Monatsschrift Kinderheilkunde

, Volume 155, Issue 2, pp 118–126

Biologische Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen

Authors

    • Zentrum für KinderheilkundeUniversitätsklinikum Bonn
  • M.J. Lentze
    • Zentrum für KinderheilkundeUniversitätsklinikum Bonn
Leitthema

DOI: 10.1007/s00112-006-1456-7

Cite this article as:
Düker, G. & Lentze, M. Monatsschr Kinderheilkd (2007) 155: 118. doi:10.1007/s00112-006-1456-7
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Zusammenfassung

Infliximab ist derzeit die einzige nachgewiesen wirksame bzw. kommerziell verfügbare Substanz aus der Gruppe der Biologika für die Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Certolizumab und Adalimumab stehen im Moment einer Zulassung am nächsten. Andere Biologika haben hingegen die in sie gesetzten hohen Erwartungen nicht erfüllt. Die Auswahl geeigneter Patientenkollektive lässt ebenso noch Fragen offen wie Aspekte der Anwendungssicherheit und mögliche Langzeitnebenwirkungen.

Schlüsselwörter

BiologikaChronisch entzündliche DarmerkrankungMorbus CrohnColitis ulcerosaInfliximab

Biological therapy for chronic inflammatory bowel disease

Abstract

At present, infliximab is the only proven and available biological agent for treating patients with inflammatory bowel disease. Approval for certolizumab and adalimumab may be expected in the near future. Other biologicals have not fulfilled their high expectations. Unresolved issues with infliximab and other emerging biological agents include the selection of appropriate patients for treatment, monitoring of therapy and long-term safety.

Keywords

BiologicalsInflammatory bowel diseaseCrohn’s diseaseUlcerative colitisInfliximab

In den letzten Jahren hat das Wissen bezüglich der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen zugrunde liegenden Mechanismen chronischer Inflammation und der immunologischen Prozesse u. a. an der Darmmukosa deutlich zugenommen. Dies hat zur Entwicklung einer Vielzahl von neuen „biologischen“ Substanzen geführt, die derzeit im Rahmen präklinischer und klinischer Studien auf ihre Eignung für die Behandlung von Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa überprüft werden. Im Jahr 2005 belief sich die Anzahl dieser Biologika auf mehr als 30 Substanzen mit mehr als 10 verschiedenen Wirkorten [12].

Die genaue Ätiologie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ist nach wie vor nicht geklärt. Vermutlich spielt sich eine inadäquate Immunantwort an der intestinalen Mukosa ab, eine genetische Prädisposition beim Morbus Crohn und eine Triggerung durch Umweltfaktoren, wie die Darmbakterienbesiedlung, scheinen dabei mitverantwortlich zu sein [11]. Die Rolle des intestinalen Milieus spielt möglicherweise eine größere Rolle als bislang angenommen.

In Abb. 1 und 2 sind die intestinale Barriere, das „angeborene“ Immunsystem sowie mögliche Angriffsorte neuer Therapiestrategien kurz dargestellt und erläutert (Tab. 1). Das „angeborene“ Immunsystem (Abb. 1) wird derzeit als der wahrscheinlich entscheidende Initiator der Entzündungskaskade angesehen, welche in der Manifestation des Morbus Crohn endet. Einen großen Anteil an dieser veränderten pathogenetischen Sicht hatte die Identifizierung des nod2-Gens als erstes mit der Entstehung eines Morbus Crohn assoziierten Gens. Die genauen Prozesse der gestörten Immunreaktion sind jedoch vielfach noch nicht genau geklärt.

Die intestinale „angeborene“ Immunbarriere besteht aus einer Vielzahl an Komponenten, zu welchen
  • die intestinale Bakterienflora,

  • der „Biofilm“,

  • verschiedene Zelltypen, u. a. Epithelzellen, Neutrophile, Makrophagen und Paneth-Zellen sowie

  • zirkulierende Substanzen wie Komplementfaktoren

gehören. Die Zellprodukte, die in Abb. 1 bei ihrer jeweiligen Ursprungszelle aufgeführt sind, bieten mögliche Angriffsorte für die Behandlung der chronisch entzündlichen Darmerkrankung, und zwar an verschiedenen Stellen in der Entzündungskaskade. Mögliche neue Therapieformen beinhalten die Veränderung von Faktoren innerhalb des Darmlumens, die Steigerung der Barrierefunktion des „angeborenen“ Immunsystems, die Blockierung von Zelladhäsion und Zytokinaktivität und die Steigerung der epithelialen Wundheilung (Abb. 2).

