Monatsschrift Kinderheilkunde

, Volume 158, Issue 8, pp 766–773

Therapie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED)

Einsatz von Biologika zur CED-Behandlung bei Kindern und Jugendlichen

Authors

    • Klinik für Kinder- und JugendmedizinKlinikum Ernst von Bergmann
Leitthema

DOI: 10.1007/s00112-010-2195-3

Cite this article as:
Radke, M. Monatsschr Kinderheilkd (2010) 158: 766. doi:10.1007/s00112-010-2195-3

Zusammenfassung

Biologika, insbesondere TNFα-Blocker (TNF: Tumornekrosefaktor), haben die Therapie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen optimiert. Infliximab ist als bisher einziger TNFα-Blocker für Kinder mit moderatem bzw. schwerem Morbus Crohn zugelassen. Studiendaten ergaben bei ihnen einen Steroid sparenden und das Wachstum optimierenden Effekt. Bei Versagen einer Standardtherapie sowie bei extraintestinalem Befall und Fisteln ist Infliximab indiziert und wird zunehmend primär oder früh im Therapiekonzept eingesetzt. Bei Kindern mit schwerer Colitis ulcerosa ist es trotz fehlender Zulassung eine mindestens gleichwertige Alternative zu bisherigen Immunsuppressiva. Bei Wirkungsverlust von Infliximab kann Adalimumab trotz fehlender Zulassung als Therapieversuch angewendet werden. Dies gilt sowohl für den Morbus Crohn als auch für die Colitis ulcerosa. In jedem Fall sind Eltern und Patienten entsprechend aufzuklären und über kurz- und langfristige Sicherheitsaspekte der Biologika vollständig zu informieren.

Schlüsselwörter

BiologikaMorbus CrohnColitis ulcerosaTumornekrosefaktor-α-Blocker (TNFα-Blocker)Remission

Treatment of chronic inflammatory enterocolitis (CIE)

Use of biologics for treatment of CIE in children and adolescents

Abstract

Infliximab, a monoclonal antibody against TNFα has been approved for induction and maintenance of remission in moderate to severe pediatric Crohn’s disease which is unresponsive to conventional therapy. Regularly scheduled maintenance therapy is recommended. Inflixmab is also at least an equal therapeutic alternative to previous immune suppressants in children with severe ulcerative colitis despite the lack of approval. Adalimumab may be used for attempted therapy in cases of loss of response to infliximab despite the lack of approval. Patients and their parents must be fully informed on short and long-term safety data as well as adverse events with TNFα blockers.

Keywords

BiologicsCrohn’s diseaseUlcerative colitisTumor necrosis factor alpha blocker (TNFα blocker)Remission

Aufgrund der zunehmenden Häufigkeit chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) bei Kindern und Jugendlichen kommt deren Diagnostik und möglichst frühzeitigen und effektiven Therapie entscheidende Bedeutung zu. In jüngster Zeit wurden hierbei insbesondere auch mit Biologika Erfolge erzielt.

In Westeuropa und Nordamerika wird seit etwa den 80er Jahren des vergangenen Jahrhunderts eine Zunahme der Inzidenz chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) bei Kindern und Jugendlichen beobachtet. In den ersten 18 Lebensjahren manifestieren sich 15–25% aller Fälle von Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU) [14].

Neben der Optimierung der Diagnostik erfordert dies die Etablierung einer konsequenten Remissionsinduktion und einer möglichst langfristigen – optimal einer dauerhaften – remissionserhaltenden Behandlung. Aktuelle Studien verfolgen deshalb das Ziel – über die Beschreibung des Phänotyps hinaus – Einblicke in den jeweiligen Genotyp der differenzierten klinischen Verläufe von CED zu erlangen [19].

Nach dem Grundsatz

Jedes Kind hat seine eigene CED.

wird es daher immer wichtiger, wissenschaftlich gesicherte Daten zu gewinnen, die eine maßgeschneiderte, d. h. individualisierte Therapie begründen lassen [5].

Biologika, insbesondere die TNFα-Blocker (TNF: Tumornekrosefaktor), entwickelten sich in den letzten Jahren zu einem essenziellen Bestandteil einer solchen Behandlungsstrategie.

Therapieziele und -prinzipien

Grundlegendes Therapieziel war in den letzten Jahrzehnten ganz wesentlich die Besserung des Befindens betroffener Kinder und Jugendlicher. Von hoher Priorität aus der Sicht von Patienten sind:
  • Schmerz- und Symptomfreiheit,

  • altersentsprechende körperliche Entwicklung und

  • adäquate Pubertätsentwicklung.

