Heilung wurde eine radiologisch erkennbare Durchbauung der Fraktur gewertet. In Gruppe 1 mit alleiniger Eigenknochentransplantation, wiesen 24 Patienten (28%) nach 4 Monaten und in Gruppe 2 mit BMP-7-Implantation 2 Patienten (8%) keine knöcherne Durchbauung auf (p=0,025). Die BMP-7-Gruppe zeigte trotz eines ungünstiger selektierten Patientenkollektivs eine signifikant höhere Heilungsrate gegenüber der Gruppe mit Eigenspongiosatransplantation.

Schlüsselwörter

Bone Morphogenetic Protein 7KnochenwachstumsfaktorenSpongiosaplastikVerzögerte FrakturheilungTibiafraktur

Therapeutic outcome in tibial pseudarthrosis

Bone morphogenetic protein 7 (BMP-7) versus autologous bone grafting for tibial fractures

Abstract

Depending on the type and localisation, nonunions of tibial fractures will occur in 10–40% of cases. Bone morphogenetic protein 7 (BMP-7; Osigraft), a recombinant bone growth factor, can be implanted locally as an alternative to autologous bone grafting. The objective of our study was to compare the efficiency of the two procedures. From January 1995 to December 2002, 82 patients (group 1) with delayed union of a tibial fracture received autologous bone grafting as their first procedure. To compare their results with the efficiency of BMP-7, between May 2002 and June 2005 we followed up on 26 patients (group 2) who had local implantation of BMP-7 after having had, on average, four surgical procedures. Healing was considered successful if x-rays showed bony consolidation and if no further procedure was necessary. Group 1 had no signs of consolidation in 24 cases (28%), whereas group 2 had only two (8%) such patients (p=0.025). The BMP-7 group showed a significantly higher success rate compared with patients with autologous bone grafting, despite the fact that the BMP-7 group contained more complicated cases.

Keywords

Bone morphogenetic protein 7Bone growth factorAutologous bone graftDelayed unionTibia fracture

Die verzögerte oder ausbleibende Frakturheilung ist eine häufige und schwerwiegende Komplikation in der Unfallchirurgie. Bei etwa 10% [8] aller Frakturen und in bis zu 40% [25] bei Patienten mit bestimmten Risikofaktoren kommt es zu einer verzögerten Knochenbruchheilung. In einer Metaanalyse von Littenberg [21] wiesen Unterschenkelfrakturen je nach Therapieoption eine Inzidenz der verzögerten Frakturheilung von bis zu 30% auf. Durch die demographische Entwicklung in Deutschland und anderen Industrienationen mit der Tatsache, dass in der Risikogruppe des älteren Menschen Frakturen um 300% bis zum Jahre 2010 zunehmen werden, kommt der Behandlung der Pseudarthrose eine erhebliche volkswirtschaftliche Bedeutung zu [24]. Die sozioökonomischen Kosten einer verzögerten Frakturheilung am Unterschenkel wurden in einer kürzlich publizierten Kostenanalyse dargestellt. Bei einer Verlängerung des Krankheitsverlaufs von nur 16 zusätzlichen Behandlungswochen werden diese auf 82.000 US-$ im Rahmen der Quality adjusted live years geschätzt [27].

Tierexperimentell nachgewiesene und epidemiologisch wahrscheinliche Ursachen einer gestörten Knochenbruchheilung sind systemische Defizite (z. B. fortgeschrittenes Alter des Patienten [29]; Mangel- und Fehlernährung [9]; Anämie [25]; Diabetes mellitus [22]; Hormonmangel [31]), an der Extremität lokal vorbestehende Schädigungen (chronische Schädigung des Weichteilmantels oder der Zirkulation [26]; lokale Adipositas [16] und verminderte Sauerstoffsättigung [15]) sowie Charakteristika der traumatischen Schädigung selbst (Lokalisation der Fraktur [10, 13, 20, 23, 30]; Grad der Weichteil- [3] und neuralen Schädigung [18]). Weitere Faktoren stellen sowohl die Therapie der Fraktur (Etappenlavage [15]; Größe des Frakturspaltes [4, 11]; Frakturstabilität und Belastung [2, 32]) als auch pharmakologische Faktoren (Kortikosteroide [6]; Antikoagulantien [28]; nichtsteroidale Antiphlogistika [1]; Ciprofloxacin [15] und Nikotinabusus [5, 7, 19, 23]) dar.