Abb. 1

Intestinale „angeborene“ Immunbarriere (Erläuterung s. Text), EGF „epidermal growth factor“ (epidermaler Wachstumsfaktor), IL Interleukin, ITF „intestinal trefoil factor“ (intestinaler Trefoilfaktor), GM-CSF Granulozyten-Makrophagen-Kolonie stimulierender Faktor, TNF Tumornekrosefaktor, modifiziert mit Genehmigung nach Korzenik u. Podolsky [15]

Abb. 2

Neue therapeutische Ansätze bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (Erläuterung s. Text), GM-CSF Granulozyten-Makrophagen-Kolonie stimulierender Faktor, ICAM1 interzelluläres Adhäsionsmolekül 1, IFN Interferon, IL Interleukin, Makrophage, PMN „peripheral blood mononuclear cell“ (periphere mononukleäre Blutzelle), SAM selektives Adhäsionsmolekül, TNF Tumornekrosefaktor, modifiziert mit Genehmigung nach Korzenik u. Podolsky [15]

Tab. 1

Biologische Substanzen zur Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen

Therapeutischer Ansatz

Substanz

Wirkort

Stoffklasse

Erkrankung

Phase

Inflammatorische Zytokine/Entzündungskaskade

Infliximab

TNFα

Chimärischer mAb

CD/UC

Zugelassen

Certolizumab (CDP870)

TNFα

PEG-Ab-Fragment

CD

III

Adalimumab

TNFα

mAb

CD

III

CDP571

TNFα

mAb

CD/UC

III/II gescheitert

Etanercept

TNFα

Rezeptorfusionsprotein

CD

II gescheitert

Fontolizumab

IFNγ

Peptid

CD

II

Semapimod

P38/JNK

Kleinmolekül

CD

II

RDP58

P38/JNK

Peptid

UC

II

Rosiglitazon

PPARγ

Kleinmolekül

UC

II

Inhibitoren der Zelladhäsion

Natalizumab

α4

mAb

CD

III unterbrochen

Alicaforsen

ICAM1

Antisense

CD/UC

III gescheitert/III Pouchitis

MLN02

α4β7

mAb

CD/UC

II/III

T-Zell-Differenzierung

ABT-874

IL-12

mAb

CD

III

Atlizumab/MRA

IL-6

Rezeptor-mAb

CD

I/II

Daclizumab/Basiliximab

CD25

mAb

UC

II

Visilizumab

CD3

mAb

UC

I/II

Wundheilung/Wiederherstellung der intestinalen Barriere

EGF

Unbekannt

Peptid

UC

III

Wachstumshormon

Unbekannt

Peptid

CD

II

Stimulation des „angeborenen“ Immunsystems

GM-CSF

Unbekannt

Peptid

CD

III

Verschiedene

Trichuris suis (Wurmeier)

Unbekannt

Helminth

CD/UC

I und II

Probiotika/Präbiotika

Autologe Knochenmarktransplantation

Darmflora

T-Zellen?

N/A

N/A

CD/UC

CD

II/III

I

Leuopherese

Leukozyt

Technisches Gerät

CD/UC

III

Ab Antikörper, CD Morbus Crohn, EGF „epidermal growth factor“ (epidermaler Wachstumsfaktor), ICAM interzelluläres Adhäsionsmolekül, IL Interleukin, IFN Interferon, KMT Knochenmarktransplantation, mAb monoklonaler Antikörper, N/A nicht verfügbar, PEG Polyethylenglykol, PPAR „peroxisome proliferator-activated receptor“ (peroxisomenproliferationsassoziiierter Rezeptor), TNF Tumornekrosefaktor, UC Colitis ulcerosa, modifiziert mit Genehmigung nach Korzenik u. Podolsky [15]

Biologika

Biologische Therapien zielen auf spezifische Prozesse in der Pathophysiologie einer Erkrankung. Man erhofft sich durch sie effektivere und nebenwirkungsärmere Behandlungsmöglichkeiten im Vergleich zu konventionellen Therapien. Dies gilt insbesondere für die Patienten, bei denen Letztere sich als nicht oder nicht ausreichend wirksam erweisen.