Als Optimum wurden die Wiederherstellung der normalen Lebensqualität eines Kindes oder Jugendlichen mit CED und seine Teilnahme an alterstypischen sozialen Aktivitäten (Spiel, Schule, Berufswahl und -ausbildung, Freundschaften, Partnersuche) angesehen. Im Gegensatz zu Erwachsenen rückte zudem das Erreichen eines möglichst altersgerechten Körperlängenwachstums zunehmend in den Fokus. Diese Ziele waren bislang mit den herkömmlichen therapeutischen Ansätzen bei den meisten Patienten nur eingeschränkt erreichbar.

TNFα-Blocker sind bei schwerer CED im Kindesalter eine wirksame Therapieoption

Ein neues und inzwischen unverzichtbares Zielkriterium der Behandlung von CED in den letzten Jahren ist das Erreichen einer makroskopisch und mikroskopisch entzündungsfreien Mukosa („mucosal healing“). Wenn dies nachhaltig und andauernd gelingt, ist es am ehesten möglich, irreversible Läsionen der Darmstrukturen zu vermeiden oder zumindest zu reduzieren. Studien in den letzten Jahren bei Kindern und Jugendlichen mit MC ergaben, dass TNFα-Blocker hierzu entscheidend beitragen und dass diese Substanzen – gemessen am Beispiel von Infliximab – eine stärkere und nachhaltigere Wirkung zeigen, wenn sie im Frühstadium der Krankheit eingesetzt werden.

Struktur, Funktion und Pharmakodynamik wichtiger Biologika

Infliximab (IFX)

IFX ist ein chimärer, murin-humaner, monoklonaler IgG-Antikörper, der gegen TNFα, ein inflammatorisches Schlüsselzytokin bei CED, gerichtet ist. Es ist der erste, 1998 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung des MC zugelassene biologische Wirkstoff. Er wurde 2006 in den USA und 2007 von der European Medicines Agency (EMEA) in Europa, einschließlich Deutschland, für die Behandlung des moderaten und schweren aktiven MC bei Kindern ab 6 Jahre bei fehlendem Ansprechen auf eine konventionelle Therapie [8] zugelassen. Die Wirkung von IFX besteht in der Neutralisation von löslichem und der Bindung von membrangebundenem TNFα, das die Apoptose von T-Zellen und Monozyten verursacht.

IFX ist der einzige zurzeit zur MC-Behandlung bei Kindern ≥6 Jahre zugelassene TNFα-Blocker

Die Halbwertszeit nach Infusion der empfohlenen Dosis von 5 mg/kgKG (KG: Körpergewicht) liegt bei 10 Tagen [17]. Auf der Basis pharmakokinetischer Daten stellte sich in klinischen Studien ein Wirkoptimum bei wiederholten Applikation in 8-wöchigen Abständen heraus. Dies gilt für die Behandlung des MC und inzwischen auch für die CU, unabhängig vom Lebensalter der jeweiligen Patienten.

Als immunogenes Fremdprotein kann IFX die Bildung von Antikörpern auslösen, die seine Clearance beschleunigen, seine Wirkung vermindern und Infusionsreaktionen auslösen können [11]. Diesem unerwünschten Phänomen wird inzwischen auch in der klinischen Routine begegnet durch
  • Simultanbehandlung mit Immunmodulatoren [27],

  • Prämedikation von Kortikosteroiden vor einer IFX-Infusion und

  • regelmäßiger Wiederholung der Applikation von IFX [23].

Über die klinische Wirksamkeit liegen inzwischen auch für Kinder und Jugendliche mit MC substanzielle Daten und umfangreiche Erfahrungen vor [6, 9], auf die unten eingegangen wird.

Adalimumab (ADA)

ADA ist ein vollhumanisierter Anti-TNFα-Antikörper, der 2007 für die Behandlung des MC bei Erwachsenen zugelassen wurde.

Die Zulassung von ADA für die Behandlung von CED bei Kindern und Jugendlichen steht noch aus.

Eine Multicenterstudie mit dem Ziel der Erlangung der Zulassung läuft derzeit.