Häufig ist die verzögerte oder ausbleibende Frakturheilung mit den bisherigen Therapiemaßnahmen, wie z. B. der Dynamisierung eines Nagels, dem Verfahrenswechsel auf einen aufgebohrten Nagel oder der Plattenosteosynthese und der Eigenknochentransplantation ausreichend und suffizient behandelt.

Bei der atrophen Pseudarthrose zeigen sich aber auch unabhängig von dem Osteosyntheseverfahren Defizite in den relevanten Serumspiegeln von relevanten Knochenwachstumsfaktoren wie dem Transforming Growth Factor β und dem Fibroblast Growth Factor [17, 33, 34], sodass die Notwendigkeit zu Unterstützung der Frakturheilung in bestimmten Fällen durch Knochenwachstumsfaktoren sinnvoll und notwendig erscheint [35].

Hintergrund

Aussagekräftige klinische Studien zur Erfolgsrate dieser „klassischen“ Therapiemaßnahmen liegen nicht vor. Lediglich in einer Studie wurde die Erfolgsrate der zweiten Spongiosaplastik nach erfolgloser primärer Eigenknochentransplantation am Unterschenkel gegenüber BMP 7 untersucht. In dieser prospektiven, randomisierten Studie zeigte sich die gleiche osteoinduktive Wirksamkeit von BMP 7 und Eigenspongiosa in einem allerdings hochselektierten Patientengut [12].

Im Gegensatz dazu orientierte sich unser Studiendesign an der Implantationsrealität von BMP 7 in Deutschland. Da die Anwendung in den DRGs bisher nicht abgebildet war, erfolgte normalerweise der Einsatz erst bei Patienten mit mehreren erfolglosen konventionellen Therapieversuchen. Als Vergleich sollte ein möglichst einheitliches und ausreichend großes Kollektiv mit Spongiosaplastik dienen. Dieses sollte aber keine schlechteren Voraussetzungen bezüglich der Pseudarthrosenheilung aufweisen als unsere Studiengruppe mit BMP-7-Implantation.

Fragestellung

Ziel unserer Untersuchung war es daher, die Effizienz der ersten Spongiosaplastik bei verzögerter Frakturheilung an Unterschenkelschaftfrakturen des eigenen Patientenkollektivs zu bestimmen (Kontrollgruppe) und diese mit der Effizienz einer Therapie mit BMP 7 bei multiplen Voroperationen zu vergleichen (Studiengruppe).

Patienten und Methode

Kohortenbeschreibung

Im Zeitraum 01/1995 bis 12/2002 konnten in unserer Klinik von 127 Patienten mit Unterschenkelschaftfraktur und primärer Eigenknochentransplantation bei verzögerter Frakturheilung nach Anwendung der Ausschlusskriterien 82 Patienten in die Studie eingeschlossen werden. 11 Patienten mussten aufgrund eines prä- oder postoperativen Infektverlaufs, 25 Patienten bei nicht erhältlicher lückenloser Dokumentation und 9 Patienten aufgrund erheblicher Nebenerkrankungen ausgeschlossen werden.

Dieses Patientenkollektiv wurde retrospektiv erfasst und musste klinisch und radiologisch lückenlos bis zur Ausheilung oder bis zur Diagnose einer erneuten verzögerten Frakturheilung dokumentiert sein. Weitere Einschlusskriterien waren eine primäre Osteosynthese, Infektfreiheit und eine in der BG-Unfallklinik Ludwigshafen durchgeführte Spongiosaplastik. Weiterhin musste der direkte postoperative Verlauf komplikationsfrei sein, um externe Störfaktoren der Frakturheilung so weit wie möglich auszuschließen. Als erfolgreiche Heilung wurde eine radiologische Durchbauung der Fraktur nach 20 Wochen definiert. Alle Röntgenbilder und CT-Untersuchungen wurden von einem Radiologen und einem Unfallchirurgen, die nicht Operateure oder Autoren sind, beurteilt. War nach diesem Zeitraum eine erneute Revision aufgrund einer fehlenden knöchernen Konsolidierung erforderlich, wurde die Spongiosaplastik als nicht erfolgreich gewertet. Die Bestätigung der fehlenden Durchbauung erfolgte dann intraoperativ.

