Monatsschrift Kinderheilkunde

, Volume 160, Issue 12, pp 1239–1242

Sedierung mit Lachgas-Sauerstoff-Gemisch

Schmerzvermeidung ohne Risiko oder mit ernst zu nehmenden Gefahren?

Authors

  • A. Fröhleke
    • Institut für Pharmazeutische und Medizinische ChemieKlinische Pharmazie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster
  • G. Escherich
    • Klinik für Pädiatrische Hämatologie und OnkologieUniversitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
    • Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Klinik und Poliklinik für Kinder- und JugendmedizinUniversitätsklinikum Münster
Arzneimitteltherapie

DOI: 10.1007/s00112-012-2787-1

Cite this article as:
Fröhleke, A., Escherich, G. & Boos, J. Monatsschr Kinderheilkd (2012) 160: 1239. doi:10.1007/s00112-012-2787-1

Zusammenfassung

Das Bekanntwerden neurologischer Ausfallerscheinungen eines Kindes nach Lachgassedierung zur Applikation von Methotrexat (MTX) legt die differenzierte Überprüfung eines möglichen Kausalitätszusammenhangs nahe und erfordert eine kritische Hinterfragung von Sicherheit und Unbedenklichkeit bei der Anwendung von Lachgas in Kombination mit Antimetaboliten des Folatstoffwechsels. Da anzunehmen ist, dass der Einsatz einer Lachgassedierung zur MTX-Lumbalpunktion eine zunehmend geübte Praxis ist und darüber hinaus in verschiedenen Literaturstellen eine gute Verträglichkeit von Lachgassedierungen beschrieben ist – allerdings in der Regel bei gesunden Probanden, soll dieser Beitrag Anstoß für eine kritische Beleuchtung der Problematik geben. Obwohl es sich bei der Sedierung mit Lachgas um eine altbekannte Methode handelt, lassen sich viele praxisrelevante Fragen aus der Literatur nicht eindeutig beantworten. Beispielsweise wurde das Vorgehen im Fall einer MTX-Intoxikation am Beispiel diverser Fallberichte beschrieben und die Gabe von Aminophyllin als mögliche Option diskutiert, bisher allerdings nicht eindeutig empfohlen. Der vorliegende Beitrag soll zu einem sensiblen Umgang mit Lachgas beitragen.

Schlüsselwörter

LachgasN2OMethotrexatAminophyllinNeurologische Ausfallerscheinung

Sedation with nitrous oxide–oxygen mixture

Pain relief without risks or a risk to take seriously?

Abstract

The appearance of neurological deficits in a 7-year-old child after sedation with nitrous oxide for lumbar puncture with methotrexate (MTX) suggests a critical examination of causality when using nitrous oxide in combination with antimetabolites of folate metabolism. Since it has to be assumed that combining nitrous oxide with MTX lumbar puncture is common practice and moreover a good tolerance of nitrous oxide is postulated in the literature—in most cases studies are carried out with healthy subjects—this review should give the impetus to a critical view on this complex set of problems. Although this sedation method is well known, many relevant questions for practice have not been clarified yet. For example, the application of aminophylline in case of MTX intoxication is discussed as an option in different case reports; however, no recommendations have been made. In consideration of these facts, the goal of this review is to contribute to a better understanding and a safer use of sedation with nitrous oxide.

Keywords

Laughing gasNitrous oxideMethotrexateAminophyllineNeurological deficit

Anlass für diese kurze Bestandsaufnahme zur Anwendung von Lachgas bei Kindern gibt der Fall einer 7-jährigen kinderonkologischen Patientin ohne neurologische oder andere Vorerkrankungen, die im Zusammenhang mit Lachgasanwendung, Chemotherapie und intrathekalem Methotrexat (MTX) schwere neurologische Veränderungen entwickelte. Der klinische Fall und mögliche Zusammenhänge mit der Lachgasmedikation werden diskutiert.

Klinisches Ereignis

Nach kurzer Anamnese mit Fieber und Abgeschlagenheit wurde die Diagnose einer akuten lymphatischen Leukämie (ALL) gestellt und die Therapie gemäß CoALL 08–09-Protokoll begonnen. Aufgrund einer initial traumatischen Liquorpunktion mit Nachweis von Erythrozyten und Blasten im Liquor, ohne Zellzahlerhöhung, bestand die Indikation zur Verabreichung zweier zusätzlicher Gaben von MTX intrathekal in wöchentlichem Abstand. Die erste Liquorpunktion (LP) wurde während der Anlage eines PORT-A-CATH®-Katheters in Allgemeinanästhesie, die folgenden 2 LP in Lachgasanalgesie durchgeführt.