Die Wirkweise entspricht im Wesentlichen jener von IFX. Vorteilhaft dürften die nach bisherigem Kenntnisstand seltenere Antikörperbildung sowie die im Vergleich zu IFX subkutane Applikationsweise sein. Einen gewissen Nachteil stellen die im Vergleich zu IFX notwendigen 2-wöchigen Therapieintervalle dar, verbunden mit dem Risiko, die Kontakte zwischen Patient und Arzt zu reduzieren, da ADA subkutan und damit auch im häuslichen Milieu quasi als Selbstmedikation appliziert werden könnte.

Daten über den Einsatz von ADA bei CED im Kindesalter sind noch spärlich. Im Jahr 2008 wurden diesbezügliche Ergebnisse einer retrospektiven Studie mit 100 Kindern und Jugendlichen mit MC publiziert [21].

Danach sprachen klinisch mehr als 80% der Patienten auf die Therapie innerhalb von 3 Monaten nach deren Beginn an.

Wyneski et al. [30] kamen in ihrer ebenfalls retrospektiven Studie bei 15 Kindern mit MC zu ähnlichen Ergebnissen.

Certolizumab

Hierbei handelt es sich um ein pegyliertes, d. h. ein mit Polyethylenglykol konjugiertes, Fab-Fragment eines humanisierten IgG4-anti-TNFα-Antikörpers. Bei Erwachsenen mit MC wurde eine Wirkung dieser Behandlung dokumentiert, für Kinder mit CED gibt es bisher keine Daten.

CDP571

Daten zur Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit dieses rekombinanten humanisierten monoklonalen Anti-TNFα-Antikörpers nach einer einmaligen i.v. Injektion von 10 mg/kgKG bei 20 Kindern und Jugendlichen mit CED wurden bereits 2004 publiziert [2]. Weitere Informationen zu diesem Wirkstoff bei Kindern sind nicht verfügbar.

Natalizumab

Ein weiteres Therapieprinzip neben TNFα-Blockern stellt die Blockade von Adhäsionsmolekülen durch den humanisierten IgG4-Antikörper gegen α4-Integrin (Natalizumab) dar. Die Wirkung dieses Antikörpers wurde bei Adoleszenten mit MC nachgewiesen. Das Medikament wurde allerdings wegen seines hohen Nebenwirkungspotenzials (Auslösung einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie, PML) zeitweise vom Markt genommen und muss neu zugelassen werden. Für einen Einsatz bei Kindern gibt es derzeit weder eine Zulassung noch eine Berechtigung.

Studiendaten zur Wirksamkeit von Infliximab

Ansprechraten/klinische Remission bei MC

Unter den bisher bei Kindern und Jugendlichen mit CED angewandten Biologika sind – mit wenigen Ausnahmen – TNFα-Blocker die einzige Substanzgruppe und IFX deren einziger Vertreter, über den aussagekräftige Daten aus klinischen Studien publiziert wurden. Die Daten aus der vergleichsweise großen randomisierten prospektiven REACH-Studie (REACH: „randomized, multicenter, open-label study to evaluate the safety and efficacy of anti-TNF alpha chimeric monoclonal antibody REMICADE® in pediatric subjects with moderate to severe Crohn’s disease“) führten zur Zulassung von IFX für die Behandlung des MC bei Kindern ab 6 Jahre [12].

Zielkriterium der Studie war die Evaluation der Sicherheit und Effizienz von IFX bei Kindern mit mittelschwerem und schwerem aktivem MC. Dazu wurden 112 Kinder mit einem hohen Aktivitätsindex („pediatric Crohn’s disease activity index“: PCDAI>30) rekrutiert und mit IFX (5 mg/kgKG) zum Startpunkt sowie 2 und 6 Wochen später per Kurzinfusion behandelt.

Patienten, die auf diese Therapie ansprachen, wurden in Woche 10 hinsichtlich 8- bzw. 12-wöchiger Therapieintervalle bis Woche 46 randomisiert (9 Patienten konnten nicht randomisiert werden). Das klinische Ansprechen (Abfall des PCDAI≥15 Punkte oder eine klinische Remission PCDAI≤10 Punkte) wurden nach 10, 30 und 54 Wochen evaluiert.