Als Studiengruppe dienten 26 Patienten, die im Zeitraum 05/2002 bis 06/2005 in unserer Klinik aufgrund einer verzögerten oder ausbleibenden Frakturheilung eine Implantation jeweils einer Einheit BMP 7 erhielten. Ein Patient musste aufgrund eines postoperativen Infektverlaufs mit operativer Revision ausgeschlossen werden. Alle Patienten waren mindestens einmal mit einer Spongiosaplastik vortherapiert. Der Heilverlauf wurde in dieser Gruppe prospektiv erfasst. Röntgenaufnahmen erfolgten im Rahmen der normalen Nachbetreuung nach jeweils 6 und 12 Wochen. War nach 12 Wochen noch keine radiologisch sichtbare knöcherne Konsolidierung erreicht, wurden die Patienten nach 16 Wochen nochmals einbestellt. Bei weiter bestehendem Verdacht erfolgten als weiterführende Diagnostik Schichtaufnahmen oder ein Computertomogramm. Die Bestätigung der fehlenden Konsolidierung erfolgte wiederum intraoperativ. Der Nachbeobachtungszeitraum betrug in allen Gruppen mindestens 1 Jahr.

Beide Kollektive wurden bezüglich der Verteilung epidemiologischer Daten und häufiger Risikofaktoren für eine verzögerte Frakturheilung auf Homogenität statistisch geprüft. Epidemiologische Prüfungskriterien waren „Alter“ und „Geschlecht“. Als Risikofaktoren für eine verzögerte Frakturheilung wurden folgende Kriterien auf gleiche Verteilung in beiden Kollektiven geprüft:
  • Frakturtyp nach AO, unterteilt in A-, B- und C-Frakturen

  • Offene Frakturen, unterteilt in 1° bis 3° (nach Gustilo u. Anderson)

  • Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika (tägliche Einnahme über mehr als 3 Monate im Vorbehandlungszeitraum)

  • Nikotinabusus

  • Diabetes mellitus, differenziert nach Insulinpflichtigkeit

Ausschlusskriterien für beide Gruppen stellten Patienten mit erheblichen Vorerkrankungen wie Kollagenosen, terminaler renaler Insuffizienz, Tumorerkrankungen, Kortisondauertherapie, Immunsuppression oder Patienten mit Polytrauma mit Langzeitbeatmung und Minderjährige dar.

Die statistische Testung der Gruppen erfolgte mit dem χ2-, Fisher- und Wilcoxon-Test. Die Auswertung erfolgte mit dem Statistikprogramm SPSS für Windows 13.0 (Norusis SPSS GmbH Inc.).

Indikation und Operationstechnik Eigenknochentransplantation (Gruppe 1)

Indikation

Die Indikation zur autologen Spongiosaplastik wurde gestellt, wenn 4 Monate nach der Frakturversorgung keine knöcherne Durchbauung in den konventionellen Röntgenaufnahmen erkennbar war. War der Befund nicht eindeutig, so folgte eine erweiterte Diagnostik mit Schichtaufnahmen oder Computertomogramm.

Operationstechnik

Die Entnahme von kortikospongiösen Chips erfolgte in 80 Fällen an den vorderen und in 2 Fällen an den hinteren Beckenkämmen. Anschließend erfolgte die operative Freilegung der verzögert heilenden Fraktur, die Dekortikation bis zur Gegenkortikalis oder Resektion der Pseudarthrose und die zirkuläre Einbolzung der Spongiosaspäne. War die Osteosynthese ausgelockert oder lag ein Implantatbruch vor, wurde eine Reosteosynthese durchgeführt.

Indikation und Operationstechnik BMP 7 (Gruppe 2)

Indikation

Entsprechend der Zulassungsstudie [12] ist BMP 7 (Osigraft®, Firma Stryker Biotech) in Europa nur für die Anwendung bei Tibiapseudarthrosen nach mindestens einer erfolglosen Spongiosaplastik zugelassen. Ein zusätzlich von uns vor Implantation von BMP 7 gefordertes Kriterium war ein Knochendefekt, der nicht größer als 1,5 cm sein durfte. Je nach Einschätzung des Operateurs erfolgte eine zusätzliche Spongiosaplastik mit ggf. Reosteosynthese.