Retrospektiv konnten bereits nach der zweiten LP Anzeichen einer Wesensveränderung beobachtet werden, die primär der Methlyprednisonbehandlung (Urbason®) zugeordnet worden waren. 3 Tage nach der dritten LP wurde die Patientin mit einer beginnenden Tetraspastik, Inkontinenz und Wortfindungsstörungen aufgenommen. Im MRT (Magnetresonanztomogramm) waren deutliche Veränderungen im Sinne einer toxischen Enzephalopathie in nahezu allen Hirnarealen sichtbar. Binnen 2 Tagen entwickelte sich ein komatöser Zustand [GCS („Glasgow coma scale“) 4]. Es fanden sich weder infektiöse noch metabolische Ursachen als Auslöser der Veränderungen. Das MRT-Bild entsprach am ehesten vaskulären Schädigungsmustern, wie sie bei neurologischen Veränderungen durch die letztjährigen EHEC-Infektionen (EHEC: enterohämorrhagische Escherichia coli) gesehen wurden. Die bei MTX-Toxizität typischerweise berichtete Diffusionsstörung konnte nicht nachgewiesen werden.

7 Tage nach stationärer Aufnahme erfolgten 3 Aminophyllingaben, die ohne sichtbaren Effekt blieben. Bereits 4 Wochen nach dem beschriebenen Ereignis waren die Veränderungen im MRT nahezu komplett rückläufig, die klinische Symptomatik hingegen bildete sich nur sehr langsam, innerhalb mehrerer Wochen zurück. Erste Wörter sprach die Patientin 10 Wochen nach diesem Vorfall, erste Gehversuche erfolgten 12 Wochen nach diesem Ereignis. Auch 7 Monate nach dieser Begebenheit bestehen bei der Patientin noch leichte kognitive und motorische Einschränkungen, die sich z. B. im Schriftbild, in den Rechenleistungen und im Gleichgewicht äußern. Die Patientin besucht jedoch mittlerweile wieder die Regelschule, kann alleine gehen, aber z. B. noch nicht allein Fahrradfahren.

Im Folgenden sollen diese Beobachtungen und ihr möglicher Zusammenhang mit der Lachgasanwendung in einem kurzen Überblick über die gegenwärtige Literatur (Infobox 1) diskutiert werden.

Diskussion

Laut Fachinformation ist Livopan® ein medizinisches Gemisch aus Lachgas und Sauerstoff mit der Zulassung zur

„Behandlung von kurzzeitigen Schmerzzuständen leichter und mittlerer Intensität, wenn ein schnelles An- und Abfluten der analgetischen Wirkung gewünscht wird“ [13].

Der Folsäureantagonist MTX ist ein Standardtherapeutikum zur Therapie der ALL im Kindes- und Erwachsenenalter. Im vorliegenden Fall wurde eine Einzeldosis von 12 mg verabreicht, welches der empfohlenen Dosierung für die Altersgruppe der 3- bis 8-Jährigen bei intrathekaler Gabe nach Fachinformation entspricht [14].

Als Kontraindikationen werden in der Fachinformation von Livopan® u. a.

„Anzeichen von Verwirrtheit“ [13]

oder

„andere Hinweise auf erhöhten intrakranialen Druck“ [13]

oder

„Patienten mit diagnostiziertem, aber unbehandeltem Vitamin-B12-, Folsäuremangel oder diagnostischer genetischer Störung des Enzymsystems, das am Metabolismus dieser Vitamine beteiligt ist“ [13]

aufgeführt. Warnhinweise bezüglich der Beeinträchtigung des Vitamin-B12- und Folsäurestoffwechsels und eine Hemmung der Methioninsynthetase durch Livopan® sind ebenfalls benannt. Dem Abschnitt Wechselwirkungen ist darüber hinaus zu entnehmen, dass Livopan® die inhibierende Wirkung von MTX auf die Methioninsynthase und den Folsäurestoffwechsel verstärkt.

Um die Hintergründe dieser Informationen besser beurteilen zu können, wurde der Livopan®-Hersteller Linde Gas Therapeutics GmbH kontaktiert und um Stellungnahme gebeten (E-Mail-Kontakte vom 19.10.2011, 20.10.2011, 23.12.2011 und vom 13.04.2012). Zwischenzeitlich wurde uns die im Folgenden erläuterte, ergänzende Literatur zur Verfügung gestellt.

Die Hinweise zum Einfluss auf den Folsäurestoffwechsel beruhen auf einem Übersichtsartikel von Sanders et al. [15] und den darin enthaltenen weiteren Quellen, in welchem beschrieben wird, dass das zentral stehende Kobaltkation des Vitamin B12 infolge einer Oxidation durch N2O nicht mehr als Koenzym für die Methioninsynthase zur Verfügung steht und somit die Bildung von Tetrahydrofolsäure (THF) unterbunden wird. Ein weiterer Bildungsweg von THF aus Dihydrofolat über eine Reduktase ist denkbar, dieser kann allerdings durch MTX inhibiert werden [17].