Primäransprechraten von IFX bei Kindern mit moderatem/schwerem MC sind höher als bei Erwachsenen

In Woche 10 hatten 99 der 112 Patienten (88,4%) auf IFX angesprochen, 66 von 112 (58,9%) erreichten eine klinische Remission (Abb. 1). Aus der Patientengruppe mit 8-wöchigem Therapieintervall (n=52) sprachen 33 Patienten (63,5%) bis zur Woche 54 ohne Dosisanpassung weiter auf die Therapie an, bei 12-wöchigem Intervall nur 17 von 51 (33,3%, Abb. 2). Die hochsignifikante Überlegenheit der 8-wöchigen Therapieintervalle zeigte sich auch bei der Beurteilung der Remission in Woche 54: 29 Patienten (55,8%) waren bei 8-wöchigen und lediglich 12 (23,5%) bei 12-wöchigen Intervallen in Remission (Abb. 3).

https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1007%2Fs00112-010-2195-3/MediaObjects/112_2010_2195_Fig1_HTML.gif
Abb. 1

REACH-Studie, klinische Ansprechrate (linke Säule) und Remissionsrate (rechte Säule) nach 3 IFX-Dosen (5 mg/kgKG, in Wochen 0, 2 und 6) bei Kindern und Jugendlichen mit MC, gemessen am Abfall des PCDAI≥15 Punkte in Woche 10: schnelle Reduktion der Symptomatik durch IFX-Induktionstherapie. (Adaptiert nach [12])

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Abb. 2

REACH-Studie: klinische Ansprechrate nach 1 Jahr (Woche 54) bei 8- (links) und 12-wöchigen Therapieintervallen (rechts) mit signifikanter Überlegenheit des 8-wöchigen Infliximabintervalls: 64% der Patienten mit klinischem Ansprechen (Response). (Adaptiert nach [12])

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Abb. 3

REACH-Studie: Remissionsrate nach 1 Jahr (Woche 54) bei 8- (links) und 12-wöchigen Therapieintervallen (rechts) mit signifikanter Überlegenheit des 8-wöchigen Infliximabintervalls: jeder 2. Patient nach 1 Jahr in Remission. (Adaptiert nach [12])

In weiteren Studien mit der Frage des klinischen Ansprechens bzw. des Erreichens einer anhaltenden Remission wurden diese Ergebnisse im Grundsatz reproduziert [21]. Beim Vergleich mit den Ergebnissen bei Erwachsenen sind die klinischen Ansprech- und Remissionsraten bei Kindern und Jugendlichen höher [12]. Dies wurde auch durch eine aktuelle französische Studie deutlich [22]. Nach einer IFX-Induktionstherapie kamen hier 34 von 40 Kindern mit MC in Remission, wobei eine geplante 8-wöchige Intervalltherapie einer Applikation bei Bedarf deutlich überlegen war.

Perianale Läsionen

Sie sind in aller Regel Ausdruck einer primär hohen Entzündungsaktivität und erfordern meist ein multimodales therapeutisches Vorgehen. Problematisch sind insbesondere Fistelbildung in Nachbarorgane oder das umgebende Bindegewebe bzw. die Muskulatur. Grundsätzlich sind ausgeprägte perianale Läsionen Prädiktoren für einen schwereren MC-Verlauf. Daher setzt sich besonders bei Fisteln mehr und mehr der primäre Einsatz von IFX durch.

Bei klarer Indikationsstellung (z. B. Fisteln) sollten TNFα-Blocker frühzeitig eingesetzt werden

Crandall et al. [4] gingen mit Untersuchung einer Subgruppe des REACH-Patientenkollektivs der Frage nach, inwieweit IFX zur Abheilung perianaler MC-Läsionen führen kann. 22 Kinder und Jugendliche im Alter von 6–17 Jahren mit primären perianalen Läsionen bei Diagnose erhielten eine IFX-Induktionstherapie mit 3 Dosen (jeweils 5 mg/kgKG). Die Behandlung wurde über 12 Monate fortgesetzt, wobei nach 30 Wochen randomisiert wurde. Insgesamt sprachen etwa 70% der Patienten mit perianalen Läsionen auf die Therapie an, meist mit kompletter Abheilung. Weitere Ergebnisse sind in Tab. 1 dargestellt.

Tab. 1

Klinische Ansprechrate auf IFXa

Behandlungszeitraum

Fehlendes Ansprechen

Ansprechen/Remission

Woche 2 (nach 1 Dosis)

13/22 (59,1%)

9/22 (40,9%)

Partiell 4, komplett 5

Woche 6 (nach 2 Dosen)

6/22 (27,3%)

16/22 (72,7%)

Partiell 3, komplett 13

Woche 10 (nach 3 Dosen)

6/22 (27,3%)

16/22 (72,7%)

Partiell 2, komplett 14

Woche 30

7/22 (31,8%)

15/22 (68,2%)

Randomisierung:

- 7 Patienten mit kompletter Abheilung erhielten weiter IFX in 8-wöchigen Intervallen.