Operationstechnik

Die debridierte Pseudarthrose wurde so weit angefrischt, dass blutende Knochenenden vorlagen. Nach Abschluss aller operativen Maßnahmen wie Reosteosynthese, Jetlavage und ggf. zusätzlicher Spongiosaanlagerung wurde als letzter Schritt BMP 7 implantiert. Eine Implantationseinheit BMP 7 besteht in ihrer Darreichungsform aus 3,5 mg Protein, als Pulver an 1 g Kollagen 1 gebunden. Vor der Implantation muss das Pulver noch mit 3–5 ml Patientenblut oder Kochsalzlösung angereichert werden, um dann eine Art „nassen Sand“ zu erhalten (Abb. 1). Ein Problem dieser Darreichungsform liegt in dem möglichen „Wegfließen“ des „nassen Sandes“ durch die vorhandene Blutung aus dem Knochen. Um diesem vorzubeugen, sind wir dazu übergegangen, ein Hämostyptikum (Tachoseal®) in Fliesform über die Implantationsstelle zu legen, um damit das Verbleiben des Proteins vor Ort zu sichern; zusätzlich unterstützt dieses Flies die Blutstillung. Somit kann dann auch sicherer auf das Einlegen einer Drainage direkt an der Implantationsstelle verzichtet werden, welche sonst das Protein und damit einen hohen pekuniären Anteil der Operation einsaugen sowie den Erfolg der Operation gefährden könnte (Abb. 2).

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00113-007-1347-y/MediaObjects/113_2007_1347_Fig1_HTML.jpg
Abb. 1

a und b Vermischen des BMP 7 mit Kochsalzlösung oder Patientenblut allein – oder, wie hier dargestellt, in Kombination mit Spongiosa. c Nach Ausräumen der Pseudarthrose (Pfeile markieren den Substanzdefekt) wird zunächst die Osteosynthese vervollständigt. d Implantation des BMP 7. Der „nasse Sand“ wird nach Abschluss aller anderen Maßnahmen implantiert

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00113-007-1347-y/MediaObjects/113_2007_1347_Fig2_HTML.jpg
Abb. 2

Nach Implantation des BMP 7 kann lokal ein Hämostyptikum (Tachoseal®) aufgelegt werden, um das Protein „vor Ort“ zu halten. Wenn eine Drainage erforderlich ist, muss diese weit entfernt vom BMP 7 platziert werden

Die Menge an implantiertem Protein übertrifft bei weitem die normalerweise physiologisch vorhandene Konzentration von BMP 7 im Frakturbereich, sodass durch eine weitere Erhöhung der lokalen Dosis keine höhere Wirksamkeit zu erwarten ist. Zusätzlich stellt die simultane Implantation von 2 Einheiten BMP 7 auch die zulässige Höchstmenge dar.

Ergebnisse

Charakterisierung der Spongiosagruppe (Gruppe 1)

82 Patienten mit Tibiafraktur konnten retrospektiv in die Studie eingeschlossen werden. Alle Patienten waren primär oder früh sekundär mit einer Osteosynthese versorgt worden. Bei 26 Patienten war in den ersten beiden Wochen nach primärer Versorgung ein Verfahrenswechsel erfolgt. Zum Zeitpunkt der Spongiosaplastik war die Tibiafraktur bei 3 Patienten aus dieser Gruppe mit einem LISS („less invasive stabilization system“), bei 27 Patienten mit einem Nagel, bei 21 Patienten mit einer Platte und bei 31 Patienten mit einem Fixateur externe versorgt. In 80 Fällen erfolgte ein gleichzeitiger Verfahrenswechsel. Nach der AO-Klassifikation lagen 20 A-Frakturen, 23 B-Frakturen und 39 C-Frakturen vor. Offene Frakturen fanden sich in 48 Fällen, (9 erstgradig, 15 zweitgradig und 24 drittgradig). Oberflächliche und tiefe Infektion waren im Verlauf 40-mal beschrieben worden, wobei zum Zeitpunkt der Spongiosaplastik bei allen Patienten kein offensichtlicher Infekt mehr vorlag. 3 Patienten entwickelten nach Spongiosaplastik einen Infektverlauf und wurden nicht in die Studie eingeschlossen. 30 Patienten hatten durchgehend nichtsteroidale Antiphlogistika eingenommen, 42 Patienten waren Raucher. 3 Patienten waren nicht insulinpflichtige und 2 Patienten insulinpflichtige Diabetiker. In Tab. 1 ist die Konsolidierungsrate, sowie die Häufigkeit von Risikofaktoren für eine verzögerte Frakturheilung in beiden Gruppen dargestellt. Das Durchschnittsalter war 44 Jahre (19–68 Jahre), das Geschlechterverhältnis betrug m.:w. = 3,1:1. Die durchschnittliche Zeitdauer vom Unfall bis zur Spongiosaplastik betrug 11 Monate.