Für die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen umfassen die Mechanismen der Entzündungsmodulation neben der Antigenerkennung/Immunregulation eine Beeinflussung der epithelialen Schrankenstörung, der Adhäsion und Rekrutierung von Leukozyten und der intestinalen Wundheilung [3]. Im Folgenden wird eine Auswahl an Biologika und deren Wirkmechanismen bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen vorgestellt.

TNF-Inhibitoren

Infliximab

Es handelt sich um einen chimärischen (etwa 75% menschliches und 25% Mäuseprotein) monoklonalen IgG1-Antikörper gegen TNFα. Der Wirkmechanismus beinhaltet die Bindung sowohl an lösliches als auch membrangebundenes TNF, die Zerstörung TNF produzierender Zellen und die Apoptose von T-Lymphozyten und Monozyten [33]. Letzterer kommt dabei möglicherweise eine besondere Bedeutung zu.

Indikationen, Dosierung und Wirkung bei Morbus Crohn

Infliximab hat sich in einer Vielzahl von Untersuchungen als effektiv in der Behandlung von Patienten mit chronisch-aktivem, therapierefraktärem oder fistelndem Morbus Crohn erwiesen. Eine Dosis von 5 mg/kg als Kurzinfusion zu den Zeitpunkten 0,2 und 6 Wochen ist hierbei die optimale Strategie [8, 31]. Hiermit zeigen bis zu über 70% der Patienten ein klinisches Ansprechen, bis über die Hälfte erreichen eine Remission. Eine Fistelheilung findet sich ebenfalls z. T. bei mehr als 50% [32, 37]. Besonders bemerkenswert ist ein rascher Therapieeffekt, der u. U. schon nach der ersten Gabe eintritt und Infliximab von den konventionellen Medikamenten unterscheidet. Für eine Reihe von Patienten ist der Zeitraum des klinischen Ansprechens begrenzt. Eine Erhaltungstherapie mit einer Gabe im Abstand von 8 Wochen ist dabei in der Lage, ein bereits erreichtes klinisches Ansprechen aufrechtzuerhalten oder zu verlängern. Daraus ergaben sich eine höhere Lebensqualität, signifikant weniger Hospitalisierungen und Operationen sowie eine Reduktion des Steroidbedarfs [8].

Infliximab sollte unter begleitender immunmodulatorischer Therapie verabreicht werden

Im Allgemeinen empfiehlt sich die Verabreichung von Infliximab unter begleitender immunmodulatorischer Therapie mit z. B. Azathioprin oder 6-Mercaptopurin. Diese Patienten sprechen mit höherer Wahrscheinlichkeit auf eine Infliximabtherapie an [32]. Darüber hinaus sind die Häufigkeit des Auftretens von Infusionsreaktionen und die Entwicklung von Infliximabantikörpern (ATI: „antibody to infliximab“, früher HACA: „human anti-chimeric antibody“) unter begleitender immunmodulatorischer Therapie geringer [4]. ATI können für einen Wirkungsverlust der Therapie verantwortlich sein. Welche Faktoren darüber hinaus das Ansprechen auf die Behandlung beeinflussen, bleibt weiterhin Gegenstand der wissenschaftlichen Untersuchungen; sie umfassen genetische Prädiktoren, biochemische Marker wie z. B. eine Erhöhung des C-reaktiven Proteins, Lokalisation und Ausprägung des Morbus Crohns (z. B. auf den Dünn- oder Dickdarm begrenzt, stenosierend oder nichtstenosierend, extraintestinale Manifestationen) oder die Erkrankungsdauer [19, 32]. Der frühere Einsatz von Infliximab im Sinne einer „top-down“- (vs. „step-up“)-Strategie wird ebenfalls diskutiert [22].

Infliximab wurde in den USA erstmals 1998, in Europa erstmals 1999 zur Behandlung des schweren chronisch-aktiven, therapierefraktären oder fistelnden Morbus Crohn zugelassen.