- 8 Patienten (2 partielle, 6 komplette Abheilung) erhielten weiter IFX in 12-wöchigen Intervallen.

Woche 54

6/22 (27,3%)

16/22 (72,7%)

- 8 Patienten komplette Abheilung bei 8-wöchigen Intervallen

- 7 komplette und 1 partielle Abheilung(en) bei 12-wöchigen Intervallen

aBei 22 MC-Patienten mit primären perianalen Läsionen zum Diagnosezeitpunkt

Mukosaheilung („mucosal healing“)

Die schnelle und nachhaltige Heilung gravierender Mukosaläsionen bei MC bis hin zu den pathognomonischen langstreckigen Schneckenspurulzera (Abb. 4) wird aktuell als ein wichtiges Therapieziel angesehen. Sie ist eine entscheidende Voraussetzung für den Schutz der Darmwand vor tiefgreifenden strukturellen Umbauprozessen infolge einer chronisch-aktiven Entzündung, z. B. Stenosen (Abb. 5), Fisteln (Abb. 6) oder Perforationen.

Wynands et al. [29] untersuchten in einem 12-Monate-Follow-up von insgesamt 36 Kindern mit MC eine Untergruppe von 13 Patienten bezüglich der Mukosaheilung nach IFX-Induktionstherapie (3 Infusionen) mittels Kontrollendoskopien. Bei 6 der 13 MC-Patienten fand sich eine komplett abgeheilte Mukosa, bei weiteren 4 war eine deutliche Verbesserung der Mukosainflammation festzustellen. Noch signifikante Mukosaläsionen wiesen 3 Kinder auf, 2 Patienten mit initial tiefen Ulzerationen blieben nach 3 IFX-Infusionen dennoch für 8 bzw. 12 Monate in klinischer Remission. Das dritte Kind war eines von 2 primären Nonrespondern.

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Abb. 4

Fibrinbelegte längerstreckige Ulzerationen (Schneckenspurulzera) im Duodenum eines 10-jährigen Jungen mit MC

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Abb. 5

Ballondilatation einer entzündlich-fibrotischen Dünndarmstenose bei einem 12-jährigen Mädchen mit MC

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Abb. 6

Röntgendarstellung eines enterokutanen fuchsbauartigen Fistelgangsystems bei einem 14-jährigen Patienten mit MC

Normalisierung der Körperlängenentwicklung

In einer weiteren Subgruppe des Patientenkollektivs (n=38) der REACH-Studie [12] wurde der Einfluss der IFX-Therapie (8-wöchige Intervalle) auf die Entwicklung der Körperlänge untersucht.

Ausgehend von einem negativen Z-Score von −1,6 besserte sich dieser nach 30 Wochen auf 0,3 und nach 54 Wochen auf 0,5 (beide Ergebnisse waren mit p<0,001 hochsignifikant). Damit wurden de facto die Ergebnisse einer früheren Studie zur Untersuchung von IFX bei Kindern mit MC auf die Körperlängenentwicklung bestätigt (Tab. 2).

Es ergab sich ein positiver Langzeiteffekt auf das Gewichts- und Längenwachstum unter IFX.

Tab. 2

Gewichts- und Körperlängenentwicklung bei IFX-behandelten Kindern mit MC. (Nach [2])

Lang-/Kurzzeittherapie

Z-Score

Ausgangswert

Nach 6 Monaten

p

Patienten unter Erhaltungstherapie (n=8)

Gewicht

−0,67±0,43

−0,26±0,49

<0,01

Länge

−1,15±0,81

−0,62±0,99

<0,01

Nur mit 3 Induktionsdosen behandelte Patienten (n=10)