Tab. 1

Konsolidierung und Häufigkeit von Risikofaktoren für eine verzögerte Frakturheilung

Konsolidierung

Geschlecht

Frakturtyp

Weichteilschaden

NSAPH

Nikotin

NIDDM

IDDM

m.

w.

A

B

C

Spongiosa (n=82)

58

62

20

13

23

39

9

15

24

30

42

3

2

BMP 7 (n=26)

24

20

6

8

7

11

2

3

6

9

8

1

4

χ2-Wert

4,981

0,018

2,778

0,012

0,217

0,230

0,642

0,096

0,032

3,289

0,002

6,594

Signifikanz (p=)

0,025

1,000

0,095

1,000

0,655

0,665

0,438

1,000

1,000

0,069

1,000

0,009

Auf signifikante Unterschiede wurde mit dem χ2-Test getestet. Es findet sich eine signifikant höhere Heilungsrate bei Patienten mit BMP-7-Implantation. In der Vergleichsgruppe mit alleiniger Eigenknochentransplantation waren signifikant weniger Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus (NSAPH: nichtsteroidale Antiphlogistika; NIDDM: nichtinsulinpflichtiger Diabetes mellitus; IDDM: insulinpflichtiger Diabetes mellitus).

Charakterisierung der BMP-7-Gruppe

26 Patienten (Gruppe 2) mit Tibiafraktur wurde aufgrund einer verzögerten Frakturheilung und vorangegangener erfolgloser Spongiosaplastik BMP 7 implantiert. Dieses Kollektiv wurde prospektiv erfasst, bis zur definitiven Ausheilung kontrolliert und wies im Durchschnitt 4 Voroperationen auf. 2 Patienten aus dieser Gruppe waren zum Zeitpunkt der BMP-7-Implantation bezüglich ihrer Tibiafraktur mit einem LISS, 2 Patienten mit einem aufgebohrten Nagel, 9 Patienten mit einer LCDCP-Platte, 4 mit einer LCP, 5 Patienten mit einem AO-Fixateur-externe und 4 Patienten mit einem Ilisarov-Fixateur versorgt.

Bei 8 Patienten erfolgte die alleinige Implantation von BMP 7 ohne zusätzliche Spongiosaplastik oder Veränderung der Osteosynthese. Hier kam es in allen 8 Fällen zur knöchernen Konsolidierung. In 10 Fällen erfolgte zur BMP-7-Implantation ein gleichzeitiger Verfahrenswechsel. In weiteren 8 Fällen wurden zusätzlich zur BMP-7-Implantation eine autologe Spongiosaplastik und ein Verfahrenswechsel durchgeführt. In 24 Fällen kam es zur knöchernen Konsolidierung ohne weitere Maßnahmen (Abb. 3). Zwei Patienten zeigten 4 und 6 Monate nach Verfahrenswechsel und BMP-7-Implantation – einmal mit und einmal ohne zusätzliche Spongiosaplastik – keine knöcherne Konsolidierung. Daher wurde hier anschließend einmal ein erneuter Verfahrenswechsel und einmal eine Segmentresektion und Transport vorgenommen.

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00113-007-1347-y/MediaObjects/113_2007_1347_Fig3_HTML.jpg
Abb. 3

a Nach distaler Unterschenkelfraktur und primärer Plattenosteosynthese 05/2003 war bei verzögerter Frakturheilung und konsekutiver Achsdeviation 08/2003 bereits eine Reosteosynthese und Spongiosaplastik erfolgt. b Es kam zur ausbleibenden knöchernen Konsolidierung bis 10/2004, die sich im CT bestätigte. c Nach erneuter Reosteosynthese und alleiniger Anlagerung von BMP 7 kam es dann zügig zur Ausheilung