Auch in der Fachinformation einer MTX-Infusionslösung der Medac GmbH wird auf eine Wechselwirkung mit den Folsäurestoffwechsel beeinflussenden Medikamenten hingewiesen. Toxische Symptome im Bereich des ZNS (Zentralnervensystem) können infolge einer intrathekalen Applikation auftreten und äußern sich z. B. in akuten toxischen Enzephalopathien [14]. Eine engmaschige Überwachung auf mögliche Anzeichen von Neurotoxizitäten wird – wie im genannten Fall auch erfolgt – als Maßnahme vorgeschlagen.

Die Vermutung einer Wechselwirkung zwischen MTX und Livopan® als Ursache der toxischen Enzephalopathie im Fall des 7-jährigen Mädchens wirft die Frage nach der Sicherheit und Unbedenklichkeit der Anwendung von Lachgas im Kontext der Therapie mit Antimetaboliten des Folatstoffwechsels auf.

Eine In-vivo-Studie an Ratten aus dem Jahre 1989, die MTX + Sauerstoff oder MTX + ein Gemisch aus Lachgas + Sauerstoff (50%:50%) erhielten, zeigte einen potenzierten zytotoxischen Effekt bei den Tieren der zuletzt genannten Gruppe. Darüber hinaus wurde die Überlebensrate der Ratten durch ein verlängertes Zeitintervall zwischen MTX- und Lachgasgabe (> 48 h) positiv beeinflusst [5].

Andere Autoren, wie Kano et al. [10] diskutieren vorteilhafte synergistische Effekte durch die Kombination, die eine Reduktion der MTX-Dosis begünstigen könne. Fiskestrand et al. [6] berichteten, dass die Reihenfolge der Administration Einfluss auf die Anzahl unerwarteter Ereignisse habe. So könne die Gabe von MTX vor N2O den sonst durch N2O inaktivierten Enzymen Schutz bieten [6]. Vor dem pathophysiologischen Hintergrund, dass sowohl MTX als auch N2O die Bildung der gemeinsamen Endstufe Tetrahydrofolsäure über 2 verschiedene Wege unterbinden [15], sollten die Ergebnisse von Fiskestrand et al. [6] mit Vorsicht betrachtet werden. Die Sinnhaftigkeit der Gabe eines sog. Leukovorin-Rescues im Anschluss an die Therapie bleibt darüber hinaus offen.

In einer Stellungnahme im Deutschen Ärzteblatt aus dem Jahr 2009 wird ausgesagt, dass die Verwendung von Livopan® aus Sicht des BDA (Berufsverband Deutscher Anästhesisten) und der DGAI (Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin) v. a. bei vorbestehender Bewusstseinstrübung problematisch ist und Risiken auch in Kombination mit anderen systemisch verabreichten Analgetika und/oder Sedativa bzw. Hypnotika bestehen, weil daraus mittlere oder gar tiefe Sedierungsstadien resultieren können. Darüber hinaus wird vor einer Überschätzung der analgetischen Potenz von Lachgas gewarnt. Sehr schmerzhafte Maßnahmen wie etwa Knochenmarkpunktionen erfordern laut dieser Stellungnahme andere Analgesiemaßnahmen bzw. eine Narkose [2].

Babl et al. [1] kamen in ihrer prospektiven Anwendungsbeobachtungsstudie aus dem Jahr 2012 auf der Basis von 762 Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren, die in der Notaufnahme einer chirurgischen Ambulanz vorgestellt und mit 50- oder 70%igem Lachgas sediert wurden, zu dem Schluss, dass die Anwendung von Lachgas bei Kindern im Alter von 1 bis 3 Jahren als sicher einzustufen sei. Bei 12 der Studienteilnehmer wurde eine Lumbalpunktion unter Lachgasanalgesie durchgeführt; Angaben zu Nebenwirkungen bezüglich dieser Eingriffe wurden nicht publiziert. In der gesamten Studienpopulation wurden in 20 Fällen Agitiertheit und in 2 Fällen Halluzinationen beschrieben.

Über 1500 allerdings wohl diagnostische Lumbalpunktionen berichteten auch Gall et al. [7], die bei 7511 Lachgasanwendungen eine Rate schwerer unerwünschter respiratorischer und kardiovaskulärer Wirkungen und zu tiefer Sedierungen von 0,33% mit gesteigerter Häufigkeit bei kleinen Kindern und Benzodiazepin- oder Opiatkomedikation beobachteten.

In einer aktuell aus Deutschland publizierten kleineren Beobachtungsserie bei 149 kleinen kinderchirurgischen Eingriffen fanden sich leichtere unerwünschte Wirkungen mit Übelkeit, Erbrechen und Schwindel in 3% der Kinder und positive psychotrope, nicht als Nebenwirkung klassifizierte Effekte bei 17% ([11], dort auch weitere Literatur).