Gewicht

−0,21±0,44

−0,19±0,42

Nicht signifikant

Länge

−0,86±0,42

−0,86±0,40

Nicht signifikant

Walters et al. [28] untersuchten eine Kohorte von 32 Kindern und Jugendlichen mit MC, von denen 27 die Behandlung tolerierten und klinisch gut auf die Therapie ansprachen. Terminierte IFX-Infusionen in 8-Wochen-Abständen erhielten 22 Patienten, episodische Infusionen 5 weitere. Der Beobachtungszeitraum erstreckte sich im Mittel auf 26 Monate. Die mittlere Standardabweichung der Körperlänge betrug zu Beginn der IFX-Therapie −1,15±1,2 und reduzierte sich im Verlauf der bisherigen konventionellen Therapie weiter um −0,44±1,1. Unter IFX-Therapie kam es bei Kindern mit einem Tanner-Stadium I–III zu einer deutlichen Verbesserung der Wachstumsgeschwindigkeit (δSDS+3,94, SDS: „standard deviation score“) und des Längenwachstums (δSDS+0,50, p jeweils <0,001). Kinder im Tanner-Stadium IV profitierten hingegen nicht mehr so eindrucksvoll von diesem Effekt (δSDS+0,22 bzw. +0,02, p jeweils n.s.).

Letztlich belegte auch eine aktuelle Studie von Sinitsky et al. [24] den wachstumsoptimierenden Effekt von IFX.

Steroid sparender Effekt

Kortikosteroide als wesentliches Element der konventionellen Therapie tragen neben der chronischen Entzündung offenbar gravierend zur Wachstumshemmung der Patienten bei. Dieser Effekt kann nach einer aktuellen Studie von Pfefferkorn et al. [18] mit insgesamt 176 Kindern mit MC auch durch eine Therapie mit IFX nicht vollständig egalisiert werden. Eine längere (simultane) Steroidapplikation ist daher auch aus diesem Grund kritisch zu werten, und die Einsparung von Steroiden ist ein wichtiges Kriterium bei der Langzeittherapie von Kindern und Jugendlichen mit CED, besonders MC.

IFX ist geeignet, die Steroiddosis bzw. -abhängigkeit zu reduzieren

Hyams et al. [13] gingen diesem wichtigen Aspekt nach. In einer großen prospektiven Multicenterstudie wurden 729 Patienten mit MC untersucht. IFX erhielten 202 Patienten, bei 62% wurde die Therapie bis zu 1 Jahr, bei 23% zwischen 1 und 2 Jahren und bei 15% länger als 2 Jahre durchgeführt. Von 128 Patienten mit einer IFX-Therapie >1 Jahr erhielten noch 52% begleitend Steroide. Dieser Anteil sank auf 14, 8, 7 bzw. 9% nach 6 Monaten, 1 Jahr, 2 bzw. 3 Jahren (p<0,001) bei fortgesetzter IFX-Erhaltungstherapie. Unter einer IFX-Erhaltungstherapie bis zu 1 Jahr hatten 26% der Patienten, für einen Zeitraum zwischen 1 und 2 Jahren 44% und für eine Dauer von 2–3 Jahren 33% klinisch einen inaktiven MC, ohne Indikation für eine chirurgische Therapie oder Gabe von Kortikosteroiden.

Colitis ulcerosa

In der pädiatrisch-gastroenterologischen Praxis werden TNFα-Blocker zunehmend auch bei CU mit schwerem oder gar fulminantem Verlauf eingesetzt. Indikatoren für eine solche Therapie sind Steroidabhängigkeit oder/und die Wirkungslosigkeit von Immunsuppressiva (Tacrolimus, Ciclosporin) bzw. die Diskussion einer Kolektomie als Ultima Ratio.

Eine Zulassung für Kinder und Jugendliche mit CU existiert bisher weder für IFX oder ADA noch für andere Biologika.

Obwohl die Ansprechrate bei CU nicht so hoch ist wie bei MC, zeigt die klinische Praxis, dass die Off-Label-Anwendung bei CU eine therapeutische Alternative bei schwerwiegendem Verlauf sein kann [10].

Eine wissenschaftliche Rationale hierfür lieferte eine Studie von Eidelwein et al. [7], die allerdings retrospektiv angelegt war und vergleichsweise wenige Patienten einschloss. (Randomisierte prospektive Studien zur Wirksamkeit von TNFα-Blockern bei CU im Kindesalter sind rar). Insgesamt erhielten 12 CU-Patienten IFX, 3 mit fulminantem Verlauf, 3 mit akuter Exazerbation, 5 mit Steroidabhängigkeit und 1 mit einer steroidrefraktären CU. Davon sprachen 9 kurzfristig vollständig und 3 partiell auf die Therapie an. Die mittlere Anzahl der IFX-Infusionen betrug 6. Die Steroiddosen ließen sich unter IFX signifikant reduzieren. Bei einer mittleren Beobachtungszeit von 10,4 Monaten wurden 8 der 12 Patienten als langfristig ansprechend definiert, 3 der 4 Patienten ohne klinisches Ansprechen wurden kolektomiert, bei einem weiteren Patienten dauerte die klinische Aktivität an.