Seit Mai 2006 gibt es in den USA eine eigene Zulassung für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen. Dort wurden schätzungsweise bereits etwa 10.000 Morbus-Crohn-Patienten unter 18 Jahren mit Infliximab behandelt (aus einer Mitteilung der Herstellerfirmen 6/06). Obwohl die Daten begrenzt sind, kann auch in Europa von einer relevanten Anzahl von mit Infliximab behandelten Kindern und Jugendlichen ausgegangen werden. Seit Juli 2004 werden in Deutschland Daten u. a. zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung im Rahmen der CEDATA-Erhebung der Gesellschaft für pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE) erfasst. Die Daten werden derzeit ausgewertet, erste zusammenfassende Ergebnisse werden separat veröffentlicht.

Pädiatrische Patienten

Der erste Patient mit Morbus Crohn, der überhaupt mit Infliximab behandelt wurde, war ein 12-jähriges Mädchen mit schwerer aktiver steroidrefraktärer Erkrankung [7]. Die Gabe von Infliximab führte zu einem deutlichen Ansprechen. Mittlerweile sind eine Reihe von pädiatrischen Daten verfügbar, wenngleich große kontrollierte Studien fehlen. Die vorliegenden Untersuchungen belegen vergleichbar gute Ergebnisse wie bei Erwachsenen mit Ansprechraten von 50–100% bzw. Erreichen einer Remission von bis zu über 50% [2, 17]. Ein möglicher Steroid sparender Effekt wäre in der Behandlung von pädiatrischen Patienten von besonders wertvollem therapeutischem Nutzen [17, 25, 42].

Möglicherweise ist der therapeutische Effekt von Infliximab von längerer Dauer, wenn Kinder zu einem früheren Zeitpunkt ihrer Erkrankung behandelt werden [16, 21] (Abb. 3).

Abb. 3

11-jähriger Junge, a,b mit chronisch-aktivem, steroidabhängigem Morbus Crohn mit therapierefraktärer großer perianaler Fistel (b); medikamentöse Therapie, bestehend aus Sulfasalazin, Prednison und Azathioprin, konservative Fistelbehandlungen mit Antibiotika sowie chirurgischer Sanierungsversuch (mit Einlage einer Gummizügeldränage) erfolglos; erhebliche Wachstums- und Ernährungsstörung (a); c,d 2 Wochen nach erster Infliximabgabe: deutliches klinisches Ansprechen, 4 kg Gewichtszunahme (c) und beginnende Abheilung der Fistel (d); e,f 10 Monate nach 5. und letzter Infliximabgabe bislang erfreulicher klinischer Verlauf mit Aufholwachstum (e) und klinischer Beschwerdefreiheit, jedoch keine anhaltend vollständige Remission, Wiederanstieg der Entzündungsparameter

Infliximab und Colitis ulcerosa

Frühere Studien an Patienten mit Colitis ulcerosa erzielten bislang uneinheitliche Resultate. Als ein Erklärungsmodell für eine geringere Wirksamkeit galt die Annahme, dass eine Colitis ulcerosa aus einer überwiegend Th2-Helferzell-Immunantwort resultiert, während beim Morbus Crohn Th1-Helferzell-Zytokine wie IL-12, IFNγ und TNFα dominieren. Jüngere Daten, insbesondere aus den 2 großen, im Jahr 2005 veröffentlichten placebokontrollierten Studien ACT 1 und ACT 2 belegten eine Effizienz von Infliximab auch bei Colitis ulcerosa. In diesen Untersuchungen erhielten mehr als 700 Patienten mit therapierefraktärer Erkrankung entweder Placebo oder 5 bzw. 10 mg/kg Infliximab zu den Zeitpunkten 0,2 und 6 Wochen, danach alle 8 Wochen bis Woche 46 (ACT 1) bzw. Woche 22 (ACT 2). 8 Wochen nach Beginn der Behandlung zeigten 61–69% der Patienten aus den Infliximabgruppen vs. 29–37% für Placebo ein klinisches Ansprechen. Eine Remission erreichten rund 35% der Infliximabbehandelten vs. 15% der Placebogruppe. Auch 8 Wochen nach Ende der Therapie waren klinisches Ansprechen und das Erreichen einer Remission im Therapiearm signifikant höher als bei Placebogabe [30].

Infliximab ist auch bei Colitis ulcerosa effizient

Möglicherweise eignet sich Infliximab auch als Überbrückungstherapie zur Vermeidung einer Kolektomie [13].