Nach der AO-Klassifikation lagen 8 A-Frakturen, 7 B-Frakturen und 11 C-Frakturen vor. Insgesamt waren 11 Frakturen offen, hiervon 2 erstgradig, 3 zweitgradig und 6 drittgradig, klassifiziert nach Gustillo u. Anderson. Oberflächliche und tiefe Infektionen waren in 12 Fällen vorhanden, wobei zum Zeitpunkt der BMP-7-Implantation und ggf. Spongiosaplastik bei allen Patienten kein Infekt mehr vorlag. Eine Patientin, die nach BMP-7-Implantation einen Infekt entwickelte, wurde aus der Studie ausgeschlossen. 9 Patienten hatten durchgehend nichtsteroidale Antiphlogistika eingenommen, 8 Patienten waren Raucher, 1 Patient war nicht insulinpflichtiger Diabetiker und 4 Patienten insulinpflichtige Diabetiker. Das Durchschnittsalter betrug 51 Jahre (22–63 Jahre), das Geschlechterverhältnis war m.:w. = 3,3:1. Im Durchschnitt vergingen 10 Monate von der letzten operativen Maßnahme mit Spongiosaplastik bis zur Implantation von BMP 7. Allergische Reaktionen nach BMP-7-Implantation konnten nicht beobachtet werden. Lediglich eine etwas vermehrte postoperative lokale Schwellung bis zu 5 Tage nach der Implantation war klinisch auffällig.

Gruppenvergleich

Bezüglich der epidemiologischen Daten unterschieden sich die Gruppen in Alter und Geschlecht nicht signifikant.

Um die Effektivität der Behandlung in beiden Gruppen vergleichen zu können, mussten die Kollektive auf Homogenität bezüglich bekannter und vermuteter Risikofaktoren für die Entwicklung einer verzögerten Frakturheilung überprüft werden. Als Risikofaktoren wurden folgende Punkte angenommen:
  • Alter, Geschlecht

  • Frakturtyp

  • Weichteilverletzung

  • Einnahme nichtsteroidaler Antiphlogistika

  • Nikotingenuss

  • Diabetes mellitus

Tab. 1 zeigt die Häufigkeit und signifikante Unterschiede beider Gruppen in den oben genannten Risikofaktoren.

Diskussion

Studiendesign

Ziel dieser Studie war es, die Effizienz der ersten Spongiosaplastik bei verzögerter Frakturheilung an Unterschenkelschaftfrakturen zu bestimmen und diese mit der Effizienz einer Therapie mit BMP 7 im Falle multipler Voroperationen zu vergleichen. Bezüglich der Effizienz der ersten Spongiosaplastik bei der Behandlung der verzögerten Frakturheilung an Extremitäten (Gruppe 1) gibt es nur eine in der gängigen Literatur (z. B. Medline) gelistete Studie [12]. Dies ist in Anbetracht der Häufigkeit und Akzeptanz dieses Verfahrens als „Goldstandard“ erstaunlich.

Für unser zweites Patientenkollektiv mit BMP-7-Implantation (Gruppe 2) gibt es keine publizierten, direkt vergleichbaren Studien. Es finden sich entweder Übersichtsarbeiten über Implantationen an allen langen Röhrenknochen oder – wie in der Zulassungsstudie – keine vergleichbar vorbehandelten Tibiafrakturen [12, 14]. Dies lässt sich dadurch erklären, dass der Einsatz von BMP 7 als zugelassenes Medikament erst seit 2001 möglich ist und insgesamt nur sehr selten, in sog. „austherapierten“ Fällen bei Frakturen der langen Röhrenknochen erfolgt [35]. Dieses Patientengut ist sehr heterogen und nur schwer mit einer Kontrollgruppe zu vergleichen. Da auch in unserer Klinik BMP 7 in der Regel erst bei therapieresistenten Fällen eingesetzt wird, mussten die Gruppen unserer Studie so gut wie möglich vergleichbar sein. Die retrospektiv erfasste Gruppe der mit Spongiosaplastik therapierten Patienten wurde so gewählt, dass eine lückenlose prä- und postoperative Dokumentation einschließlich Röntgenbildern bis zur definitiven knöchernen Konsolidierung gewährleistet war.

Prinzipiell wären die Gruppen besser vergleichbar, wenn die Gruppe mit einer Spongiosaplastik ebenfalls im Durchschnitt bereits viermal voroperiert gewesen wäre; hierfür fanden sich allerdings in unserem Patientengut vor 2002 nur einige, für einen Vergleich nicht ausreichend dokumentierte Patienten.

Somit konnten nur 2 Kollektive verglichen werden, die in der Anzahl der Voroperationen different waren. Um die Aussagekraft der Studie zu stärken, wurde BMP 7 in der potenziell „schwierigeren“ Gruppe und eine Spongiosaplastik in der vermeintlich „günstigeren“ Gruppe angewendet.