Die Ansprechrate von IFX bei CU liegt mit etwa 50% niedriger als bei MC

In einer retrospektiven Studie vor Einführung von IFX von Turner et al. [25] wurde eine hohe Kolektomierate bei Kindern und Jugendlichen mit exazerbierter bzw. fulminanter CU von 42% nach akutem Ereignis (z. B. toxisches Megakolon), 58% nach 1 Jahr und 61% nach 6 Jahren konstatiert.

Janerot [16] konnte bei Erwachsenen und Veres [26] in einer kleinen Studie bei Kindern zeigen, dass IFX eine gute Alternative bei fulminanter CU und fehlendem Ansprechen auf Kortikosteroide ist.

Sicherheit/unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) von TNFα-Blockern

Infolge ihres weltweit millionenfachen Einsatzes über mehr als 1 Jahrzehnt ist der Erfahrungsschatz über das Wirkpotenzial, aber auch über Sicherheitsaspekte von TNFα-Blockern kumulativ angewachsen, und beides wurde auch in Studien prospektiv untersucht.

Infusionsreaktionen

Nach den Daten der REACH-Studie treten bei etwa 18% aller IFX-Infusionen bei Kindern Infusionsreaktionen auf. In Arbeiten von Ruemmele et al. [22] bzw. Jacobstein et al. [15] wurden mit 4% bzw. 3,6% deutlich weniger unerwünschte Reaktionen nach IFX-Infusionen dokumentiert.

UAW sind ganz überwiegend auf das allergene Potenzial von IFX zurückzuführen. Vergleichsweise häufige Ereignisse sind:
  • Sofortreaktionen mit Nausea, Erbrechen, Kopfschmerz, Schwindel, Pruritus, Thoraxschmerz, Kurzatmigkeit und Hypotonie sowie

  • Spätreaktionen (Auftreten nach erster IFX-Infusion oder während der Remissionserhaltung innerhalb von 2–12 Tagen nach Infusion möglich) in Form von Arthralgien, Fieber, peripheren Ödemen, Pruritus und Kopfschmerz.

Sofort- und Spätreaktionen treten häufiger bei episodischer als bei regelmäßiger Intervalltherapie auf.

Schwere Infektionen und Malignome

Valide Daten über die Inzidenz schwerer Infektionen bei über 500 erwachsenen MC-Patienten unter Biologikatherapie liefert die aktuell publizierte Sonic-Studie (Sonic: „study of biologic and immunomodulator naive patients in Crohn’s disease“). Schwere Infektionen bis Behandlungswoche 50 traten bei 3,9% der Patienten unter Kombinationstherapie (IFX und AZA), bei 4,9% unter IFX-Monotherapie und bei 5,6% der Patienten unter AZA-Monotherapie auf [3].

Schwerwiegende Infektionen müssen vor einer Therapie mit TNFα-Blockern ausgeschlossen werden

Belastbare Daten aus größeren Patientenkollektiven im Kindesalter sind nicht verfügbar. Aus den bisherigen Studien wurde allerdings deutlich, dass schwere Infektionen (Pneumonie, Herpes zoster, Abszesse) auch bei Kindern vorkommen [12, 13, 22]. Deutlich seltener sind Pilzinfektionen, Reaktivierung einer latenten Tuberkulose, Transaminasenerhöhungen, Exazerbation einer präexistenten demyelinisierenden Krankheit und Malignome (Lymphome). Aus Studien bei Erwachsenen ist ein 2- bis 4-fach erhöhtes Risiko für die Entstehung von Lymphomen bei MC-Patienten unter Therapie mit Immunsuppressiva bekannt. Es existieren evidente Daten dafür, dass Thiopurinanaloga (AZA) ein höheres Gefährdungspotenzial haben als TNFα-Blocker [1].