Der Wirkstoff ist seit September 2005 in den USA, seit 2006 in Europa für die Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei Patienten, die auf konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben, zugelassen. Im Oktober 2006 wurde in den USA die Erweiterung der Zulassung auf die Erhaltungstherapie erteilt.

Pädiatrische Daten aus randomisierten kontrollierten Studien gibt es derzeit noch nicht.

Nebenwirkungen

Infliximab wird in der Regel sowohl von Erwachsenen als auch von Kindern gut vertragen. Die häufigsten beschriebenen Nebenwirkungen mit etwa 5% sind Infusionsreaktionen wie Hautausschläge, Kopfschmerzen, Schwindel oder Brustenge, die in der Regel durch eine Verringerung der Infusionsgeschwindigkeit oder die Gabe von Analgetika, Antihistaminika oder Steroiden gut beherrschbar sind [4, 17]. Entwickeln die Patienten Infliximabantikörper (ATI, früher HACA genannt), scheint das Risiko von Infusionsreaktionen erhöht zu sein. Eine gleichzeitige immunmodulatorische Therapie verringert offenbar sowohl die Häufigkeit des Auftretens von ATI als auch das Risiko von Infusionsreaktionen [4]. Schwere systemische Reaktionen sind selten, insbesondere auch bei Kindern [42].

Weitere, seltenere Nebenwirkungen bei Erwachsenen sind verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen wie Arthralgien, Muskelschmerzen, Fieber oder Krankheitsgefühl [4]. Atemwegsinfektionen oder andere leichtere und gut behandelbare Infektionen finden sich unter Infliximabtherapie häufiger. Schwerere, vereinzelt auch fatale und/oder opportunistische Infektionen bei Erwachsenen kommen vor, die Häufigkeit unterscheidet sich aber nicht von der in den Placebogruppen [8]. Hingegen ist das Risiko einer Reaktivierung einer latenten Tuberkulose unter Infliximab erhöht, ein Screening wird für alle Patienten vor Therapiebeginn empfohlen [10].

Es kann zur Bildung von antinukleären Antikörpern (ANA) oder Doppelstrang-DNA-Antikörpern kommen [27]. Das Auftreten eines medikamenteninduzierten Lupus (ohne Endorganbeteilung) ist jedoch selten. Vereinzelt wurden Kardiomyopathien, Meningitiden oder Demyelinisierungen im ZNS mit einer Infliximabtherapie in Verbindung gebracht [32, 41].

Eine erhöhte Mortalität unter Infliximab ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht belegt, ebenso wenig ein erhöhtes Malignomrisiko [18].

Berichte über das Auftreten insbesondere von Lymphomen bereiten immer wieder Sorgen hinsichtlich einer sicheren Anwendung von Infliximab.

Im Juni 2006 sah sich die Herstellerfirma veranlasst, einen Sicherheitshinweis zu veröffentlichen, nachdem insgesamt 6 Fälle von hepatosplenalem T-Zell-Lymphom, einem sonst sehr seltenen Non-Hodgkin-Lymphom bei Patienten mit Morbus Crohn aufgetreten waren. Alle waren in den USA behandelt worden, alle begleitend auch mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin. Bei 5 der 6 Patienten handelte es sich um Jugendliche, alle bis auf einen verstarben infolge des Lymphoms.

CDP870 – Certolizumab

Es handelt sich um ein humanes Anti-TNF-Antikörper-Fragment, bestehend aus einer an Polyethylenglykol gekoppelten Fab-Einheit.

In einer initialen Dosisfindungsstudie an 292 erwachsenen Morbus-Crohn-Patienten konnte nach subkutaner Verabreichung von Certolizumab in den Wochen 0,4 und 8 für alle Behandlungsgruppen ein Benefit in Woche 2 erreicht werden. Die höchsten Ansprechraten fanden sich für die Patienten der 400-mg-Gruppe in Woche 10 mit 53% vs. 30% in der Placebogruppe. In Woche 12 war das klinische Ansprechen nur für die Untergruppe der Patienten mit initial erhöhtem CRP signifikant [39]. In den folgenden PRECiSE-I- und -II-Studien wurde die Substanz an über 1300 Patienten evaluiert, alle primären Endpunkte der Studien wurden erreicht. So zeigten 63% bzw. 48% der Patienten unter Erhaltungstherapie in Woche 26 ein klinisches Ansprechen bzw. befanden sich in Remission vs. 36% bzw. 29% der Placebogruppe (http://www.ucb-group.com/media_centre/press_releases/medical/2005/new_products/ucb-phase_iii_study_shows_cimzia_is_an_effective_and_well-tolerated_treatment_for_crohns_disease.asp).