Homogenität der Gruppen

Sowohl in der retrospektiv analysierten Gruppe als auch bei dem BMP-7-Kollektiv wurden die Operationstechnik und die Indikationsstellung in den jeweiligen Untersuchungszeiträumen nicht geändert, sodass diesbezüglich innerhalb der Gruppen Vergleichbarkeit bestand. Des Weiteren sollten für eine verzögerte Frakturheilung prädisponierende Faktoren gleich häufig vorhanden sein (Alter, Frakturtyp, Weichteilschaden, Medikamenteneinnahme, Nikotin, Diabetes mellitus). In der Analyse dieser Faktoren zeigte sich bis auf Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus kein signifikanter Unterschied in den Kollektiven. Bezüglich des signifikant häufigeren Auftretens des insulinpflichtigen Diabetes mellitus in der Gruppe der mit BMP 7 behandelten Patienten könnte einerseits bei kleiner Kollektivgröße und entsprechend geringer Ausprägung des Einzelmerkmals eine zufällige Häufung vorliegen oder andererseits eine negative Selektion der BMP-7-Gruppe zugrunde liegen. Auch wenn die statistischen Tests hier eine Signifikanz ergeben, muss das Ergebnis aufgrund der geringen Merkmalsausprägung als potenziell unsicher angesehen werden. Für die restlichen Faktoren liegen deutlich höhere Ausprägungen des Einzelmerkmales vor, sodass hier statistisch gesehen eine zufällige Häufung unwahrscheinlicher ist.

Erfolgsquote

In unserer Studie zeigte sich eine signifikant höhere Heilungsrate in dem Patientenkollektiv der mit BMP 7 therapierten Patienten (p=0,025). Aber selbst wenn man in Betracht zieht, dass dieses Kollektiv zweifelsohne die ungünstigeren biologischen Voraussetzungen für eine Frakturheilung bietet und der potenzielle Risikofaktor insulinpflichtiger Diabetes mellitus signifikant häufiger vorlag, kann dennoch aus diesem Ergebnis nicht sicher geschlossen werden, dass BMP 7 der Spongiosaplastik überlegen ist.

Zum einen ist die Kontrollgruppe aus den oben ausgeführten Gründen nicht prospektiv erfasst; zum anderen ist die Versagerquote in der BMP-7-Gruppe mit 2 Patienten so gering, dass bereits ein weiterer Versager – wenn auch nur knapp – zu einer der Spongiosagruppe gleichen Erfolgsquote führen würde. Andererseits hätten in der BMP-7-Gruppe bei dieser Kollektivgröße 14 Patienten erfolglos therapiert werden müssen, um signifikant schlechter abzuschneiden als die Spongiosagruppe. Ungeachtet dieser Tatsache konnte jedoch anhand unserer Studie sicher gezeigt werden, dass BMP 7 mindestens die gleiche Potenz zur Ausheilung einer Pseudarthrose besitzt wie die Eigenknochentransplantation.

Die Frage, ob BMP 7 eine höhere Wirksamkeit als die Eigenknochentransplantation aufweist, kann erst nach Analyse einer höheren Fallzahl beantwortet werden.

Literaturvergleich

In der Durchsicht der gängigen Literatur (z. B. Medline) lassen sich insgesamt 2 klinisch relevante Studien zur Anwendung von BMP 7 recherchieren.

Eine Übersichtsarbeit über die klinische Anwendung von BMP 7 an langen Röhrenknochen in England ist kürzlich publiziert worden. Von 653 dokumentierten Fällen lagen Pseudarthrosen in 60,5% vor. In 74% dieser Fälle erfolgte zusätzlich eine Spongiosaplastik. In 23% war BMP 7 ohne Eigenknochentransplantation implantiert worden. Als erfolgreiche Anwendungen wurden Fälle gewertet, die radiologisch und klinisch ohne weitere Maßnahmen ausheilten. Die Erfolgsrate betrug 82% [14]. Nähere Einzelheiten über die Lokalisation der Frakturen, Häufigkeit der Vorbehandlungen, Nebenerkrankungen der Patienten und Ausheilungszeiten wurden nicht dargestellt.

Ein direkter Vergleich mit den klinischen Ergebnissen unserer Patienten in der BMP-7-Gruppe ist nur schwer möglich. In dieser Studie wird zwar nach Lokalisation der Pseudarthrosen unterschieden, aber die einzelnen Heilungsraten nicht genannt. Bei einer Gesamtheilungsrate von 82% sind die Ergebnisse geringgradig schlechter als in unserer Studie. Gründe hierfür könnten darin liegen, dass andere Lokalisationen geringere oder höhere Heilungsraten aufweisen. In unserem Gesamtkollektiv von mehr als 80 Implantationen zeigten z. B. Unterarmfrakturen und Arthrodesen am oberen und unteren Sprunggelenk eine geringere Heilungsrate als Humerus- und Femurfrakturen. Ebenso findet sich in der Studie keine Aussage zu der durchschnittlichen Defektgröße und eventuell zusätzlicher Osteosynthesemaßnahmen.