In diesem Zusammenhang wird nach wie vor eine gefürchtete, aber sehr seltene Komplikation, die Entwicklung eines hepatosplenischen T-Zell-Lymphoms (HSTL) bei IFX-Monotherapie bzw. in Kombination mit AZA diskutiert. Dieses de facto nicht behandelbare hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphom hat bisher weltweit zu etwa 20 berichteten Todesfällen geführt, ganz überwiegend bei männlichen Adoleszenten oder jungen Erwachsenen. Die meisten Patienten mit CED wurden mit einer Kombination aus Thiopurinanaloga und TNFα-Blockern behandelt. Komplizierend kommt hinzu, dass CED, besonders der MC, per se das Lymphomrisiko erhöhen.

Die Tatsache, dass derzeit nicht mit Sicherheit feststeht, welche der Komponenten (die Krankheit selbst, Thiopurinanaloga, TNFα-Blocker) oder eine Kombination aus allen Faktoren ein Lymphomrisiko verursacht, entbindet den behandelnden Arzt nicht von der Pflicht einer ausführlichen Nutzen-Risiko-Abwägung und profunden Aufklärung von Patient und dessen Eltern.

Diskussion

Eine langfristige Remission ist das dominierende Therapieziel bei Kindern mit CED. Anzustreben sind ferner die Einsparung oder Vermeidung von Steroiden und die Sicherstellung einer adäquaten somatischen und Pubertätsentwicklung.

Vergleichsweise neu in der Zielsetzung ist das nachhaltige Abheilen von entzündungsbedingten Mukosaläsionen, das beim MC als Voraussetzung für die Abwendung meist irreversibler Darmwandläsionen (Fibrosen, Stenosen, Fisteln) angesehen wird. Immunsuppressiva bzw. -modulatoren haben hierbei einen festen Stellenwert. Immunsuppressive TNFα-Blocker bei MC weisen eine relativ hohe primäre Ansprechrate auf, in über der Hälfte der MC-Verläufe ist eine längerfristige Remission ≥1 Jahr möglich. Auch bei Kindern mit schwerer CED (v. a. MC) setzt sich die im Verlauf frühe Anwendung unter der Vorstellung einer initial konsequenten Entzündungsbekämpfung zur Vermeidung irreversibler Darmwandschäden immer mehr durch. Sie hat offensichtliche Vorteile gegenüber einer sekundär eskalierenden Therapie.

Das Nebenwirkungspotenzial dieser biologisch aktiven Pharmaka erfordert eine sorgfältige Indikationsstellung, Aufklärung und Information. Eine definierte Strukturqualität (geschultes Personal, Monitoring während der Infusion und Zugriff auf eine pädiatrische Intensiveinheit) reduzieren das Nebenwirkungsrisiko.

Dramatische Nebenwirkungen (hoch maligne Lymphome) sind selten und wiegen das Benefitpotenzial bei weitem nicht auf. Systematische Daten über Langzeitanwendungen von TNFα-Blockern bei Kindern über mehr als eine Dekade sind bislang über kasuistische Berichte hinaus nicht verfügbar.

Fazit für die Praxis

Zurzeit ist nur der TNFα-Blocker IFX zur Behandlung des MC bei Kindern ≥6 Jahre zugelassen. Seine primäre Ansprechrate bei moderatem und schwerem MC ist höher als bei Erwachsenen. Er ist geeignet, das Körperlängenwachstum während der Remissionsbehandlung zu optimieren, Steroide zu sparen bzw. die Steroidabhängigkeit zu reduzieren. Zur Indikationsstellung wird die Konsultation eines Kindergastroenterologen empfohlen. Eine sorgfältige Aufklärung von Patienten und Eltern sowie der Ausschluss schwerwiegender Infektionen sind eine Conditio sine qua non. IFX-Infusionen setzen den unmittelbaren Zugriff auf eine pädiatrische Intensiveinheit voraus. Zur Remissionserhaltung werden 8-wöchige Infusionsintervalle in einer Dosis von 5 mg/kgKG empfohlen, meist erfolgt dies in Kombination mit AZA. Eine frühe Anwendung von TNFα-Blockern bei klarer Indikationsstellung ist effektiver als der Einsatz als Reservemedikation.

Die Anwendung von IFX bei schweren CU-Verläufen ist Erfolg versprechend, erfolgt aber derzeit bei Patienten <18 Jahre als Off-Label-Einsatz.

Interessenkonflikt

Der korrespondierende Autor weist auf folgende Beziehungen hin: Der Autor ist Mitglied im Advisory Board chronisch-entzündliche Darmerkrankungen im Kindesalter der Fa. Essex sowie als Referent für die Firmen Essex und Abbott tätig.

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© Springer-Verlag 2010