Die Zulassung von Certolizumab zur Behandlung von Patienten mit Morbus Crohn wurde im März 2006 für die USA sowie im April 2006 für Europa beantragt.

Adalimumab

Es ist ein humaner rekombinanter monoklonaler IgG1-Antikörper mit hoher Bindungsaffinität zu TNFα. In der Phase-III-Studie CLASSIC-I an 299 erwachsenen Morbus-Crohn-Patienten konnten mit Adalimumab im Vergleich zu Placebo nach 2-maliger subkutaner Verabreichung in Woche 0 und 2 ein höheres klinisches Ansprechen bzw. häufiger eine Remission in Woche 4 erreicht werden. Die Verträglichkeit war insgesamt gut. Für die höchste der 3 verwendeten Dosierungen (180 mg/60 mg) betrug der Anteil der mit Adalimumab behandelten Patienten in Remission 36% vs. 12% in der Placebogruppe [9].

Die Zulassung von Adalimumab zur Behandlung von Morbus-Crohn-Patienten wurde im September 2006 für die USA und Europa beantragt.

CDP571

Dieser monoklonale IgG4-Antikörper wurde durch den Einbau der variablen Region eines Maus-anti-TNFα-Antikörpers in ein humanes IgG4-Gerüst gewonnen. Er enthält etwa 95% menschliches Protein zu 5% Mäuseprotein. Dies impliziert theoretisch eine geringere Immunogenität als Infliximab. Vermutlich ist die Wirkung von CDP571 auf die Bindung von löslichem sowie membrangebundenem TNF beschränkt [33].

In einer größeren Studie an knapp 400 Patienten mit Morbus Crohn wurden eine alle 8 Wochen (bis Woche 24) wiederholte Behandlung mit i.v. verabreichtem CDP571 und Placebo verglichen. Das Ansprechen nach 28 Wochen betrug 30% in der CDP571-Gruppe vs. 23,5% in der Placebogruppe und war nicht mehr signifikant, außer in der Untergruppe der Patienten mit initial erhöhtem CRP. Auch ein fistelheilungsfördernder Effekt war nicht signifikant [35]. Nach einmaliger Verabreichung zeigten 13 von 20 pädiatrischen Patienten einer nichtrandomisierten Studie ein klinisches Ansprechen in Woche 2 [23].

Etanercept

Seine Wirksamkeit bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen konnte bislang nicht belegt werden [1].

Thalidomid

Es zählt als kleines Molekül streng genommen nicht zu den „Biologicals“, wirkt aber ebenfalls TNF-inhibitorisch durch Beschleunigung des TNFα-Abbaus in Makrophagen. Thalidomid hemmt auch IL-12 und damit eine proinflammatorische Th1-Immunantwort [33].

Pädiatrische Daten zu den besprochenen Substanzen sind außer zu Infliximab kaum verfügbar

In unkontrollierten Studien wurde Thalidomid sowohl bei Morbus Crohn als auch bei Colitis ulcerosa erfolgreich eingesetzt, u. a. auch in der Therapie seltener oder extraintestinaler Manifestationen des Morbus Crohn und in der Remissionserhaltung nach Infliximabtherapie. Neben der Teratogenität sind weitere schwerwiegendere Nebenwirkungen, u. a. periphere Neuropathien, zu beachten [3].

Inhibitoren der Zelladhäsion

Anti-α-Integrin – Natalizumab

Dieser rekombinante monoklonale IgG4-Antikörper (Maus/Mensch) blockiert die α4β1-Integrin-vermittelte Leukozytenmigration. Bei über 1000 Morbus-Crohn-Patienten u. a. in den Phase-III-Studien ENACT 1 und 2 konnte eine gute Anwendungssicherheit bei – für die Erhaltungstherapie alle 4 Wochen signifikanter – Verbesserung von Ansprechen und Remissionserhaltung gezeigt werden [36]. Nach vereinzelten Berichten über einen möglichen Zusammenhang zum Auftreten einer (Jakob-Creuzfeldt-Virus-induzierten) progressiven multifokalen Leukenzephalopathie wurden die Zulassungsstudien im Februar 2005 zunächst unterbrochen [4].