Für BMP 7 liegt eine prospektive, randomisierte und teilweise verblindete klinische Studie mit 122 Patienten vor, die in einem Zeitraum von 7 Jahren in 7 verschiedenen Traumazentren der USA behandelt wurden. Einschlusskriterien waren eine seit mindestens 9 Monaten bestehende Pseudarthrose der Tibia. Als Operationsverfahren musste eine intramedulläre Nagelung erfolgen und eine autologe Knochentransplantation vorgesehen sein. Die Vergleichsgruppe erhielten die Patienten neben der intramedullären Nagelung BMP 7 statt autologe Spongiosa. 9 Monate nach der operativen Versorgung erfolgte die Auswertung nach den klinischen Kriterien der schmerzarmen Vollbelastung und der radiologischen Durchbauung. In der Gruppe der Patienten mit autologer Spongiosaplastik zeigte sich eine Erfolgsrate von 84% gegenüber 75% bei der Anwendung von BMP 7. Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant (p=0,218). In der Subgruppe der Patienten mit Nikotinabusus zeigte BMP 7 im Vergleich zur Eigenspongiosa eine deutliche höhere Heilungsrate. Weiterhin war die Infektrate bei Implantation von BMP 7 geringer. Da dies jedoch nicht die Zielkriterien der Studie waren, konnten diese Ergebnisse nicht als signifikant gewertet werden [12].

Hier zeigt sich im Gegensatz zu unserer Studie nur eine Gleichwertigkeit von autologer Spongiosa und BMP 7. Die Patienten mit alleiniger autologer Spongiosaplastik weisen hier eine höhere Heilungsrate 84% auf als in unserer Studie mit 72%, welche aber möglicherweise auf die homogenere Vorbehandlung und die geringere Verletzungsschwere bezüglich des Anteils offener Frakturen und des Weichteilschadens zurückzuführen ist. Andererseits weisen die von uns mit BMP 7 behandelten Patienten eine höhere Heilungsrate (92%) auf als in der oben genannten Studie (75%). Gründe hierfür liegen unter Umständen darin, dass bei unseren Patienten mit BMP 7 in über der Hälfte der Fälle eine zusätzliche Spongiosaplastik erfolgte, was aber durch die deutlich größeren Knochendefekte in unserem Patientengut wieder relativiert wird.

Insgesamt sind diese Studien nur in Einzelaspekten untereinander vergleichbar. Unterschiedliche Frakturtypen, Vorbehandlungen und Begleittherapien verhindern dies. Es kann jedoch davon ausgegangen werden, dass BMP 7 die gleiche osteogene Potenz besitzt wie autologe Spongiosa. Die Tatsache, dass BMP 7 in bestimmten Risikogruppen für die Entwicklung einer Pseudarthrose eine höhere Wirksamkeit zeigt, sollte in einer prospektiven vergleichenden Studie näher untersucht werden.

Fazit für die Praxis

In unserer Studie zeigte sich eine statistisch signifikant höhere Effizienz von BMP 7 im Vergleich zur Eigenknochentransplantation bezüglich der Pseudarthrosenheilung an der Tibia trotz ungünstigerer Voraussetzungen im Patientenkollektiv der BMP-7-Gruppe. Statistisch gesehen ist die höhere Wirksamkeit von BMP 7 zwar grenzwertig, sodass durch eine höhere Fallzahl dieses Ergebnis bestätigt werden müsste, jedoch steht mit hoher statistischer Sicherheit fest, dass BMP 7 mindestens die gleiche Wirksamkeit zur Ausheilung einer Pseudarthrose besitzt wie die Eigenknochentransplantation.

Als Fazit für die Praxis lässt sich feststellen, dass die Therapie verzögert heilender Frakturen mit BMP 7 erfolgreich und komplikationslos ist und mindestens die gleiche osteogene Potenz zeigt wie autologe Spongiosa. In „schwierigen Situationen“ stellt BMP 7 möglicherweise die bessere Therapieoption dar.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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© Springer Medizin Verlag 2007