Aminophyllin zur Antagonisierung neurotoxischer Effekte von MTX wurde von Bernini et al. [3] bei 6 Patienten eingesetzt, die binnen 24 h nach MTX-Behandlung und Lumbalpunktion neurologische Symptome entwickelt hatten. Der zugrunde liegende Mechanismus ist nicht abschließend geklärt. Es wird diskutiert, dass Aminophyllin die durch MTX über diverse Effekte gesteigerte Adenosinakkumulation und -freisetzung antagonisiert [3, 4, 9].

In 4 der 6 von Bernini et al. [3] berichteten Fälle konnte durch Aminophyllingabe eine vollständige Remission der neurotoxischen Symptome erzielt werden. Des Weiteren wurde in dieser Publikation berichtet, dass die Adenosinkonzentration bei mit MTX behandelten Kindern in der Zerebrospinalflüssigkeit deutlich erhöht war. Eine Woche nach der letzten Gabe fielen die Werte auf den Ausgangswert zurück. Bevor Aminophyllin als sichere Methode zur Behandlung von Neurotoxizitäten empfohlen werden kann, ist aber auch aus Sicht der Autoren weiterer Studienbedarf gegeben.

In der Datenbank Adisinsight sind 3 Fallberichte von Kindern aufgeführt, welche unter N2O-Analgesie Augenrollen, tonisch-klonische Krampfattacken bzw. Somnolenz entwickelten. In keinem Fall konnte ein kausaler Zusammenhang ermittelt werden [18].

Auf Kopfverletzungen und Bewusstseinsstörungen als Kontraindikation wurde neben der Fachinformation auch von Harrop [8] in seinem Übersichtsartikel verwiesen.

Resümee

Abschließend lässt sich festhalten, dass Lachgas grundsätzlich in vielen Studien als sicher für die Anwendung bei Kindern beschrieben ist. Allerdings muss davon ausgegangen werden, dass es sich in diesen Studien überwiegend um kleine Eingriffe bei ansonsten gesunden Kindern handelte. Die Gabe von Lachgas bei kritisch kranken Kindern, Kindern mit einer Polymedikation und systematisch mit Folsäureantagonisten behandelten Kindern kann damit nicht automatisch als unbedenklich bewertet werden. Die Warnung vor dem Einsatz bei Folsäure- und Vitamin-B12-Stoffwechselstörungen kann bei der letztlich physiologisch/pharmakologisch nicht vollständigen Klärung der zugrunde liegenden Mechanismen für therapeutische Beeinflussungen dieser Stoffwechselwege z. B. durch MTX nicht ohne Weiteres ignoriert werden. Es sind hier sowohl in Bezug auf die Mechanismen als auch die Verträglichkeit systematische Untersuchungen erforderlich.

In einer mit vielen kindbezogenen Bildern geschmückten Broschüre im Internet [12] wird auf mögliche Gegenanzeigen und Risiken nur am Ende im pflichtgemäßen Auszug aus der Fachinformation nach der Literaturliste hingewiesen. Der Text hebt die einfache Anwendung und Sicherheit hervor und verweist auf die mögliche Reduktion der Überwachung auf ein Minimum. Auch wenn es sich bei dem geschilderten Fall nur um einen Verdachtsfall handelt, sollten Kontraindikationen und Warnhinweise auch im Zusammenhang mit Lachgasgemischen ernst genommen werden.

Es ist anzunehmen, dass die Kombination von Lachgas zur MTX-LP eine zunehmend geübte Praxis ist. Das genannte Ereignis und die bekannten, eher unspezifischen Warnungen vor Methionin- und Folsäurestoffwechselstörungen als Risikofaktor sollten Anlass geben, die Verwendung von Lachgas jeweils im Einzelfall und auch als Routinestrategie bei komplexen Erkrankungen differenziert und kritisch abzuwägen und den Verordnungs- und Verabreichungsprozess sowie die Nachbeobachtung systematisch zu strukturieren (s. z. B. [16]). Wie so oft können auch hier ein klinisch bedrohliches Ereignis nicht eindeutig aufgeklärt und Arzneimittelnebenwirkung oder -interaktion weder bewiesen noch ausgeschlossen werden. Es bleibt ein Verdacht. Belastbare Zahlen fehlen sowohl für entsprechende und vielleicht weniger dramatisch verlaufende Ereignisse als auch für den derzeitigen Einsatz von Lachgas z. B. bei therapeutischen Lumbalpunktionen. Damit bleibt auch hier neben der Bitte um kritische Indikationsstellung nur der Aufruf, entsprechende Beobachtungen im Spontanmeldeverfahren dem BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) und der AKDAE (Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft) zu melden.

Infobox 1 Suchbegriffe für die Pubmed-Recherche

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Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor gibt für sich und seine Koautoren an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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