Seit Juni 2006 ist Natalizumab in den USA und Europa unter besonderen Kontroll- und Registrierungsauflagen erneut für die Behandlung der multiplen Sklerose zugelassen.

Anti-ICAM1 – ISIS 2302 (Alicaforsen)

Die Migration von Neutrophilen in Gewebe mit Inflammation resultiert u. a. aus einer komplexen Interaktion zwischen (zirkulierenden) Neutrophilen und dem (entzündeten) Endothel. Hierbei kommt es über aktiviertes IL-8 zu einer verstärkten Expression von Neutrophilen (CD11b/CD18), deren Interaktion mit dem endothelialen Liganden, dem interzellulären Adhäsionsmolekül 1 (ICAM1), zu einer gesteigerten Adhäsion und Migration von Neutrophilen führt. ICAM1 scheint bei aktiver chronisch entzündlicher Darmerkrankung in Zirkulation und Gewebe erhöht zu sein. Als so genanntes Antisense-Nukleotid kann ISIS 2302 an mRNA binden und letztlich die Translation in das Protein und damit die ICAM1-Expression vermindern [45].

Die Wirksamkeit von subkutan oder i.v. verabreichtem Alicaforsen bei Morbus-Crohn-Patienten konnte letztlich nicht belegt werden [34].

In Phase-II-Studien wurde der Nutzen bei Patienten mit Colitis ulcerosa bei Anwendung als Klysma untersucht. Ein klinisches Ansprechen nach 6-wöchiger Behandlung im Vergleich zu Placebo bzw. Mesalazin war jeweils nicht signifikant höher, jedoch länger anhaltend [26, 46].

Interleukin-12-Blockade

Anti-IL-12, ABT-874

Hiermit soll nach dem Th1/Th2-Paradigma durch Hemmung von IL-12 als Schlüsselenzym der proinflammatorischen Th1-Antwort eine antiinflammatorische Th2-Immunantwort begünstigt werden. Morbus-Crohn-Patienten einer kleineren kontrollierten Studie, denen Anti-IL-12 einmal wöchentlich über 7 Wochen subkutan verabreicht wurde, zeigten ein Ansprechen von 75% gegenüber 25% der Patienten in der Placebogruppe [24].

Wachstumsfaktoren und Hormone

Epidermaler Wachstumsfaktor

EGF („epidermal growth factor“) fördert die Proliferation und Restitution der gastrointestinalen Mukosa und spielt damit wie andere Wachstumsfaktoren möglicherweise eine wichtige Rolle in der Aufrechterhaltung der intestinalen Barrierefunktion, der Immunregulation und der Zellmigration. An kleineren Kollektiven von Patienten mit Colitis ulcerosa konnte für EGF in der Anwendung als Klysma ein signifikantes klinisches und endoskopisches Ansprechen gezeigt werden [40].

Sargramostim und Filgrastim

Der Granulozyten-Makrophagen-Kolonie stimulierende Faktor (GM-CSF) Sargramostim und der Granulozytenkolonie-stimulierende-Faktor (G-CSF) Filgrastim zählen aufgrund ihres Wirkmechanismus eher zu den Immunstimulatoren. Ihr versuchsweiser Einsatz bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen beruht auf der Überlegung, dass eine Stärkung des „angeborenen“ Immunsystems effektiver sein könnte als eine Suppression sekundärer fehlgesteuerter Entzündungsreaktionen [28].

G-CSF hat dabei einen begrenzten Effekt, da er hauptsächlich auf neutrophile Granulozyten und relativ spät in deren Entwicklung wirkt.

GM-CSF hat ein breiteres Wirkungsspektrum und zielt neben Neutrophilen und Monozyten auch auf intestinale Epithelzellen [15].

Für beide Substanzen gibt es Pilotstudien, die einen Benefit belegen, GM-CSF scheint dabei effektiver zu sein. In einer Phase-II-Studie an 124 Morbus-Crohn-Patienten wurden, wenngleich der primäre Endpunkt verfehlt wurde, ein signifikant höheres Ansprechen [Abfall des CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) um mehr als 100 Punkte] bzw. Remission (Abfall des CDAI um mehr als 150 Punkte) an Tag 57 erzielt (48% vs. 26% bzw. 40% vs. 19%). Patienten beider Gruppen erhielten dabei keine zusätzliche Medikation mit Steroiden oder Immunsuppressiva. Sargramostim wurde in einer Dosis von 6 µg/kg/Tag subkutan für 56 Tage verabreicht, im Mittel hielt ein Ansprechen für 8–10 Wochen an [14].

Verschiedene

Wurmeier (Trichuris suis ova)

Ihr versuchsweiser Einsatz beruht auf der Hygienehypothese. Danach ist die zunehmende Prävalenz von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, rheumatoider Arthritis oder allergischen Erkrankungen in den industrialisierten Ländern möglicherweise auf die Abnahme von Infektionen, u. a. mit Parasiten, in der Kindheit zurückzuführen. Diese sollen eine wichtige Rolle in der Entwicklung und Reifung des Immunsystems spielen und eine Th2-Immunantwort begünstigen.

In einem kleineren Kollektiv von Patienten mit Colitis ulcerosa zeigte die orale Verabreichung von 2500 Trichuris-suis-Eiern alle 3 Wochen (über 12 Wochen) eine Ansprechrate von 44% vs. 14% in der Placebogruppe, während sich die Remissionsraten nicht unterschieden [44]. Bei Patienten mit aktiver Morbus-Crohn-Erkrankung ergaben sich ebenfalls hohe Ansprech- und Remissionsraten, jedoch war die Gruppe klein, größere kontrollierte Daten fehlen [43].

Präbiotika/Probiotika

Präbiotika

Sie sind – z. B. Fruktooligosaccharide – komplexe Kohlenhydrate, die die Proliferation bestimmter Bakterien, z. B. Bifidusbakterien, begünstigen können und dadurch Einfluss auf die Darmflora nehmen [15]. Daten zur Anwendung bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen sind begrenzt [20].

Probiotika

Sie sollen Faktoren innerhalb des Darmlumens und des intestinalen Milieus verändern, denen zunehmend eine zentrale Rolle in der Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen zugeschrieben wird. Der genaue Einfluss ist vielfach noch nicht geklärt.

Die am besten untersuchte Substanz dieser Gruppe ist Escherichia coli Nissle 1917. Ihr Effekt hat sich in mehreren Untersuchungen bei Patienten mit Colitis ulcerosa als vergleichbar mit dem von Mesalazin erwiesen [38]. Zur Vermeidung einer akuten Pouchitis und zur Aufrechterhaltung einer Remission nach chronischer Pouchitis bei Patienten nach Kolektomie wurde VSL#3, eine Mischung aus 8 verschiedenen Bakterienstämmen, erfolgreich eingesetzt [6].

In einer randomisierten Studie mit 75 pädiatrischen Morbus-Crohn-Patienten konnte die zusätzliche Gabe von Lactobacillus GG den Zeitraum der Remission nicht verlängern [5]. Insgesamt sind die Daten zu Lactobacillus GG, Saccharomyces boulardii oder zur Wirkung von Probiotika bei Morbus-Crohn-Patienten vielfach noch uneinheitlich oder limitiert [29].

Webtipp

  • http://www.gpge.de: Homepage der Gesellschaft für pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung, u. a. mit Übersicht der Zentren für pädiatrische Gastroenterologie bzw. der zertifizierten Kindergastroenterologen

Fazit für die Praxis

  • Infliximab ist derzeit noch die einzige nachgewiesen wirksame und kommerziell verfügbare Substanz aus der Gruppe der Biologika für die Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, jüngere Daten belegen auch eine Wirksamkeit bei Colitis ulcerosa. Der Stellenwert anderer Biologika bleibt abzuwarten.

  • Die Behandlung mit Infliximab und anderen Biologika zeigte bislang eine in der Regel gute Verträglichkeit, dennoch ist ihr Einsatz durch erfahrene Zentren einer definierten Gruppe von Patienten vorbehalten.

  • Die Identifizierung und Gruppierung von Patienten anhand verschiedener Kriterien und Merkmale machen möglicherweise in Zukunft eine sehr viel individualisiertere Therapie möglich.

  • Mögliche (Langzeit-)Nebenwirkungen von Infliximab sollten in engmaschiger Beobachtung bleiben, insbesondere eine mögliche Lymphominduktion.

Interessenkonflikt

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